楊利，王敏，任慶惠，段傲文*，魏安海

0 前言

嗅覺功能障礙（olfactory dysfunction, OD）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）的一種常見非運動癥狀，比典型臨床表現(xiàn)即運動癥狀出現(xiàn)的時間更早[1-3]。嗅覺減退通常是OD 的最初表現(xiàn)之一，嗅覺減退可作為PD 的早期生物標(biāo)志物[4]。具體而言，PD相關(guān)的OD 對三叉神經(jīng)系統(tǒng)有特定影響，這可用于區(qū)分其他形式如病毒感染、鼻竇炎或創(chuàng)傷后引發(fā)的OD。其他形式引發(fā)的OD患者通常會伴有降低的三叉神經(jīng)敏感性[5-6]，而PD 相關(guān)的OD 未伴有三叉神經(jīng)敏感性下降，而表現(xiàn)出獨特的電生理激活模式[7]。

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）可用于研究PD 中不同的嗅覺激活模式[8-9]。相關(guān)rs-fMRI 研究關(guān)注了PD 腦活動的靜態(tài)特征如局部一致性（regional homogeneity, ReHo）[10]、功能連接[11]、低頻振蕩振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）[12]等方面。有文獻(xiàn)調(diào)查了正常嗅覺、輕度至中度嗅覺減退、重度嗅覺減退、嗅覺缺失PD患者的嗅覺皮層功能連接與嗅覺之間的關(guān)系，患者的嗅覺功能與右背側(cè)扣帶回的左側(cè)內(nèi)嗅皮層的功能連接呈顯著負(fù)相關(guān)[13]。有研究[14]對嗅覺減退PD 患者的嗅覺有關(guān)腦灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域的功能性協(xié)方差連接進(jìn)行解碼，在嗅覺減退的PD患者中，背外側(cè)前額葉、前內(nèi)嗅皮質(zhì)和眶額葉皮層與后放射冠、上放射冠存在異常連接。然而，基于靜態(tài)特征的研究結(jié)果并不一致，忽略了內(nèi)在大腦活動在時間維度上的動態(tài)特性?；瑒訒r間窗可用于探索阿爾茨海默病等常見神經(jīng)精神疾病的內(nèi)在大腦活動[15]。通過動態(tài)功能分析，可觀察大腦活動隨時間的變化。然而，對患有OD 的PD 患者的動態(tài)腦功能研究較少。

有研究[16]分析了PD 患者的感覺運動網(wǎng)絡(luò)和自上而下的控制網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)功能連接，并確定左旋多巴對這些網(wǎng)絡(luò)在空間和時間上的動態(tài)影響。此外，動態(tài)ReHo 和腦血流量之間的相關(guān)系數(shù)和比值用來評估PD 患者的神經(jīng)血管耦合[17]。然而，僅關(guān)注某方面的動態(tài)腦活動特征是不夠的，不同的rs-fMRI指標(biāo)代表不同的大腦內(nèi)在活動，指標(biāo)間的一致性可代表整合程度。盡管患有OD 的PD 患者在動、靜態(tài)腦活動特征中表現(xiàn)出異常，但不同動態(tài)腦區(qū)指標(biāo)之間的一致性是否存在差異仍不清楚。有研究[18]使用滑動時間窗方法計算了PD 患者不同的動態(tài)rs-fMRI 指標(biāo)之間的體積（跨體素）一致性和體素（跨時期）一致性，這有助于理解PD患者腦活動的空間和時間分布。然而，很少有研究對患有不同程度OD 的PD 患者的動態(tài)rs-fMRI指標(biāo)之間的一致性進(jìn)行研究，即這些患者在空間和時間上的耦合變化仍不清楚。

為此，本研究基于rs-fMRI比較患有嚴(yán)重嗅覺減退的PD 患者（PD patients with severe hyposmia,PD-SH）、無/輕度嗅覺減退PD 患者（PD patients with no/mild hyposmia, PD-N/MH）和健康對照（healthy control, HC）組在大腦內(nèi)在活動體積一致性和體素一致性的組間差異。本研究假設(shè)三組間大腦內(nèi)在活動的動態(tài)一致性存在一定差異，PD-N/MH 的改變應(yīng)介于PD-SH和HC之間。本研究可能為揭示PD患者嗅覺減退的神經(jīng)生理機(jī)制提供新的見解。

1 材料與方法

1.1 研究對象

數(shù)據(jù)來源于openfMRI 公開數(shù)據(jù)庫（https://openfmri.org/dataset/）[11]。所有數(shù)據(jù)均經(jīng)過當(dāng)?shù)蒯t(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究被試均提供了書面知情同意書，研究遵守《赫爾辛基宣言》。依據(jù)英國腦庫標(biāo)準(zhǔn)診斷的PD 患者，被轉(zhuǎn)診到名古屋大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科。使用日本的氣味棒識別測試（Odor Stick Identification Test for the Japanese, OSIT-J）和Addenbrooke 改良認(rèn)知評估量表（Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised, ACE-R）評估患者的氣味識別功能和一般認(rèn)知功能。OSIT-J 由日本人熟悉的12 種氣味劑組成，用于評估PD 患者的嗅覺功能。ACE-R 可評估六個認(rèn)知功能（定向、注意、記憶、語言流利度、語言和視覺空間能力），用于判斷PD 患者的癡呆嚴(yán)重程度[19]。PD-N/MH 組與PD-SH 組的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患者處于Hoehn-Yahr （H-Y） Ⅰ-Ⅲ期；（2）檢查時年齡55～75 歲，40 歲之后發(fā)??；（3）將OSIT-J評分＜4的PD患者分類為PD-SH組，OSIT-J評分≥6 的PD 患者被分類為PD-N/MH 組[11]。HC 組的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為55～75 歲；（2）氣味識別功能正常[20]。三組的共同排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患有其他神經(jīng)或精神疾??；（2）震顫為主的PD 患者；（3）ACE-R 評分≤88分（輕度認(rèn)知障礙）；（4）依據(jù)統(tǒng)一PD評定量表排除有幻覺、精神病行為、多巴胺失調(diào)綜合征、抑郁情緒、焦慮或冷漠的被試。使用G*Power 3.17（效應(yīng)量=0.5，期望效力=0.8，α=0.05）來計算樣本數(shù)量，計算所需的樣本數(shù)量為42，即42 人參與試驗，可有80%的解釋效力。

1.2 fMRI采集

所有患者均有服藥，在名古屋大學(xué)的腦與心智研究中心使用具有32通道頭頸聯(lián)合線圈的德國西門子Magnetom Verio 3.0 T MR 掃描儀進(jìn)行rs-fMRI掃描。高分辨率T1 加權(quán)圖像的采集參數(shù)：掃描時間349 s，TR 2500 ms，TE 2.48 ms，層數(shù)192 層，層厚1 mm，視野256 mm×256 mm，矩陣256×256；rs-fMRI掃描參數(shù)：閉眼，掃描時間8 min，TR 2500 ms，TE 30 ms，層數(shù)39，層間距0.5 mm，層厚3 mm，視野192 mm×192 mm，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角80°。

1.3 fMRI預(yù)處理

使用腦成像數(shù)據(jù)處理和分析DPABI（Data Processing & Analysis for Brain Imaging）工具箱（http://rfmri.org/DPABI）對功能圖像進(jìn)行預(yù)處理，因磁場不均勻性去除前10個點的圖像，然后進(jìn)行時間校正、頭動校正，排除掃描中頭動平移超過3 mm和旋轉(zhuǎn)角度超過3°的患者[21]。最終15 名PD-SH、15 名PD-N/MH 和15 名HC 參與分析。將單獨的T1 加權(quán)圖像與平均功能圖像共同配準(zhǔn)，然后將T1 加權(quán)圖像分割成腦脊液、白質(zhì)和灰質(zhì)。去除圖像的線性趨勢、Friston24 頭動信號、白質(zhì)、腦脊液等不感興趣的變量?；谶@些分割的圖像，每個個體的功能圖像被空間標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所空間。配準(zhǔn)之后進(jìn)行數(shù)據(jù)重采樣（體素大小為3 mm×3 mm×3 mm）。

1.4 計算動態(tài)rs-fMRI指標(biāo)

使用DPABI中的時域動態(tài)分析工具包，滑動時間窗分析用于計算4 種fMRI 指標(biāo)的時間動態(tài)性。對來自單個被試預(yù)處理的功能數(shù)據(jù)進(jìn)行海鳴窗口[窗口大小=30個TR（75.0 s）；窗口步長=1個TR（2.5s）]以產(chǎn)生系列血氧信號的窗口。每個被試共有159個窗口，對于每個窗口，計算以下幾種fMRI測量指標(biāo)的動態(tài)性。

1.4.1 低頻振蕩分?jǐn)?shù)

低頻振蕩分?jǐn)?shù)（fractional ALFF, fALFF）即低頻信號（0.01～0.10 Hz）的功率譜內(nèi)除以整個頻段的功率譜，fALFF 和ALFF 之間存在高共線性，與ALFF相比，fALFF不易受到其他因素的影響[22]。

1.4.2 ReHo

ReHo 對區(qū)域大腦活動進(jìn)行量化，假設(shè)神經(jīng)活動更可能發(fā)生在集群中而不是單個體素[23]。經(jīng)過低頻濾波后（0.01～0.10 Hz），通過計算每個體素與其相鄰27 個體素相關(guān)的肯德爾和諧系數(shù)（Kendall'sW）來獲得單獨的ReHo圖。

1.4.3 度中心性

度中心性（degree centrality, DC）定義為連接節(jié)點的邊數(shù)（二值圖）或它們的權(quán)重之和（加權(quán)圖）[18]。計算灰質(zhì)中所有體素對血氧信號之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)。由此，每個被試得到一個連接矩陣?；屹|(zhì)中特定體素與圍繞該體素的所有其他體素之間大于0.25閾值的功能連接總數(shù)即為DC。

1.4.4 全局信號連通性

全局信號連通性（global signal connectivity,GSC）被確定為整個灰質(zhì)中的平均血氧時間過程和每個體素血氧時間過程之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)，然后對GSC圖進(jìn)行FisherZ變換[24]。

fALFF 的數(shù)據(jù)未過濾，其他指標(biāo)的數(shù)據(jù)經(jīng)過過濾但未平滑，隨后計算窗口中每個指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)偏差圖，產(chǎn)生動態(tài)rs-fMRI指標(biāo)。

1.5 體積一致性和體素一致性

Kendall'sW檢驗是一種非參數(shù)統(tǒng)計量，不需要分布假設(shè)且不受rs-fMRI指標(biāo)間尺度差異的影響，它被用來量化指標(biāo)間的體積一致性和體素一致性。本研究計算上述4 個動態(tài)指標(biāo)中的兩種一致性：（1）體積一致性，反映全局水平一致性的指標(biāo)，使用Kendall'sW計算每個被試大腦中在所有窗口所有體素的rs-fMRI指標(biāo)之間的一致性；（2）體素一致性，使用Kendall'sW計算每個被試跨時間窗的每個體素協(xié)調(diào)性，并提供交互式體素一致性圖[25]。最后使用4 mm高斯平滑核對體素一致性圖像進(jìn)行平滑處理。

1.6 統(tǒng)計檢驗

1.6.1 人口統(tǒng)計信息方法

卡方檢驗用于比較組間的性別等。使用單因素方差分析，比較組間檢查時年齡、迷你精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、ACE-R等差異，并使用最小顯著性差異法（least significant difference, LSD）檢驗進(jìn)行事后比較。使用Kruskal-Wallis檢驗比較OSIT-J的差異。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.6.2 體積一致性和體素一致性檢驗

使用單因素方差分析分析體積一致性指數(shù)，并使用LSD檢驗進(jìn)行事后比較。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用協(xié)方差分析在組間比較體素一致性。為了減少檢查年齡、頭動參數(shù)、性別等因素對結(jié)果的影響，在整個統(tǒng)計分析中將這些因素作為協(xié)變量，通過回歸分析減少因素的影響。使用高斯隨機(jī)場（Gaussian random field, GRF）校正進(jìn)行多重比較校正，其中體素水平P＜0.005 和團(tuán)塊水平P＜0.05。從組間差異顯著的區(qū)域中提取一致性指數(shù)，并與年齡、ACE-R分?jǐn)?shù)、OSIT-J分?jǐn)?shù)、MMSE分?jǐn)?shù)等進(jìn)行Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計信息結(jié)果

PD-SH組、PD-N/MH組和HC組均納入15例被試者。對組間的性別、檢查時年齡、MMSE、ACE-R、OSIT-J進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果如表1 所示。PD-SH、PD-N/MH和HC組之間的性別和MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。三組之間的檢查年齡、ACE-R、OSIT-J分?jǐn)?shù)等差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，LSD 事后分析顯示，PD-SH 組的檢查年齡大于PD-N/MH組和HC組，PD-SH組的ACE-R分?jǐn)?shù)顯著低于HC組（P＜0.05）。

表1 研究對象人口學(xué)資料Tab.1 The demographic and clinical characteristics

2.2 體積一致性的結(jié)果

如圖1所示，PD-SH組、PD-N/MH組和HC組中體積一致性的平均值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖1A），表明各組之間的靜態(tài)體積一致性沒有明顯差異；三組體積一致性的標(biāo)準(zhǔn)差之間的差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05，圖1B）；PD-SH、PD-N/MH 和HC 組中動態(tài)（按時間窗平均）體積一致性[25]之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1C）。隨后的分析表明，PD-SH組的動態(tài)體積一致性均低于PD-N/MH 組（P＜0.05）和HC 組（P＜0.05），PD-N/MH 組動態(tài)體積一致性低于HC 組（P＜0.05）。

圖1 PD-SH 組、PD-N/MH 組 和HC組之間體積一致性指數(shù)的比較。1A：平均體積一致性指數(shù)的比較；1B：體積一致性指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差比較；1C：PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組的體積一致性的時間序列。PD-SH：嚴(yán)重嗅覺減退帕金森病患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森病患者；HC：健康對照。Fig.1 Comparison of volume-wise concordance indices among the PD-SH,PD-N/MH, and HC groups.1A: Comparison of the mean of volume-wise concordance indices; 1B: Comparison of the Std of volume-wise concordance indices; 1C:Volume-wise concordance time series of the mean value in PD-SH, PD-N/MH, and HC groups.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

2.3 體素一致性的結(jié)果

如圖2和表2所示，組間比較表明PD-SH組在左側(cè)顳上回、左側(cè)楔葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉等區(qū)域表現(xiàn)出比PD-N/MH組更高的體素一致性（圖2A）；PD-SH組在左側(cè)顳下回、顳中回、顳上回、內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回表現(xiàn)出比HC組更低的體素一致性（圖2B）；PD-N/MH組在腦島、顳上回、左側(cè)角回、右側(cè)顳中回、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回比HC組更低的體素一致性（圖2C）。

圖2 通過事后比較發(fā)現(xiàn)PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組之間體素一致性存在差異的區(qū)域（高斯隨機(jī)場校正，體素水平P＜0.005，團(tuán)塊水平P＜0.05）。2A：PD-SH 與PD-N/MH 組之間的差異腦區(qū)；2B：PD-SH與HC組之間的差異腦區(qū)；2C：PD-N/MH 與HC組之間的差異腦區(qū)。紅色區(qū)域為體素一致性增強區(qū)域，藍(lán)色區(qū)域為體素一致性減弱區(qū)域。PD-SH：嚴(yán)重嗅覺減退帕金森病患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森病患者；HC：健康對照。Fig.2 Regions with differences in voxel-wise concordance between the PD-SH, PD-N/MH, and HC groups and post-hoc analysis brain maps (Gaussian random field correction, voxel-level P＜0.005, cluster-level P＜0.05).2A: Differential brain regions between the PD-SH group and PD-N/MH group; 2B: Differential brain regions between the PD-SH group and HC group; 2C: Differential brain regions between the PD-N/MH group and HC group.Red area: increased voxel-wise concordance; Blue area: decreased voxel-wise concordance.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

表2 PD-SH組、PD-N/MH組和HC組之間體素一致性存在差異Tab.2 Brain regions with voxel-wise concordance differencesin the PD-SH group, PD-N/MH group and HC group

2.4 相關(guān)性分析結(jié)果

從組間差異顯著的區(qū)域中提取一致性指數(shù)，提取的一致性指數(shù)值與年齡、ACE-R分?jǐn)?shù)、OSIT-J分?jǐn)?shù)、MMSE 分?jǐn)?shù)等進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析。Spearman 相關(guān)分析表明，PD-SH 組在右側(cè)楔前葉中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系（r=-0.6013,P=0.0177）（圖3A），在右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分?jǐn)?shù)存在相關(guān)關(guān)系（r=0.5251,P=0.0444）（圖3B），PD-SH 組在其他腦區(qū)中的體素一致性與年齡、ACE-R 分?jǐn)?shù)、MMSE 分?jǐn)?shù)、OSIT-J 分?jǐn)?shù)均無顯著相關(guān)關(guān)系（表3）。HC 組在左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系（r=-0.5797,P=0.0235）（圖3C），HC 組在其他腦區(qū)中的體素一致性與年齡、ACE-R 分?jǐn)?shù)、MMSE 分?jǐn)?shù)、OSIT-J 分?jǐn)?shù)均無顯著相關(guān)關(guān)系（表3）。PD-N/MH 組在右側(cè)中央溝蓋（r=-0.5586,P=0.0304）（圖3D）、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回（r=-0.7090,P=0.0031）（圖3E）中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系，PD-N/MH 組在其他腦區(qū)中的體素一致性與年齡、ACE-R分?jǐn)?shù)、MMSE分?jǐn)?shù)、OSIT-J分?jǐn)?shù)均無顯著相關(guān)關(guān)系（表3）。

圖3 PD-SH 組、PD-N/MH 組與HC 組在顯著差異腦區(qū)的體素一致性與年齡、OSIT-J 分?jǐn)?shù)相關(guān)關(guān)系圖。3A：PD-SH組在右側(cè)楔前葉中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系；3B：PD-SH 組在右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J分?jǐn)?shù)存在相關(guān)關(guān)系；3C：HC組在左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系；3D：PD-N/MH組在右側(cè)中央溝蓋中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系；3E：PD-N/MH組在右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系。PD-SH：嚴(yán)重嗅覺減退帕金森患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森患者；HC：健康對照。Fig.3 Correlation analyses between voxel-wise concordance and age and OSIT-J scores in the PD-SH, PD-N/MH, and HC groups.3A: Negative associations between voxel -wise concordance and age in the right precuneus of PD-SH group;3B: Positive associations between voxel-wise concordance and OSIT-J in the right middle cingulum of PD-SH group; 3C:Negative associations between voxel-wise concordance and age in the left middle cingulum of HC group; 3D: Negative associations between voxel-wise concordance and age in the right Rolandic operculum of PD-N/MH group; 3E: Negative associations between voxel-wise concordance and age in the right middle cingulum of PD-N/MH group.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

表3 PD-SH組、PD-N/MH組和HC組間差異顯著的腦區(qū)一致性指數(shù)值與人口統(tǒng)計信息相關(guān)分析的結(jié)果Tab.3 Results of the correlation analysis between the voxel-wise concordance of brain regions with significant differences among PD-SH group, PD-N/MH group, and HC groups and demographic information

3 討論

本研究基于rs-fMRI 和時間動態(tài)分析比較了PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組腦活動的體積一致性和體素一致性，發(fā)現(xiàn)三組被試在動態(tài)體積一致性方面存在明顯差異。相比于PD-N/MH 組，PD-SH 組在左側(cè)顳上回、左側(cè)楔葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉出現(xiàn)增加的體素一致性。PD-SH組相比于HC組在顳上回、顳中回、左側(cè)顳下回、內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回等出現(xiàn)減少的體素一致性。此外，PD-SH 組在右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分?jǐn)?shù)存在相關(guān)關(guān)系，這表明以上腦區(qū)與PD-SH 的OD 有關(guān)。本文采用時間動態(tài)分析評估PD-SH 組、PD-N/MH 組與HC 組的體積一致性和體素一致性，有望為PD 有關(guān)OD 的神經(jīng)生理機(jī)制的研究提供理論依據(jù)。

3.1 體積一致性之間的差異

rs-fMRI 指數(shù)的體積一致性反映了大腦的綜合功能和空間分布的一致性[25]。有研究[26]對PD 患者DC、GSC、ALFF 和區(qū)域均勻性等指標(biāo)之間的體積一致性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與HC 相比，PD 患者在全腦中的體積一致性較低，這說明空間分布不太一致，這可能是由于PD 中rs-fMRI 測量的空間變化模式不一致。有研究[27]對伴有自殺意向的重度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）患者、不伴有自殺意向的MDD 患者和HC 組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HC 組的體積一致性均值高于患者組，在健康大腦中，不同的功能水平是高度整合的，并顯示出靈活性，研究觀察到的MDD患者中體積一致性的降低反映了空間分布一致性的降低，進(jìn)而體現(xiàn)了腦功能整合的缺陷。本研究的發(fā)現(xiàn)與該研究一致，可以看出PD-SH組的體積一致性顯著低于PD-N/MH組和HC組，這表明PD-SH組的綜合功能可能受損以及空間分布不一致，這可能是由于PD-SH 組中rs-fMRI 指標(biāo)的空間變化模式不一致導(dǎo)致的。

3.2 體素一致性之間的差異

3.2.1 PD-SH組與PD-N/MH組

體素一致性指數(shù)表示時間分布的一致性。相比于PD-N/MH 組，PD-SH 在左側(cè)顳上回、左側(cè)楔葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉的體素一致性顯著增加，這可能是由于rs-fMRI 不同指標(biāo)中不一致的時間動態(tài)變化。嗅覺中樞主要位于顳葉，顳上回被廣泛認(rèn)為與PD患者中的OD有關(guān)[28-29]。有研究[9]表明在PD患者中，PD-SH 相比于PD-N/MH，在顳上回區(qū)域的ReHo 值明顯增加。這說明顳上回可能與嗅覺有關(guān)，楔葉、楔前葉與情節(jié)記憶、視覺空間處理、自我反省以及意識等高級認(rèn)知功能有關(guān)。此外，在研究新冠肺炎患者和PD患者OD 的代謝重疊性時，在PD 患者中發(fā)現(xiàn)嗅覺測試得分與楔葉/楔前葉直接相關(guān)[30]。這說明楔葉/楔前葉是PD-SH 組非常重要的區(qū)域。中央后回是軀體感覺皮層的重要區(qū)域，在中央后回被認(rèn)為與PD 患者的運動功能障礙有關(guān)[31]，晚期PD 患者可見海馬旁回和中央后回之間的異常連接[32]。這可能證明相比于PD-N/MH組，PD-SH組的中央后回功能障礙更加明顯。本研究表明相比于PD-N/MH 組，在PD-SH 組中與嗅覺、運動功能、高級認(rèn)知功能有關(guān)區(qū)域的一致性值增加，且部分區(qū)域的一致性與年齡有關(guān)，這表明這些區(qū)域的神經(jīng)元活動增加。在原數(shù)據(jù)庫的文章未發(fā)現(xiàn)PD-SH 和PD-N/MH 之間顯著的功能連接變化[11]，這說明基于體素一致性可能比單一的功能指標(biāo)更加可靠和敏感[33]。

3.2.2 PD-SH組與HC組

本研究表明相比于HC 組，PD-SH 組在顳葉（顳上回、顳中回、顳下回）表現(xiàn)出降低的體素一致性，PD-N/MH 組在顳葉（顳上回、顳中回）也表現(xiàn)出降低的體素一致性。根據(jù)對PD 的研究，相比于HC 組，顳葉與后扣帶回出現(xiàn)異常的功能連接，且顳葉與后扣帶回之間的連接與蒙特利爾認(rèn)知評估量表分?jǐn)?shù)有關(guān)[34]。此外，本研究表明PD-SH 組的ACE-R 分?jǐn)?shù)顯著低于HC組，這說明顳葉區(qū)域的異?？赡芘cPD 本身而不是OD存在關(guān)系。

3.2.3 PD-N/MH組與HC組

本研究結(jié)果表明，相比于HC 組，PD-N/MH 組在腦島、左側(cè)角回、右側(cè)中央溝蓋、左側(cè)緣上回、左側(cè)枕中回、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回區(qū)域存在顯著降低的體素一致性。腦島是涉及認(rèn)知、情感、感覺等多個腦網(wǎng)絡(luò)相互作用的整合中樞，PD 患者的前腦島和后腦島激活顯著降低，這可能與PD認(rèn)知、情感障礙或運動障礙有關(guān)[35]。

PD-SH 組中未發(fā)現(xiàn)腦島的有關(guān)變化。引用數(shù)據(jù)庫的文章發(fā)現(xiàn)PD-N/MH 組在腦島區(qū)域的灰質(zhì)體積顯著增加，而PD-SH組僅在限制區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)增加的灰質(zhì)體積，這可能是在PD-SH 組未出現(xiàn)腦島激活的原因，說明PD-N/MH 組可能存在更大的腦島功能受損。左側(cè)角回連接視覺、聽覺和體覺腦皮質(zhì)區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)左角回與情景模擬、情景記憶、區(qū)分細(xì)粒度語言密切相關(guān)[36-37]。在研究[38]中，認(rèn)知受損的PD 患者相比于未受損的PD 患者在左側(cè)角回、左側(cè)緣上回等區(qū)域存在降低的ReHo值。這可能表明相比于對照組，PD-N/MH組在情景模擬、情景記憶、語言表示等方面存在障礙。在針對PD 患者和HC 組的機(jī)器學(xué)習(xí)中，將緣上回、角回、枕中回等作為具有分辨性的區(qū)域[39]。這說明PD-N/MH組可能在認(rèn)知方面與HC組存在差異。

3.3 體素一致性與年齡、OSIT-J 分?jǐn)?shù)之間的相關(guān)關(guān)系

本研究表明PD-SH 組在右側(cè)楔前葉的體素一致性隨年齡的增加而降低。在年輕人中，更大楔前葉的激活與源記憶更差的準(zhǔn)確性相關(guān)，但在老年人中更大的激活與更高的準(zhǔn)確性相關(guān)，即老年人激活更多的腦區(qū)來彌補與年齡相關(guān)的源記憶下降[40]，本研究的結(jié)果與當(dāng)前老化研究的結(jié)果相統(tǒng)一。此外，本研究表明PD-SH 組右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分?jǐn)?shù)存在正相關(guān)關(guān)系，即OSIT-J 分?jǐn)?shù)越高，其右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性越高?？纛~皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)和扣帶回膝上部作為接收嗅覺輸入的腦區(qū)。在患有OD 的TBI 患者中發(fā)現(xiàn)腦島、內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、顳葉和小腦的灰質(zhì)體積減小[41]。在正常青少年氣味學(xué)習(xí)、回憶和識別記憶任務(wù)中發(fā)現(xiàn)扣帶回在任務(wù)中被廣泛激活[42]。這說明相比于HC組，PD-SH組在內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中表現(xiàn)出降低的體素一致性可能代表內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回活動增強，作為受損嗅覺癥狀的補償機(jī)制。

本研究表明HC組在左內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回的體素一致性與年齡存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，即年齡越大，其左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素時間分布的一致性越低。認(rèn)知老化研究[43]表明典型語義判斷任務(wù)引發(fā)的年齡相關(guān)的激活增加發(fā)生在雙側(cè)楔前葉和雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中，這可能說明雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回隨著年齡的增長而變得更加活躍，這也可能是左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素時間分布的一致性隨年齡增加而變得更低的原因。

本研究表明PD-N/MH組在右側(cè)中央溝蓋、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回區(qū)域的體素一致性與年齡呈負(fù)相關(guān)，即年齡越大，體素一致性降低。年齡是PD患者認(rèn)知功能下降的危險因素，與之前的討論一致，這也說明PD-N/MH組內(nèi)部可能在語言等認(rèn)知方面存在差異。

3.4 局限性

本文仍存在以下局限性：（1）本研究為橫斷面研究，且樣本量較少，樣本數(shù)據(jù)不能有效反映患病群體的真實情況，以后若入組更多患者可進(jìn)行更深一步的研究；（2）考慮到某些rs-fMRI 指標(biāo)可能受到變量影響，只對4 種常見的rs-fMRI 指標(biāo)進(jìn)行一致性計算，納入其他穩(wěn)固的rs-fMRI指標(biāo)可能更精準(zhǔn)地描述大腦活動；（3）本項目僅基于動態(tài)rs-fMRI指標(biāo)，進(jìn)一步的前瞻性研究需要多模態(tài)影像技術(shù)為揭示PD有關(guān)OD 的神經(jīng)生理機(jī)制提供更豐富的信息；（4）本文未收集到患者服藥的有關(guān)信息，尚不能闡述藥物對大腦功能活動的影響。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究基于rs-fMRI 和時間動態(tài)分析，研究了PD-SH 組、PD-N/MH 組、HC 組的腦活動在空間和時間上的分布模式，發(fā)現(xiàn)了PD-SH 組和PD-N/MH組受損腦區(qū)的空間分布和時間分布，驗證了先前的假設(shè)，即三組間大腦內(nèi)在活動的動態(tài)一致性存在一定差異，PD-N/MH 組的改變介于PD-SH 組和HC 組之間。對多個rs-fMRI 指標(biāo)之間進(jìn)行時間動態(tài)分析可能構(gòu)成比單個rs-fMRI指標(biāo)更敏感的成像標(biāo)志物，為揭示PD 患者嗅覺減退的神經(jīng)生理機(jī)制提供新的見解。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：段傲文設(shè)計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；楊利起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；王敏、任慶惠、魏安海獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；段傲文、楊利獲得了重慶市博士“直通車”科研項目資助，魏安海獲得了重慶市社會事業(yè)與民生保障科技創(chuàng)新專項科研項目資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。