曹久冬，王小玲*，張磊，洪洋，張國雷，包巖，2，羅萍，孫黎，韓銘，呂學玉，劉軍，姚曉燕，李珊珊，孫繼飛，方繼良

作者單位：1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院放射科，北京 100053；2.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院大連醫(yī)院放射科，大連，116600

0 前言

抑郁癥（major depressive disorder, MDD）是臨床中常見的精神系統(tǒng)疾病，嚴重影響患者工作和生活質(zhì)量，具有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率特點，預計到2030年底，將成為全球首要經(jīng)濟負擔疾病[1-3]。因此，從不同領域研究MDD 的發(fā)病機制，對于探尋有效的治療方法具有十分重要的臨床價值。

近年來，靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）技術逐漸應用到MDD、雙向障礙和精神分裂癥等精神疾病領域[4-6]。研究表明[7]，大腦在靜息狀態(tài)下不同腦區(qū)之間不僅僅是靜態(tài)的，也存在動態(tài)性變化。其中，靜息態(tài)功能連接（static functional connectivity, sFC）反映了不同大腦區(qū)域之間血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）信號的相關性。動態(tài)性功能連接（dynamic functional connectivity, dFC）可以反映區(qū)域間BOLD 信號在時間尺度上波動的動態(tài)特征[7-8]。目前，多項研究已采用dFC 方法觀察MDD 等精神疾病研究[9-10]。將sFC 和dFC 方法共同研究有利于對大腦活動提供全面的解釋[8]。海馬作為默認網(wǎng)絡和邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，參與人體情感、記憶和認知等功能，與情感疾病密切相關[11-12]。因此，本研究觀察首發(fā)抑郁癥（first depressive episode,FDE）在靜息狀態(tài)下雙側(cè)海馬的sFC 和dFC 的異常改變，并探索其與臨床癥狀之間的相關性，以期為臨床靶向治療提供一定參考價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年1 月至2018 年10 月就診于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院的26 例FDE 患者病例作為FDE組，另外通過廣告招募20 例健康對照（healthy controls, HCs）作為HCs 組。兩組在性別、年齡和受教育程度上相對匹配。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準，批準文號：2014EC084-01，所有患者及健康受試者均已簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

采用美國精神病學會精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ, DSM-Ⅳ）有關MDD 的診斷，患者須滿足未經(jīng)治療且首次發(fā)病。

1.3 納排標準

FDE 組納入標準：（1）符合MDD 診斷標準，且為首次 發(fā) 病；（2）24 項 漢 密 爾 頓 抑 郁 量 表（24-item Hamilton Rating Scale for Depression, HAMD-24）評分在20～35 分之間；（3）年齡在18 到60 歲之間；（4）右利手。排除標準：（1）患有其他精神疾病者；（2）存在嚴重的心、腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（3）存在自殺風險者；（4）妊娠和哺乳期女性；（5）藥物或酒精成癮者；（6）正在接受其他治療者。

HCs 組納入標準：（1）HAMD-24 評分＜8 分；（2）年齡在18 到60 歲之間；（3）無精神疾病發(fā)作史；（4）右利手。排除標準：（1）存在嚴重的心、腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（2）存在自殺風險者；（3）MRI 掃描禁忌者；（4）妊娠和哺乳期女性；（5）藥物或酒精成癮者。

1.4 臨床量表評估

本研究所有受試者均采用HAMD-24、漢密爾頓焦慮量（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）進行評估。

1.5 rs-fMRI圖像數(shù)據(jù)采集

所有受試者均在中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院放射科進行Magneton Skyra 3.0 T 磁共振掃數(shù)據(jù)采集。掃描過程中患者佩戴降噪耳機，避免主動思維活動，并安靜、清醒地平臥在檢查床上。

血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）成像參數(shù)為：TR 750 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，矩陣64×64，層距0.6 mm，32層，層厚3.5 mm，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，掃描時間6 min 46 s。T1WI結(jié)構像參數(shù)為：TR 5000ms，TE 2.98 ms，層距/層厚1.0 mm/1.0 mm，176 層，F(xiàn)OV 240 mm×256 mm，F(xiàn)A 7°，矩陣256×256，掃描時間8 min 22 s。

1.6 fMRI預處理

采用Matlab 2021a 平臺的DPARSF 6.0 工具包對圖像數(shù)據(jù)進行處理，具體操作流程如下：（1）首先將DICOM 格式轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式；（2）將前10 個時間點進行去除，以防止數(shù)據(jù)不穩(wěn)定；（3）時間層校正；（4）頭動校正，將在任意方向頭動大于2.5 mm及2.5°的數(shù)據(jù)進行去除；（5）空間標準化，將被試功能像轉(zhuǎn)換到蒙特利爾神經(jīng)病學研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空間，重采樣為3 mm×3 mm×3 mm空間分辨率；（6）采用平滑核為6 mm進行空間平滑；（7）去線性漂移；（8）回歸協(xié)變量，去除腦白質(zhì)信號、24 個頭動參數(shù)以及腦脊液信號；（9）對預處理的圖像進行0.01～0.08 Hz濾波。

根據(jù)既往研究[13-14]，采用與MDD 發(fā)病密切相關腦區(qū)海馬作為種子點，采用基于Matlab 2021a 平臺的WFU_Pick Atlas_v 3.0 軟件對左、右海馬種子點提取。sFC采用DPARSF 6.0軟件分析，計算種子點并與全腦體素時間序列的均值進行相關性分析，得到大腦功能連接（functional connectivity, FC）圖，然后利用FisherZ變換將其轉(zhuǎn)換為Z值，最終得到FC強度值。dFC采用Dynamic BC軟件分析，通過滑窗法計算，以步長1 TR、窗寬50 s，對每個滑動時間窗口計算每個功能連接的標準差，并對每個連接的平均值進行歸一化，從而得到每個連接的變異系數(shù)值。將種子點與大腦中所有其他體素的時間序列進行相關，得到大腦dFC 圖，然后利用FisherZ變換將其轉(zhuǎn)換為Z值，最終得到個種子點與每個體素dFC 強度值。

1.7 統(tǒng)計學方法

臨床資料采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料如年齡、受教育年限、HAMD-24評分、HAMA評分采用均數(shù)±標準差（xˉ±s）表示，符合正態(tài)分布的資料采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料采用Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料如年齡采用卡方檢驗，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

圖像數(shù)據(jù)處理采用DPARSF 6.0 工具包進行分析。兩組之間sFC 和dFC 采用t檢驗進行比較，并將性別、年齡、受教育程度及頭動移位作為協(xié)變量。采用高斯隨機場（Gaussian random fields, GRF）進行多重比較校正，體素水平P＜0.005、簇水平P＜0.05 認為差異具有統(tǒng)計學意義，最小核團體素個數(shù)閾設定為50。此外，采用DPARSF 6.0 軟件分別提取兩組sFC 和dFC 的差異腦區(qū)值，運用SPSS 26.0 進行組間雙樣本t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。為進一步觀察異常腦區(qū)與臨床癥狀的相關性，將FDE組的臨床量表分別與異常腦區(qū)的sFC 和dFC 值進行偏相關性分析，并控制性別、年齡、受教育年限及頭動移位，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組社會人口學資料

FDE組和HCs組在年齡、性別、受教育年限上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），在HAMD-24、HAMA評分上差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組社會人口學資料及臨床資料比較Tab.1 Comparison of socio-demographic data and clinical data between the two group

2.2 腦影像學結(jié)果

2.2.1 sFC組間差異

與HCs 組相比，F(xiàn)DE 組左側(cè)海馬與右側(cè)眶部額中回的sFC 降低，右側(cè)海馬與右側(cè)中央前回的sFC 降低，見表2、圖1。

圖1 FDE 組和HCs 組sFC 的差異比較，color bar 代表t 值。FDE：首發(fā)抑郁癥；HCs：健康對照；sFC：靜息態(tài)功能連接；seed：種子點；Hippocampus：海馬。Fig.1 Comparison of differences in sFC between the FDE and HCs groups,color bar indicates t values.FDE: first episode depression; HCs: healthy controls; sFC: dynamic functional connectivity; seed indicate seed point.

表2 FDE組和HCs組sFC的差異比較Tab.2 Comparison of the differences in sFC between FDE and HCs group

2.2.2 dFC組間差異

與HCs 組相比，F(xiàn)DE 組左側(cè)海馬與右側(cè)輔助運動區(qū)，右側(cè)中央前回的dFC 降低，右側(cè)海馬與左側(cè)中央前回的dFC 降低，與右側(cè)枕下回的dFC 升高，見表3、圖2。

圖2 FDE 組和HCs 組dFC 的差異比較，color bar 代表t 值。FDE：首發(fā)抑郁癥；HCsW：健康對照；dFC：動態(tài)功能連接；seed：種子點；Hippocampus：海馬。Fig.2 Comparison of differences in dFC between the FDE and HCs groups, color bar indicates t values.FDE: first episode depression; HCs:healthy controls; dFC: resting-state functional connectivity; seed indicate seed point.

表3 FDE組和HCs組dFC的差異比較Tab.3 Comparison of the differences between the dFC in the FDE and HCs group

2.2.3 驗證分析

設置窗寬為30 s、60 s，步長為1 TR 重復試驗，驗證分析結(jié)果與50 s大致一致（表4）。

表4 FDE組和HCs組dFC的驗證分析差異比較Tab.4 Comparison of differences in validation analysis of dFC between FDE and HCs group

2.2.4 相關性分析

相關性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DE 組右側(cè)海馬與右側(cè)枕下回的dFC 值 和HAMD-24 評 分 呈 正 相 關（r=0.474，P=0.015），見圖3。

圖3 FDE患者相關性分析圖。FDE：首發(fā)抑郁癥；dFC：動態(tài)功能連接；HAMD-24：24項漢密爾頓抑郁量表。Fig.3 Correlation analysis graph for FDE patients.FDE: first episode depression; dFC: dynamic functional connectivity; HAMD-24: 24-item Hamilton Rating Scale for Depression.

3 討論

在本研究中，我們采用靜息態(tài)和動態(tài)FC 方法觀察FDE 患者海馬的腦功能網(wǎng)絡活動異常。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下，F(xiàn)DE 患者海馬與右側(cè)眶部額中回和右側(cè)中央前回的sFC 存在功能異常。在動態(tài)狀態(tài)下，F(xiàn)DE 患者海馬與右側(cè)輔助運動區(qū)、雙側(cè)中央前回和右側(cè)枕下回的dFC 存在功能異常，且FDE 組右側(cè)海馬與右側(cè)枕下回的dFC 值和HAMD 評分呈正相關，這項研究為FDE 患者的海馬神經(jīng)功能網(wǎng)絡的神經(jīng)病理機制提供了新的見解。

3.1 FDE存在左側(cè)海馬和獎賞網(wǎng)絡之間sFC異常

本研究發(fā)現(xiàn)，與HCs組比較，F(xiàn)DE組左側(cè)海馬與右側(cè)眶部額中回的sFC 降低?？舨款~中回位于眶額皮層（orbital frontal cortex, OFC），OFC不僅對人的社會行為和情緒行為具有重要調(diào)節(jié)作用，還參與人體的獎賞、決策、目標和動機等行為，是獎賞網(wǎng)絡的重要組成部分[15-16]。研究表明[17-18]，OFC功能損傷容易引起情緒低落、冷漠、情緒異常和社會功能退縮等癥狀，這些臨床表現(xiàn)與FDE發(fā)病密切相關。既往研究發(fā)現(xiàn)[19]，患有創(chuàng)傷后的MDD 患者存在OFC 和邊緣系統(tǒng)之間FC 的功能損傷，這表明其發(fā)病機制與恐懼和獎賞系統(tǒng)中的FC 異常改變有關。另一項研究表明[20]，與HCs 組比較，家庭沖突引起的青少年MDD 患者左側(cè)海馬和雙側(cè)OFC 的FC 降低，這表明海馬和OFC 的FC 在青少年MDD中扮演著重要調(diào)節(jié)作用，這可能是未來防治家庭沖突引起的青少年MDD患者的重要靶點，這與本研究結(jié)果一致。也有研究表明[21]，針灸可以通過增強MDD 患者的海馬和獎賞網(wǎng)絡之間FC 起到改善抑郁癥狀的作用。因此，我們推測FDE患者的發(fā)病機制可能與左側(cè)海馬和OFC之間的FC損傷密切相關。

3.2 FDE存在雙側(cè)海馬和右側(cè)感覺運動網(wǎng)絡之間sFC和dFC異常

此外，我們也發(fā)現(xiàn)與HCs組比較，F(xiàn)DE組右側(cè)海馬與右側(cè)中央前回的sFC 降低。右側(cè)中央前回位于頂葉，是大腦運動皮層和體感皮層的重要部位，主要參與認知學習、工作記憶和空間想象等功能[22-23]。既往研究表明[24-25]，MDD患者存在中央前回的結(jié)構和功能異常改變。LIU 等[26]研究發(fā)現(xiàn)與沒有軀體障礙的MDD 組相比，患有軀體障礙MDD組存在更為嚴重的抑郁癥狀，且中央前回和中央后回的低頻振幅降低。QIAO等[27]研究表明，焦慮性MDD 患者較HCs 組比較在邊緣系統(tǒng)與右側(cè)中央前回的FC 降低。因此，本研究結(jié)果提示右側(cè)海馬與感覺運動網(wǎng)絡的sFC 可能是FDE 的重要神經(jīng)病理機制。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與HCs組比較，F(xiàn)DE組左側(cè)海馬與右側(cè)補充運動區(qū)、右側(cè)中央前回的dFC降低，右側(cè)海馬與左側(cè)中央前回的dFC降低。右側(cè)輔助運動區(qū)和左/右側(cè)中央前回和小腦均屬于感覺運動網(wǎng)絡[22]。既往研究表明[28]，與HCs組比較，MDD組在左側(cè)背側(cè)殼核和左側(cè)輔助運動區(qū)的dFC存在異常的改變，這表明MDD患者存在紋狀體感覺運動回路的功能改變。SHUNKAI等[29]研究發(fā)現(xiàn)，憂郁型MDD患者的左側(cè)海馬和左側(cè)小腦前葉的dFC降低，且左側(cè)海馬與左側(cè)小腦前葉的dFC值和MDD的臨床癥狀呈正相關，這提示海馬與感覺運動網(wǎng)絡的動態(tài)功能異常改變可能是FDE患者的神經(jīng)病理機制之一。

3.3 FDE存在右側(cè)海馬和視覺加工皮層dFC異常

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與HCs 組比較，F(xiàn)DE 組右側(cè)海馬與右側(cè)枕下回的dFC增高。枕下回位于枕葉，屬于視覺加工皮層的一部分，主要參與視覺信息的收集、整合和處理以及情緒的加工[30]。既往研究表明[31]，邊緣系統(tǒng)中的杏仁核和枕中回的dFC損傷可能是伴有兒童虐待的MDD 患者重要神經(jīng)病理機制。另一項研究表明[32]，右側(cè)前島葉和右側(cè)枕中回的dFC 是鑒別MDD 和雙向障礙患者的重要腦區(qū)。因此，海馬與視覺加工皮層功能損傷可能是FDE患者的重要神經(jīng)病理機制。此外，相關性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DE組右側(cè)海馬與右側(cè)枕下回的dFC 值和HAMD-24 評分呈正相關，這表明右側(cè)海馬與右側(cè)枕下回的dFC是FDE患者的重要神經(jīng)影像標記。

3.4 本研究的局限性

本研究還存在一定不足之處。首先，本研究樣本量較少，未來應開展多中心、大樣本的臨床研究以進一步驗證本研究結(jié)果。第二，本研究采用橫斷面進行研究，未來可進一步觀察縱向的海馬sFC 和dFC特征變化，并可采用機器學習方法進一步篩選與FDE患者相關的神經(jīng)影像標記。第三，本研究患者年齡跨度較大，因此在未來研究中可進一步篩選不同年齡段患者的海馬sFC和dFC差異變化。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究基于fMRI 技術，觀察FDE 患者的雙側(cè)海馬sFC和dFC改變特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)FDE患者雙側(cè)海馬與獎賞網(wǎng)絡、感覺運動網(wǎng)絡的sFC存在異常改變，與感覺運動網(wǎng)絡和視覺加工皮層的dFC存在異常改變，這為理解FDE患者的神經(jīng)病理機制及靶向治療提供一定借鑒意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王小玲設計本研究的方案，對稿件重要的內(nèi)容進行了修改，獲得了國家自然科學基金和中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新工程項目的資助；曹久冬起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；張磊、洪洋、張國雷、包巖、羅萍、孫黎、韓銘、呂學玉、劉軍、姚曉燕、李珊珊、孫繼飛、方繼良獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要的內(nèi)容進行了修改；全部作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。