陳建麗 趙孟德 萬(wàn)廷信 王智慧 李銀霞 李 洋

(武威市人民醫(yī)院1 腎內(nèi)科,2 普外二科,甘肅省武威市 733000)

貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的主要并發(fā)癥,嚴(yán)重影響CKD患者的預(yù)后。研究顯示,CKD 1期和CKD 2期患者的貧血發(fā)生率低于10%,CKD 3期和CKD 4期患者的貧血發(fā)生率分別為20%～40%、50%～60%,CKD 5期(終末期腎病)患者的貧血發(fā)生率超過(guò)70%[1]。腎性貧血的主要原因是腎損害導(dǎo)致腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)不足,給予EPO干預(yù)能改善腎性貧血,提高CKD患者的生活質(zhì)量和生存率。但有5%～10%的腎性貧血患者存在EPO抵抗,這與患者內(nèi)環(huán)境紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激、低蛋白血癥、感染性疾病等諸多因素相關(guān)[2]。對(duì)于腎性貧血合并感染性疾病的CKD 5期患者,即使增加EPO的干預(yù)劑量,仍不能取得令人滿意的效果,而羅沙司他作為一種新型口服抗腎性貧血藥物,其改善貧血的作用不受炎癥狀態(tài)影響,應(yīng)用于伴炎癥狀態(tài)的CKD晚期患者可顯著改善貧血。因此,本文報(bào)告1例多囊腎CKD 5期患者合并頜面重癥感染后出現(xiàn)貧血的臨床特點(diǎn)和診療過(guò)程,以期為羅沙司他在腎性貧血合并感染性疾病的CKD 5期患者中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 臨床資料

患者女性,67歲,因“血肌酐升高5年,頜面腫痛伴發(fā)熱3天”于2022年7月22日入住我院頜面外科。患者自訴5年前勞累后出現(xiàn)肉眼血尿,伴尿頻、尿急、尿痛,當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院檢查血常規(guī):血紅蛋白水平143 g/L;尿常規(guī):蛋白(2+),潛血(2+),白細(xì)胞(3+);24 h尿蛋白定量:929.0 mg/24 h;腎功能:尿素13.90 mmol/L,肌酐295.0 μmol/L,胱抑素C 2.70 mg/L,估算腎小球?yàn)V過(guò)率14.1 mL/(min·1.73 m2)。腹部及泌尿系統(tǒng)彩超提示多囊肝、多囊腎。故診斷:(1)CKD 5期;(2)多囊腎并囊內(nèi)感染。當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院給予抗感染、保護(hù)腎功能治療后患者病情好轉(zhuǎn)。3年前患者偶有頭暈,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高,最高達(dá)180/110 mmHg,診斷為腎性高血壓,給予患者口服硝苯地平、美托洛爾降血壓治療2年余。近1年患者血壓控制欠佳,收縮壓為136～170 mmHg,舒張壓為90～115 mmHg,伴隨惡心、干嘔癥狀,當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院檢查血常規(guī):血紅蛋白水平86 g/L;腎功能:尿素 34.74 mmol/L,肌酐 667.1 μmol/L,胱抑素C 5.8 mg/L,估算腎小球?yàn)V過(guò)率7.692 mL/(min·1.73 m2);血鉀6.0 mmol/L;尿常規(guī):蛋白(2+),潛血(2+),白細(xì)胞(1+)。診斷:(1)CKD 5期多囊腎病;(2)腎性貧血。給予皮下注射EPO[5 000 U/次,2次/周(周二、周五),共4周]糾正貧血,以及糾正電解質(zhì)紊亂、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、結(jié)腸透析等對(duì)癥治療,4周后復(fù)查血紅蛋白水平為101 g/L,血鉀為3.9 mmol/L,消化道癥狀緩解、病情平穩(wěn)后出院,未定期復(fù)查腎功能。

2022年7月22日患者因左側(cè)頜面腫脹伴發(fā)熱3 d至我院急診科就診,檢查血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.26×109/L,中性粒細(xì)胞百分比87%,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.32×1012/L,血紅蛋白水平76 g/L,血小板計(jì)數(shù)116×109/L;腎功能:尿素 42.19 mmol/L,肌酐795.6 μmol/L,胱抑素C 5.80 mg/L,估算腎小球?yàn)V過(guò)率6.276 mL/(min·1.73 m2)。上下頜CT平掃提示左側(cè)頜下軟組織腫脹,左側(cè)咬肌、翼內(nèi)肌腫脹,考慮炎癥。急診科診斷左側(cè)頜下多間隙感染,收入我院頜面外科住院,行左側(cè)頜下間隙膿腫切開(kāi)引流術(shù)。術(shù)后給予靜脈滴注頭孢曲松鈉(齊魯制藥有限公司,批號(hào):H37020573;規(guī)格:1.0 g/支、10瓶/盒;用法:2 g/次,12 h/次)、奧硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):H20060399;規(guī)格:每瓶100 mL含奧硝唑0.25 g、氯化鈉0.9 g;用法:0.5 g/次,12 h/次)抗感染治療,但效果欠佳,未能控制頜面感染而導(dǎo)致腎功能衰竭進(jìn)展,其間血紅蛋白水平進(jìn)行性下降。故于2022年7月25日轉(zhuǎn)至我院腎內(nèi)科繼續(xù)住院治療。轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科后體格檢查:血壓139/75 mmHg,體溫38.6 ℃,經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和度92%,中度貧血貌,面部不對(duì)稱,左側(cè)頜面腫脹,范圍約5.0 cm×7.0 cm,頜下淋巴結(jié)腫大約2.5 cm×2.0 cm,左側(cè)顴弓上下頜支后緣皮膚略紅腫,局部皮溫高、觸診有壓痛,左頜下見(jiàn)約2.0 cm橫行手術(shù)切口,局部見(jiàn)淡黃色膿液滲出,雙肺散在濕性啰音,雙下肢中度水腫。主要實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.35×109/L,中性粒細(xì)胞百分比92.2%,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.56×1012/L,血紅蛋白水平74 g/L,血小板計(jì)數(shù)125×109/L;尿常規(guī)提示蛋白(3+),潛血(2+),白細(xì)胞(1+);肝功能提示ALT 11.7 U/L,AST 13.1 U/L,總蛋白51.8 g/L,白蛋白28.6 g/L;腎功能提示尿素42.37 mmol/L,肌酐873.2 μmol/L,胱抑素C 7.7 mg/L,估算腎小球?yàn)V過(guò)率5.637 mL/(min·1.73 m2);炎癥三項(xiàng)提示降鈣素原24.35 ng/mL,C反應(yīng)蛋白56 mg/L,血清淀粉樣蛋白A 102 mg/L;無(wú)機(jī)磷1.34 mmol/L;甲狀旁腺激素212 pg/mL;動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾緋H 7.36,PaO270 mmHg,PaCO228 mmHg,血乳酸1.7 mmol/L;鐵代謝提示鐵蛋白1 113 pmol/L,葉酸54 nmol/L。頜面部引流膿液培養(yǎng)出溶血性鏈球菌,對(duì)頭孢曲松、左氧氟沙星、甲硝唑、美羅培南、環(huán)丙沙星、萬(wàn)古霉素敏感。心臟彩超提示左心射血分?jǐn)?shù)為66%,左室舒張功能減低。肺部CT平掃提示雙肺間質(zhì)性肺水腫。診斷:(1)CKD 5期;(2)多囊腎;(3)腎性貧血;(4)頜面多間隙重癥感染;(5)間質(zhì)性肺水腫。給予緊急血液透析[4 h/次,3次/周(周二、周四、周六)]治療,并皮下注射EPO[南京華欣藥業(yè)生物工程有限公司,批號(hào):S10980036;規(guī)格:5 000 IU/瓶、1瓶/盒;用法:5 000 U/次,2次/周(周二、周五)]糾正腎性貧血,以及靜脈滴注頭孢曲松鈉(深圳華潤(rùn)九新藥業(yè)有限公司,批號(hào):H10983036;規(guī)格:1.0 g/支、1支/盒;用法:2 g/次,1次/d)、奧硝唑氯化鈉注射液(0.5 g/次,12h/次)抗感染治療,左側(cè)頜下手術(shù)區(qū)隔日換藥1次。術(shù)后間斷出現(xiàn)發(fā)熱,體溫波動(dòng)在37.5 ℃～38.7 ℃之間,術(shù)后3日復(fù)查血常規(guī):血紅蛋白水平66 g/L。術(shù)后1周復(fù)查腎功能:尿素7.93 mmol/L,肌酐335.3 μmol/L,估算腎小球?yàn)V過(guò)率17.02 mL/(min·1.73 m2);血常規(guī):血紅蛋白水平60 g/L。

因患者持續(xù)發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)狀況差,血紅蛋白水平進(jìn)一步下降,于2022年8月6日增加EPO劑量至5 000 U/次、3次/周(周二、周四、周六)。同日因患者在血液透析后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、張口疼痛、血壓低至80/40 mmHg,故提前1 h暫停血液透析治療。復(fù)查上下頜CT平掃提示左側(cè)頜面部軟組織腫脹進(jìn)展,多發(fā)淋巴結(jié)腫大;肺部CT平掃提示雙肺間質(zhì)性水腫吸收。2022年8月8日患者體溫上升至39.1 ℃,復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.13×109/L,中性粒細(xì)胞百分比88.2%,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.67×1012/L,血紅蛋白水平54 g/L,血小板計(jì)數(shù)114×109/L;炎癥三項(xiàng)提示降鈣素原 16.7 ng/mL,C反應(yīng)蛋白38 mg/L,血清淀粉樣蛋白A 348 mg/L。上述檢查結(jié)果提示感染未控制(體溫變化情況見(jiàn)圖1,感染指標(biāo)變化情況見(jiàn)圖2),貧血進(jìn)一步加重(血紅蛋白變化情況見(jiàn)圖3)。評(píng)估患者血液透析達(dá)到干體重,于2022年8月8日經(jīng)多學(xué)科會(huì)診調(diào)整治療方案:(1)左側(cè)頜下手術(shù)區(qū)清創(chuàng)換藥(1次/d)及加強(qiáng)口腔護(hù)理(氯己定漱口,10 mL/次、3次/d);(2)靜脈滴注美羅培南(深圳市海濱制藥有限公司,批號(hào):H20010249;規(guī)格:0.5 g/瓶、10瓶/盒;用法:0.5 g/次,8 h/次)、去甲萬(wàn)古霉素(浙江浙北藥業(yè)有限公司,批號(hào):H20023137;規(guī)格:0.4 g/瓶、10瓶/盒;用法:0.4 g/次,12 h/次)、奧硝唑氯化鈉注射液(0.5 g/次,12 h/次)加強(qiáng)抗感染;(3)連續(xù)性床旁血液凈化治療;(4)皮下注射EPO,劑量同前。

圖1 治療期間患者體溫變化圖

圖2 治療期間患者血紅蛋白、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化圖

圖3 患者入院至EPO、羅沙司他治療期間血紅蛋白水平變化圖

調(diào)整方案治療3周后(2022年8月29日),患者頜面疼痛、腫脹逐漸緩解,體溫正常(如圖1所示2022年8月22日開(kāi)始體溫均正常),考慮感染好轉(zhuǎn),將抗生素減量為美羅培南0.5 g/次、12h/次,去甲萬(wàn)古霉素0.4 g/次、1次/d,奧硝唑氯化鈉注射液0.5 g/次,1次/d,并每周血液透析治療12 h[4 h/次,3次/周(周一、周三、周五)]?？股販p量治療5周余(2022年10月7日),患者體溫正常,復(fù)查上下頜CT平掃提示膿腫基本吸收,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白逐漸下降至正常水平,遂于2022年10月7日停用所有抗生素。

患者感染嚴(yán)重期(2022年8月6日至2022年8月25日)由于增加EPO劑量,血紅蛋白水平進(jìn)行性下降,故輸注去白懸浮紅細(xì)胞治療3次(400 mL/次,分別為2022年8月8日、2022年8月18日、2022年8月25日)。于2022年8月27日復(fù)查血常規(guī)提示血紅蛋白水平 77 g/L(見(jiàn)圖2),復(fù)查糞便潛血陰性,骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示慢性病貧血。遂于2022年8月27日停用EPO,改為口服羅沙司他[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司,批號(hào):H20180024;規(guī)格:50 mg/粒、3粒/盒;用法:120 mg/次,每周3次(周一、周三、周五血液透析后給藥)],用藥后血紅蛋白水平降低至66 g/L。此后血紅蛋白水平逐漸升高,于治療6周后(2022年10月8日)升至91 g/L,故將羅沙司他減量為100 mg/次、每周3次(周一、周三、周五血液透析后給藥)。于羅沙司他治療8周后(2022年10月21日)復(fù)查血紅蛋白水平為101 g/L,提示貧血逐漸糾正(見(jiàn)圖3)。由于血清鐵蛋白由入院時(shí)(2022年7月25日)的1 113 pmol/L升至感染治療期間(2022年8月8日)的3 630 pmol/L,故患者住院治療期間未予補(bǔ)鐵治療;但羅沙司他治療8周后(2022年10月21日)患者血清鐵蛋白下降至926.3 ug/L。

2 討 論

多囊腎是一種累及腎臟的遺傳性疾病,分為常染色體顯性遺傳性多囊腎病和常染色體隱性遺傳性多囊腎病,前者更為常見(jiàn)。約1/4的常染色體顯性遺傳性多囊腎病患者無(wú)家族史,未能早期篩選或及時(shí)干預(yù),一旦囊腫的大小和數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng),易引起尿液濃度低、感染、囊內(nèi)出血、血尿、腎結(jié)石、全身性高血壓等并發(fā)癥,最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭[3-4]。慢性腎功能衰竭患者一般伴有輕度或中度貧血,主要原因?yàn)榻^對(duì)或相對(duì)缺乏EPO,以及尿毒癥毒素影響紅細(xì)胞生成及其壽命。有研究顯示,炎癥對(duì)CKD貧血的發(fā)生和發(fā)展具有關(guān)鍵的促進(jìn)作用,當(dāng)腎臟疾病合并炎癥反應(yīng)時(shí)可加速腎性貧血的進(jìn)展[5]。大部分CKD患者處于炎癥狀態(tài),隨著腎功能的下降,腎性貧血患病率不斷增加,超過(guò)一半的CKD 3期或分期更高的患者,其C反應(yīng)蛋白水平升高,在終末期腎病患者中貧血的患病率更高[6]。炎癥反應(yīng)是CKD患者腎性貧血加重的又一常見(jiàn)原因,常與各種急慢性感染疾病、敗血癥、惡性腫瘤、自身免疫性疾病相關(guān)[7],其病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。晚期CKD患者由于體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物、脂質(zhì)氧化物等激發(fā)炎癥反應(yīng),使免疫力下降,導(dǎo)致反復(fù)慢性感染,局部釋放腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、γ干擾素和β干擾素等炎癥因子,這些炎癥因子通過(guò)減少EPO生成及減弱其活性,升高鐵調(diào)素,引起紅細(xì)胞前體發(fā)育不良等,抑制紅細(xì)胞生成,從而加重貧血[7-8]。本例患者既往有多囊腎病史,5年診治期間緩慢進(jìn)展至CKD 5期,合并貧血,接受規(guī)律EPO治療后血紅蛋白水平有所上升,但并發(fā)左側(cè)頜面多間隙膿腫感染后血紅蛋白水平進(jìn)行性下降。

經(jīng)查閱PubMed、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)后發(fā)現(xiàn),臨床上終末期多囊腎病患者合并頜面間隙感染的病例報(bào)告并不多見(jiàn)。CKD 5期患者常因肌酐、尿素進(jìn)行性升高而出現(xiàn)反酸、惡心、食欲不振等消化道癥狀,常合并低蛋白血癥,全身免疫力較差?？谇?、頜面部的常駐細(xì)菌在機(jī)體抵抗力下降時(shí)可致病,其中牙源性因素占56.1%[9],感染易沿潛在筋膜間隙擴(kuò)散,進(jìn)而導(dǎo)致頜面多間隙感染。有學(xué)者對(duì)CKD可能影響牙周炎的機(jī)制進(jìn)行了研究,認(rèn)為CKD患者由于腎小球?yàn)V過(guò)率下降,血磷濃度升高,導(dǎo)致甲狀旁腺激素升高,破骨細(xì)胞被激活,使骨組織被纖維組織替代,引起骨組織結(jié)構(gòu)紊亂和骨代謝降低,導(dǎo)致牙齒松動(dòng)、牙槽骨病理性吸收、牙周組織破壞,常駐細(xì)菌入侵進(jìn)而出現(xiàn)牙周炎[10]。此外,晚期CKD患者唾液流速和緩沖能力下降,唾液尿素濃度增加,唾液pH值升高,產(chǎn)酸和耐酸性齲病相關(guān)菌種患病率增加,從而加重牙周菌群生態(tài)失調(diào),以及其體內(nèi)細(xì)胞炎癥因子(白細(xì)胞介素6、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α)水平升高也會(huì)引起慢性牙周疾病,導(dǎo)致頜面感染。頜面感染一旦確診,應(yīng)盡早給予有效抗生素治療,根據(jù)藥敏試驗(yàn)及時(shí)調(diào)整抗生素,若形成膿腫應(yīng)及時(shí)切開(kāi)引流[11]。本例患者既往否認(rèn)牙周疾病史,本次發(fā)病前有牙痛癥狀但未予重視,頜面腫脹伴發(fā)熱3 d至我院急診科就診,由于病情較重收住我院頜面外科繼續(xù)治療,頜面外科專家明確診斷為頜下多間隙感染,緊急行膿腫切開(kāi)引流手術(shù)治療。術(shù)后經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素但抗感染效果欠佳,未能控制頜面感染而導(dǎo)致腎功能衰竭進(jìn)展,其間血紅蛋白水平進(jìn)行性下降。轉(zhuǎn)入我院腎內(nèi)科后給予血液透析、皮下注射EPO糾正貧血、頭孢曲松鈉聯(lián)合奧硝唑抗感染等治療,但治療2周后患者仍有發(fā)熱,上下頜CT平掃提示頜面間隙感染進(jìn)展,感染指標(biāo)及血清鐵蛋白水平持續(xù)高水平,伴重度貧血,給予間斷輸注去白懸浮紅細(xì)胞糾正貧血治療,累計(jì)輸注1 200 mL。由于本例患者感染嚴(yán)重、治療效果欠佳、治療難度大,組織多學(xué)科會(huì)診后專家認(rèn)為治療原則仍為積極控制原發(fā)感染灶,減輕和控制患者的炎癥狀態(tài),這也可能是臨床治療腎性貧血的新突破點(diǎn)。

有研究表明,終末期腎病患者炎癥狀態(tài)下會(huì)影響EPO治療的反應(yīng)性[12]。炎癥因子水平升高與EPO反應(yīng)性降低之間存在相關(guān)性,炎癥因子水平越高,EPO使用劑量越大[13]。在本病例中,根據(jù)藥劑科會(huì)診意見(jiàn)及藥敏結(jié)果將頭孢曲松鈉更換為高階梯抗生素美羅培南及去甲萬(wàn)古霉素以加強(qiáng)抗感染治療,改行床旁連續(xù)性血液凈化清除體內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì),增加EPO劑量[5 000 U/次,3次/周(周二、周四、周六)]繼續(xù)糾正貧血治療;由于血清鐵蛋白水平較高,未予補(bǔ)充鐵劑。治療5周后,患者體溫下降至正常,頜面部病灶范圍明顯縮小,感染指標(biāo)下降至較低水平,但貧血未能得到糾正,仍需間斷輸注去白懸浮紅細(xì)胞,故該病例通過(guò)補(bǔ)充EPO的傳統(tǒng)治療方案并不能完全糾正頜面感染狀態(tài)下的CKD貧血。研究顯示,過(guò)高劑量的EPO通過(guò)刺激內(nèi)皮血小板衍生生長(zhǎng)因子BB加速平滑肌細(xì)胞的增殖,在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮重要作用,且過(guò)高劑量的EPO可增加中風(fēng)、血栓形成和心梗等心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。另外,炎癥促使鐵調(diào)素升高會(huì)抑制口服鐵劑的吸收,靜脈鐵劑的使用又易引發(fā)鐵過(guò)載,進(jìn)一步加重CKD相關(guān)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)[15]。該患者合并有心臟舒張功能減弱,血清鐵蛋白濃度較高,增加EPO的劑量不能有效提升血紅蛋白水平,提示在炎癥狀態(tài)下,EPO提升血紅蛋白效果不理想,且長(zhǎng)期使用高劑量的EPO會(huì)誘發(fā)心腦血管風(fēng)險(xiǎn)事件。鑒于此,臨床上急需一種新型、安全、高效的炎癥狀態(tài)下CKD貧血治療策略。

低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)是由α亞基和β亞基組成的二聚復(fù)合體轉(zhuǎn)錄因子,是機(jī)體適應(yīng)氧穩(wěn)態(tài)失衡的核心調(diào)節(jié)因子。HIF氧感應(yīng)信號(hào)的主要調(diào)節(jié)因子是脯氨酰羥化酶,針對(duì)脯氨酰羥化酶研發(fā)的HIF-脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF prolyl-hydroxylase inhibitor,HIF-PHI)通過(guò)抑制脯氨酰羥化酶活性,穩(wěn)定HIF的表達(dá),后者直接與腎臟和肝臟的EPO基因HIF結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合,促進(jìn)EPO表達(dá)[16]。HIF-PHI還可以促進(jìn)EPO受體表達(dá),上調(diào)十二指腸細(xì)胞色素B和二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體以增加腸道對(duì)鐵的吸收,下調(diào)鐵調(diào)素水平以促進(jìn)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放鐵,增加機(jī)體可利用鐵,改善鐵代謝紊亂,促進(jìn)機(jī)體紅細(xì)胞的生成[17]。羅沙司他是HIF-PHI類藥物,作為機(jī)制全新的新一代腎性貧血治療藥物,我國(guó)率先在國(guó)際上完成全球首個(gè)HIF-PHI類藥物羅沙司他治療腎性貧血Ⅲ期臨床試驗(yàn),并于2018年獲批上市[18-19]。上市以來(lái),國(guó)內(nèi)不少研究報(bào)告羅沙司他治療腎性貧血的有效性,尤其對(duì)于合并炎癥性貧血和對(duì)EPO刺激劑低反應(yīng)性的患者,羅沙司他能夠降低其鐵調(diào)素水平,糾正鐵代謝紊亂,顯著提高此類貧血患者的血紅蛋白水平[19]。

羅沙司他是一種口服生物利用度高的HIF-PHI,通過(guò)模擬機(jī)體缺氧環(huán)境,短暫并呈劑量依賴性地誘導(dǎo)HIF穩(wěn)定表達(dá),誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成,從而改善貧血[19]。羅沙司他半衰期約為12 h,每周給藥兩次或三次,使HIF轉(zhuǎn)錄活性在給藥間隙恢復(fù)到基線,從而以可滴定的方式誘導(dǎo)EPO表達(dá)[20]。國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,羅沙司他的紅細(xì)胞生成反應(yīng)可能與炎癥無(wú)關(guān),原因是校正和維持劑量要求與基線C反應(yīng)蛋白水平無(wú)關(guān)[21]。因此,羅沙司他通過(guò)在CKD貧血患者的生理范圍內(nèi)或接近生理范圍內(nèi)短暫升高內(nèi)源性EPO水平以促進(jìn)紅細(xì)胞生成,不僅可以避免高EPO刺激劑引起的潛在不良反應(yīng),而且受患者炎癥狀態(tài)影響較小,使羅沙司他成為治療CKD貧血的合適選擇。本例患者在治療初期給予EPO[5 000 U/次,2次/周(周二、周五)]1周后,血紅蛋白水平無(wú)回升,之后增加劑量至5 000 U/次、3次/周(周二、周四、周六),治療3周余后仍未能糾正貧血,其間仍需間斷輸注去白懸浮紅細(xì)胞,且感染指標(biāo)持續(xù)高水平,升級(jí)抗感染治療近3周后,基本控制原發(fā)感染病灶,感染指標(biāo)有所下降,但血紅蛋白水平仍持續(xù)較低,在排除了消化道、泌尿系統(tǒng)出血的可能后,進(jìn)一步行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示骨髓增生活躍?？紤]該患者貧血難以糾正的原因可能是在長(zhǎng)期慢性感染狀態(tài)下,大劑量的EPO不能很好地起到提升血紅蛋白的效果,故改為口服羅沙司他治療。使用羅沙司他后監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平最低為66 g/L,此后逐漸升至101 g/L。此外,血清鐵蛋白在感染期間最高達(dá)3 630 pmol/L,未予補(bǔ)鐵,但在羅沙司他治療8周后血清鐵蛋白水平下降至926.3 ug/L,血清轉(zhuǎn)鐵蛋白和總鐵結(jié)合力提升,患者精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn),療效顯著。上述表現(xiàn)說(shuō)明羅沙司他對(duì)由于慢性炎癥等原因?qū)е碌蔫F吸收和動(dòng)員障礙、EPO抵抗的CKD貧血患者有確切療效。

羅沙司他有效性、耐受性良好,由于HIF直接調(diào)節(jié)數(shù)百個(gè)基因,因此羅沙司他除了促進(jìn)紅細(xì)胞生成,還在多種細(xì)胞功能和生物過(guò)程中發(fā)揮重要作用,包括能量代謝、血管生成、線粒體代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、炎癥、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、基質(zhì)產(chǎn)生等[22-23]。《羅沙司他治療腎性貧血中國(guó)專家共識(shí)》[19]推薦在羅沙司他初始治療時(shí)評(píng)估腫瘤風(fēng)險(xiǎn),治療期間定期評(píng)估高血壓、高鉀血癥、心血管事件、視網(wǎng)膜病變、腫瘤、血栓相關(guān)事件、驚厥發(fā)作和嚴(yán)重感染等風(fēng)險(xiǎn)。初始治療時(shí)血紅蛋白水平監(jiān)測(cè)頻率為每1～2周監(jiān)測(cè)1次,注意觀察血紅蛋白升高的速度和幅度,直至趨于穩(wěn)定,以后每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次血紅蛋白水平及鐵代謝指標(biāo)[19]。羅沙司他作為新一代機(jī)制全新的口服腎性貧血治療藥物,目前已納入國(guó)家醫(yī)保乙類報(bào)銷目錄,費(fèi)用較前明顯下降,且口服給藥方式簡(jiǎn)便,患者依從性更高。但關(guān)于羅沙司他治療腎性貧血的相關(guān)臨床研究隨訪時(shí)間總體偏短,樣本量較小,目前該藥的長(zhǎng)期治療安全性和有效性仍是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[24]。因此,臨床醫(yī)師今后還需不斷積累治療經(jīng)驗(yàn),對(duì)羅沙司他的療效特點(diǎn)、劑量效應(yīng)關(guān)系、長(zhǎng)期應(yīng)用潛在的不良反應(yīng)等繼續(xù)觀察和總結(jié)。