朱興書， 陳鵬飛， 張萌帆， 李方正， 陳金威， 張文廣， 段旭華， 任建莊， 韓新巍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科， 鄭州 450052

膽管細(xì)胞癌為膽道系統(tǒng)中的惡性腫瘤，根據(jù)解剖位置的不同分為兩種亞型：肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌。肝外膽管癌指的是源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端膽管的惡性腫瘤。肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌兩者合稱為肝外膽管癌［1］。手術(shù)切除是其首選的治療方式，但多數(shù)患者由于缺乏特定癥狀，確診時(shí)已經(jīng)失去根除手術(shù)機(jī)會(huì)［2］。無法行根治性手術(shù)切除的患者，順鉑聯(lián)合吉西他濱作為一線化療方案，中位生存期（median overall survival，mOS）為11.7個(gè)月［3］。但存在部分患者不能耐受副反應(yīng)或不愿接受化療，所以繼續(xù)探索進(jìn)展期肝外膽管癌的姑息性治療方法受到極大關(guān)注。

近年來，125I腔內(nèi)照射聯(lián)合膽道支架植入用于治療進(jìn)展期肝外膽管癌［4-6］，可快速改善黃疸癥狀，并延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間及患者生存期。此外有研究使用酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼單藥用于治療膽管癌，并且觀察到良好的抗腫瘤效果［7-8］，但目前尚未有研究證實(shí)125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼能進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。因此本研究對(duì)125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼治療進(jìn)展期肝外膽管癌的有效性和安全性進(jìn)行探索。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月—2021年11月就診于本院介入科并經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)檢查確診為肝外膽管癌患者25例，根據(jù)不同的治療方案分為：125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼組患者13例（聯(lián)合組）和單純125I腔內(nèi)照射組12例（對(duì)照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行膽道內(nèi)鉗夾活檢病理證實(shí)為肝外膽管癌；（2）肝功能分級(jí)為Child-Pugh A、B級(jí)；（3）沒有外科手術(shù)機(jī)會(huì)或者身體不能耐受外科手術(shù)；（4）無嚴(yán)重凝血功能障礙；（5）不愿或者身體不能耐受一線化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）碘劑過敏；（2）重要臟器嚴(yán)重功能不全，不能耐受治療；（3）依從性差，未能配合持續(xù)治療。

1.2 設(shè)備和材料 血管造影機(jī)（SEMENS公司，Artis Q zeego），經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）套裝、KMP導(dǎo)管（美國COOK公司）。膽道自膨脹支架（selfexpandable metallic biliary stent，SEMS）：鎳鈦合金支架（太雄醫(yī)療有限公司），長(zhǎng)度6～10 cm，直徑8～10 mm；125I粒子（天津賽德生物有限公司），籽源長(zhǎng)度（4.5±0.2） mm，直徑（0.80±0.03） mm，半衰期59.4 d，平均活度0.79 mCi。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 （1）患者仰臥于血管造影機(jī)檢查臺(tái)上，肝區(qū)消毒、鋪巾，利多卡因局麻注射后采用22G千葉針成功穿刺肝內(nèi)膽管，造影證實(shí)后引入PTCD穿刺套裝，交換引入0.89 mm（0.035 inch）導(dǎo)絲及5F KMP導(dǎo)管，二者配合下打通膽道梗阻段并行膽管造影，造影反復(fù)證實(shí)梗阻段位置。（2）交換入加硬導(dǎo)絲，經(jīng)加硬導(dǎo)絲引入8F鞘管，鞘管頭端抵緊梗阻段起始部，經(jīng)鞘管引入膽道活檢鉗并推出鞘管后，張開活檢鉗在病變內(nèi)前推5～10 mm，然后收緊活檢鉗夾取病變組織，放入10%甲醛溶液標(biāo)本瓶中固定，反復(fù)3～5次，夾取2～3塊白色病變組織，行病理學(xué)檢查［9］。后拔除鞘管，經(jīng)導(dǎo)絲引入8.5F或10.2F引流管，遠(yuǎn)端成袢于膽道或者腸道內(nèi)，外固定。（3）待病理結(jié)果證實(shí)并取得家屬及患者同意后，行膽道支架植入及將125I粒子鏈置入膽道內(nèi)。（4）粒子鏈的制作：根據(jù)CT /MRCP顯示腫瘤范圍計(jì)算出所需125I粒子量，體外將PTCD引流套件中4F軟管剪至需要的長(zhǎng)度，遠(yuǎn)端加熱封閉，所需的粒子自近端逐一裝填入軟管內(nèi)，近端管腔以明膠海綿條堵塞，用以固定粒子位置。（5）透視下將8.5F或10.2F引流管送入膽道內(nèi)，后125I粒子鏈經(jīng)膽道引流管引入并覆蓋病變區(qū)域。（6）術(shù)后3天內(nèi)行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像檢查明確放射劑量分布。2個(gè)月后拔出粒子鏈，根據(jù)影像學(xué)檢查及檢驗(yàn)學(xué)檢查決定是否再次植入粒子鏈（圖1）。

圖1 49歲男性膽管惡性腫瘤伴梗阻性黃疸患者活檢和介入治療過程Figure 1 Biopsy and interventional procedure in a 49-year-old male patient with biliary malignancy with obstructive jaundice

1.3.2 聯(lián)合組 在對(duì)照組的治療方法上，患者術(shù)后給予侖伐替尼口服，劑量為12 mg/d（體質(zhì)量≥60 kg者）或8 mg/d（體質(zhì)量＜60 kg者），1、2級(jí)不良事件可以繼續(xù)使用藥物治療，如果發(fā)生3級(jí)藥物相關(guān)不良事件可降低藥物劑量至8 mg/d或暫時(shí)中斷治療至癥狀降至1、2級(jí)不良事件，發(fā)生4級(jí)不良事件則立即停止藥物治療，因腫瘤進(jìn)展或者不可耐受任何級(jí)別藥物不良事件，患者均可自行選擇停止藥物治療。

1.4 隨訪及療效評(píng)估 采用電話隨訪、門診、微信和住院檢查相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪。觀察指標(biāo)主要有以下幾點(diǎn)：（1）兩組患者的技術(shù)成功率，技術(shù)成功定義為成功置入膽道支架和125I粒子鏈，且置入后對(duì)比劑流暢通過支架；（2）兩組患者術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月TBil、DBil、ALT和AST等肝功能指標(biāo)；（3）兩組患者的支架通暢情況和生存情況，支架通暢期定義為治療開始至再發(fā)黃疸并經(jīng)CT/MRI檢查證明支架堵塞的時(shí)間間隔，或無黃疸復(fù)發(fā)患者的死亡時(shí)間或最后隨訪時(shí)間，生存期定義為從接受該研究的方案治療到最后隨訪的時(shí)間或患者死亡時(shí)間；（4）參考《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》（CTCAE）5.0版記錄聯(lián)合組患者藥物相關(guān)不良事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析用SPSS26.0及GraphPad Prism8.0軟件進(jìn)行，正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，兩組比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗(yàn)評(píng)估生存期和支架通暢情況。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征 聯(lián)合組和對(duì)照組患者基線資料具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者基線資料對(duì)比Table 1 Comparison of information between the two groups

2.2 技術(shù)成功率及肝功能變化 隨訪時(shí)間為4～20個(gè)月，兩組患者均成功植入膽道支架和125I粒子鏈，技術(shù)成功率100%。治療后1個(gè)月兩組間TBil、DBil、ALT和AST差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。兩組患者組內(nèi)術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月血清TBil、DBil、ALT和AST比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表2、3）。

表2 兩組間治療后1個(gè)月肝功能指標(biāo)對(duì)比Table 2 Comparison of liver function indicators between the two groups at 1 month after treatment

表3 兩組患者治療前、治療后1個(gè)月肝功能指標(biāo)組內(nèi)比較Table 3 Comparison of liver function indicators before and after 1month of treatment in two groups

2.3 支架通暢情況和生存情況 對(duì)照組和聯(lián)合組的mOS分別為11.5（8.0～13.6）個(gè)月和15.6（14.8～16.7）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）；對(duì)照組和聯(lián)合組的支架通暢期分別為7.0（5.6～8.5）個(gè)月和9.5（7.2～13.5）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）（圖2、3）。

圖2 兩組患者的生存期比較Figure 2 Comparison of survival between the two groups of patients

圖3 兩組患者的支架通暢時(shí)間比較Figure 3 Comparison of stent patency times between the two groups

2.4 侖伐替尼相關(guān)不良事件 聯(lián)合組13例患者均出現(xiàn)藥物不良事件，但無5級(jí)不良事件發(fā)生。其中主要不良事件為高血壓、乏力、食欲減退、手足綜合征等，3～4級(jí)藥物不良事件的發(fā)生情況為高血壓1例、腹痛1例、蛋白尿1例，所有不良事件經(jīng)對(duì)癥處理、降低服用藥物劑量或者停止服用藥物后好轉(zhuǎn)（表4）。

表4 聯(lián)合組不良事件的發(fā)生情況Table 4 Occurrence of adverse events in the combined group

3 討論

肝外膽管癌引起的惡性膽道梗阻性黃疸，需要迅速引流膽汁，降低膽紅素，改善肝功能，目前125I粒子聯(lián)合支架植入已經(jīng)成為包括膽管癌、膽囊癌、胰腺癌等在內(nèi)的腫瘤導(dǎo)致的惡性膽道梗阻的重要治療方法［5-6，10］，中位支架通暢期為231～279天，mOS為310～454天，粒子的持續(xù)輻射作用能抑制腫瘤細(xì)胞，減少膽道內(nèi)膜的增生，同時(shí)改善細(xì)胞免疫功能［11］，但隨后仍會(huì)因?yàn)橹Ъ苌舷戮壭掳l(fā)腫瘤、腫瘤向支架腔內(nèi)生長(zhǎng)、膽泥堵塞等問題會(huì)引發(fā)膽道堵塞［12］，所以如何有效控制腫瘤的生長(zhǎng)進(jìn)而延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間和進(jìn)一步改善預(yù)后仍然是一個(gè)難題。

近年來，靶向治療已成為進(jìn)展期膽管癌的一種選擇［13］。既往有報(bào)道使用索拉非尼單藥、瑞戈非尼單藥用于治療膽道惡性腫瘤［14-15］，但效果均不理想。既往研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4（fibroblast growth factor receptor-4，F(xiàn)GFR-4）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）在膽管癌患者中高表達(dá)，且與患者的不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)［16-18］。侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGFR、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT［19-22］。有研究［7］使用侖伐替尼單藥治療不可切除膽道惡性腫瘤患者26例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為11.5%，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mFPS）為3.19個(gè)月，mOS為7.35個(gè)月，顯示出良好的抗腫瘤效果。另一項(xiàng)使用侖伐替尼單藥治療不可切除膽道惡性腫瘤的研究［8］也顯示出較好的療效，其ORR為12%，mFPS為3.8個(gè)月，mOS為11.4個(gè)月。本研究中聯(lián)合組患者規(guī)律口服侖伐替尼，相對(duì)于對(duì)照組，具有更長(zhǎng)的支架通暢期（9.5個(gè)月 vs 7.0個(gè)月）和mOS（15.6個(gè)月 vs 11.5個(gè)月），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究?jī)山M患者治療1個(gè)月后，黃疸和肝功能均有明顯改善，每組患者治療前后TBil、DBil、ALT和AST差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究對(duì)照組患者的中位支架通暢期和mOS與上述3個(gè)使用125I粒子聯(lián)合支架植入治療惡性膽道梗阻的研究［5-6，10］相似，而聯(lián)合組患者中位支架通暢期和mOS則較上述研究延長(zhǎng)。此外，與上述2個(gè)使用侖伐替尼單藥治療晚期膽道惡性腫瘤的研究［7-8］比較，聯(lián)合組患者的mOS明顯延長(zhǎng)。分析聯(lián)合組顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤效果的原因：（1）125I粒子持續(xù)放出γ射線破壞腫瘤細(xì)胞，同時(shí)改善細(xì)胞免疫功能；（2）侖伐替尼抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRa、KIT、RET等使得腫瘤血管的生成減少，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)；（3）侖伐替尼通過減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量和增加CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和控制腫瘤的生長(zhǎng)［23］。

在治療安全性方面，聯(lián)合組患者均出現(xiàn)藥物不良事件，主要為高血壓、乏力、食欲減退、手足綜合征等，3、4級(jí)不良事件的發(fā)生率為23.1%，無5級(jí)不良事件的發(fā)生。3、4級(jí)不良事件發(fā)生率與Wang等［8］先前采用侖伐替尼單藥治療晚期膽道惡性腫瘤患者的19.5%相類似，但遠(yuǎn)低于Makoto等［7］采用侖伐替尼治療晚期膽道惡性腫瘤患者的80.5%，分析原因可能為：聯(lián)合組患者口服的藥物劑量為12 mg/d（體質(zhì)量≥60 kg）或8 mg/d（體質(zhì)量＜60 kg），與Wang等研究中的藥物劑量一致，低于Makoto等研究中的24 mg/d，提示不良事件的發(fā)生可能與藥物劑量大小相關(guān)。雖然聯(lián)合組相關(guān)不良事件較多，但是經(jīng)過對(duì)癥處理或者減輕劑量、停藥后，癥狀均有效緩解，可見125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼治療進(jìn)展期肝外膽管癌是一種安全的治療方法。

雖然本研究提示125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼治療進(jìn)展期肝外膽管癌存在良好的療效，但本研究存在一些局限性：樣本量較小，為單中心回顧性研究，存在一定的選擇偏倚及受試者偏倚，所得結(jié)論需要前瞻性、大樣本、多中心對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估。在今后的研究中，將會(huì)繼續(xù)納入更多的病例，以驗(yàn)證該結(jié)論。

綜上所述，對(duì)于進(jìn)展期肝外膽管癌患者，125I腔內(nèi)照射聯(lián)合侖伐替尼比單純125I腔內(nèi)照射更有優(yōu)勢(shì)，是一種安全、有效的治療方案。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023年3月6日經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，批號(hào)：2023-KY-0064，符合《赫爾辛基宣言》，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱興書負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫及修改論文；陳鵬飛、張萌帆負(fù)責(zé)修改論文；李方正、陳金威參與收集數(shù)據(jù)與資料分析；任建莊、段旭華、張文廣擬定課題設(shè)計(jì)，寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章；韓新巍負(fù)責(zé)寫作思路并最后定稿。