劉盛芳， 李良平，2

1 電子科技大學醫(yī)學院， 成都 610000； 2 四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科， 成都 610000

肝癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷增長。據(jù)估計，到2025年，每年將有超過100萬肝癌新發(fā)病例［1］。隨著肝炎疫苗的計劃免疫普及，干擾素及直接抗病毒藥物的應用，HBV和HCV感染者進展為肝癌的風險降低［2］。近年來，HBV相關肝細胞癌（HBV-HCC）和HCV相關肝細胞癌（HCV-HCC）發(fā)病率逐漸下降，而非HBV和非HCV感染相關肝細胞癌（NBNC-HCC）患者占比顯示出增長趨勢［3-4］。

NBNC-HCC是肝炎病毒標志物陰性的肝癌患者，NBNC-HCC的背景肝病差異很大，包括非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病（ALD）、自身免疫性肝病等。流行病學研究［5］表明，代謝綜合征、糖尿病和肥胖、非酒精性脂肪肝等均可能是肝癌發(fā)生的高危因素。而NBNC-HCC常合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、NAFLD等代謝危險因素［6-9］。2017年韓國的一項回顧性分析［10］顯示，在排除肝炎病毒、自身免疫性肝病及ALD相關肝癌組，80.6%肝癌患者合并有代謝危險因素（糖尿病、肥胖、高血壓和/或血脂異常）。隨著肝炎病毒感染得到控制，合并代謝危險因素人群逐年增加，NBNC-HCC患者在肝癌中占比可能發(fā)生變化。本研究將關注NBNC-HCC患者發(fā)病情況，分析NBNC-HCC患者的臨床病理特征，并重點關注代謝危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2011年1月—2021年12月四川省人民醫(yī)院HCC患者3 090例。根據(jù)HBsAg和HCV抗體（HCVAb）監(jiān)測結(jié)果，分為病毒組（HBsAg和/或HCVAb陽性）和非病毒組（HBsAg和HCVAb均陰性），即肝炎病毒相關HCC組和NBNC-HCC組。病毒組與非病毒組根據(jù)本院肝癌初次診斷的時間分別分為2個隊列，第一個5.5年期（2011年1月—2016年6月）和第二個5.5年期（2016年7月—2021年12月）。NBNC-HCC根據(jù)背景肝病以及合并代謝危險因素情況，分為代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組。代謝異常HCC組僅存在肝癌代謝危險因素，該組病例需要存在以下特征之一：（1）超重/肥胖（BMI＞23 kg/m2）；（2）2型糖尿病［11］；（3）代謝紊亂的證據(jù)，符合下列2項標準：糖尿病前期、高血壓［12-13］。ALD：有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d、女性≥20 g/d，或既往診斷為ALD［14］。其他HCC組患者是除代謝異常HCC、ALD相關HCC之外的患者。

納入標準：（1）符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［15］中肝癌診斷標準。（2）肝切除術或肝穿刺術，術后病理符合HCC。（3）初治患者，即所有患者在本院就診前未接受過任何形式的抗腫瘤治療。排除標準：合并HCC外的第二種原發(fā)腫瘤者。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 26.0軟件對所有的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。NBNC-HCC在HCC中占比變化趨勢采用趨勢χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 NBNC-HCC在HCC中占比變化 NBNCHCC在HCC中占比總體呈上升趨勢，從2011年13.7%增加到2021年20.1%（χ2=5.529，P=0.019）。2019年NBNC-HCC在HCC占比最高，達23.9%，2011年最低為13.7%（圖1）。

圖1 2011—2021年NBNC-HCC在HCC中占比變化Figure 1 Annual change in the proportion of NBNCHCC in HCC from 2011 to 2021

2.2 肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC臨床特征比較 3 090例HCC患者中618例（20%）為NBNCHCC。肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC組間比較，年齡、性別、BMI、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、空腹血糖、PLT、AST、ALT、TBil、Alb、ALBI分級、AFP分級、腫瘤數(shù)量、肝硬化發(fā)生率、FIB-4指數(shù)、CNLC分期上差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features of hepatitis virus-associated HCC and NBNC-HCC

2.3 肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC病理特征比較 在3 090例患者中1 148患者接受了肝切除術，918例（80.0%）為肝炎病毒相關HCC，230（20.0%）例NBNC-HCC。兩組間比較，分化程度和血管侵犯均存在統(tǒng)計學差異（P值均＜0.05），其中NBNC-HCC組的血管侵犯發(fā)生率更低（表2）。

表2 肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC病理特征比較Table 2 Comparison of pathological features of hepatitis virus-associated HCC and NBNC-HCC

2.4 肝炎病毒相關HCC患者在不同時間段的臨床特征比較 不同時間段的肝炎病毒相關HCC患者在年齡、BMI、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、空腹血糖、AST、ALT、ALBI分級、AFP分級、腫瘤直徑、肝硬化發(fā)生率、FIB-4指數(shù)、Child分級、CNLC分期方面差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表3）。

表3 肝炎病毒相關HCC患者在不同時間段的臨床特征比較Table 3 Comparison of clinical characteristics of patients with hepatitis virus-associated hepatocellular carcinoma at different periods

2.5 NBNC-HCC患者不同時間段臨床特征比較不同時間段的NBNC-HCC患者在BMI、空腹血糖、AST、腫瘤直徑、肝硬化發(fā)生率、FIB-4指數(shù)、CNLC分期方面差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表4）。

表4 NBNC-HCC患者在不同時間段的臨床特征比較Table 4 Comparison of clinical characteristics of patients with non-B， non-C hepatocellular carcinoma at different periods

2.6 代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組臨床特征比較 在NBNC-HCC患者中，289例（46.8%）患者僅存在代謝相關危險因素，174例（28.2%）患有與ALD相關的肝癌，除上述兩種肝癌之外的其他HCC組患者155例（25.0%）。3組年齡、性別、BMI、糖尿病、高血壓、空腹血糖、PLT、AST、TBil、Alb、Cr、ALBI、腫瘤直徑、肝硬化、FIB-4、Child分級、CNLC分期差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）。代謝異常HCC組與ALD相關HCC組比較，兩組性別、BMI、糖尿病、高血壓、PLT、AST、TBil、Alb、ALBI分級、肝硬化、FIB-4、Child分級、CNLC分期差異均具有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）。代謝異常HCC組與其他HCC組比較，兩組BMI、糖尿病、高血壓、空腹血糖、AST、Alb、Cr、Child分級差異均具有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）。ALD相關HCC組與其他HCC組比較，兩組性別、BMI、糖尿病、高血壓、空腹血糖、PLT、TBil、Cr、腫瘤直徑、肝硬化、FIB-4、Child分級、CNLC分期差異均具有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表5）。

表5 代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組臨床特征比較Table 5 Comparison of clinical characteristics of metabolic abnormal liver cancer group， ALD-HCC group and other liver cancer groups

2.7 代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組病理特征比較 在618例NBNC-HCC患者中230患者接受了肝切除術，其中112例（49.3%）在代謝異常HCC組，51例（22.9%）在ALD相關HCC組，67例（27.8%）在其他HCC組。3組衛(wèi)星病灶占比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步兩兩比較顯示，與其他HCC組相比，代謝異常HCC組患者衛(wèi)星病灶占比更低（P＜0.05）（表6）。

天津市《關于進一步加強本市孤兒保障工作的意見》指出，“人力資源和社會保障部門要進一步落實孤兒成年后就業(yè)扶持政策，提供針對性服務和就業(yè)援助，促進和保障有勞動能力的孤兒成年后就業(yè)工作。對具備勞動能力的正常孤兒，應按規(guī)定納入就業(yè)援助重點對象，落實相關就業(yè)政策，免費提供就業(yè)培訓和指導?！?/p>

表6 代謝異常HCC組、ALD-HCC組和其他HCC組病理特征比較Table 6 Comparison of pathological characteristics of metabolically abnormal liver cancer group， ALD-HCC group and other liver cancer groups

3 討論

NBNC-HCC是肝炎標志物陰性的肝癌，NBNCHCC的背景肝病差異很大，包括NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎、ALD、自身免疫性肝病等。NBNC-HCC的增長主要歸因于NAFLD［18-19］。大部分NAFLD患者同時合并代謝綜合征，NAFLD與代謝綜合征的組分具有密切的雙向關聯(lián)，兩者聯(lián)合作用增大患肝癌的風險［20］。

本研究結(jié)果顯示NBNC-HCC在肝癌中占比顯示出增長趨勢。這與既往研究結(jié)果相似，歐美發(fā)達地區(qū)、韓國、日本、印度和我國臺灣地區(qū)均觀察到NBNC-HCC在肝癌中占比上升［6，9，21］。這也解釋了為何有效疫苗計劃的實施和強效抗病毒治療后，病毒性肝炎的患病率已顯著降低，但終末期肝病（例如肝硬化和肝癌）仍然持續(xù)上升，主要是由于NAFLD發(fā)病增加帶來的NBNC-HCC的增長［18，22］。但本研究中無病理、影像及超聲證據(jù)提供脂肪肝證據(jù)，無法診斷NAFLD。

本研究還觀察到，與肝炎病毒相關HCC患者相比，NBNC-HCC患者的年齡更大，糖尿病、高血壓的發(fā)生率明顯更高，更容易合并肥胖/超重等代謝相關危險因素。既往日本的一項橫斷面回顧性研究［7］也發(fā)現(xiàn)，與HBV-HCC相比，NBNC-HCC患者高血壓、糖尿病占比更高，而且BMI＞25 kg/m2的比例較高（P＜0.01）。與HCV-HCC相比，NBNC-HCC患者糖尿病發(fā)生率高，且BMI＞25 kg/m2的比例較高（P＜0.01）。

與肝炎病毒相關HCC患者相比，NBNC-HCC患者AST、ALT、TBil、ALBI評分相對更低，Alb更高，總體上NBNC-HCC患者肝功能較好。NBNC-HCC患者FIB-4指數(shù)相對更低，肝硬化的占比更小?？赡苁且驗楦窝撞《鞠嚓PHCC患者長期存在肝炎病毒的慢性感染，更容易發(fā)生進展性肝纖維化，導致慢性肝炎、肝硬化及相關并發(fā)癥和肝癌［23］。另一方面從病理特征上比較，NBNC-HCC發(fā)生血管侵犯及衛(wèi)星病灶相對較少，這一點可以解釋NBNC-HCC患者CNLC分期相對更好。綜上所述，NBNC-HCC無病毒感染，診斷肝癌時肝功能、肝癌分期、病理特征相對更好，可能比肝炎病毒相關性HCC患者預后更好。但需要前瞻性研究進一步評估肝炎病毒相關HCC和NBNC-HCC患者預后。

在肝炎病毒相關HCC組中，與2011年1月—2016年6月組患者相比，2016年7月—2021年12月組的患者年齡明顯更大，BMI更高，糖尿病、高血壓的發(fā)生率也較高。在肝炎病毒相關HCC中合并代謝危險因素的患者較前有增加趨勢。而肝炎病毒和代謝危險因素可能協(xié)同作用導致肝臟相關事件的風險增加［24-25］。我國臺灣地區(qū)的一項研究［26］發(fā)現(xiàn)，與沒有代謝危險因素的HBV或HCV攜帶者相比，同時伴有肥胖和糖尿病的HBV或HCV攜帶者發(fā)生HCC的風險增加了100倍以上。因此，這些代謝危險因素很可能增加肝炎病毒感染者肝癌發(fā)生風險，需引起警惕。與2011年1月—2016年6月相比，2016年7月—2021年12月的NBNC-HCC患者的BMI、空腹血糖值明顯更高。臨床工作中可考慮將肥胖、糖尿病、高血壓等代謝危險因素納入常規(guī)的監(jiān)測和篩查，發(fā)現(xiàn)代謝問題同時合并肝功能異常，需考慮到肝癌的高風險，無論是否合并肝炎病毒感染，在代謝異常HCC組、ALD相關HCC組和其他HCC組經(jīng)影像學或超聲檢查存在肝硬化的患者占比分別為38.1%、59.2%和40.0%，代謝異常HCC患者的肝硬化患病率及FIB-4指數(shù)明顯較低。雖然影像學檢查判斷肝硬化存在一定偏差，可能包括更多沒有肝硬化的患者。但是根據(jù)影像學或超聲檢查，可以知道，尤其是在代謝異常的HCC組，肝癌可以在非肝硬化患者中發(fā)展，可能在肝纖維化早期直接進展至肝癌［27-29］。

在其他HCC組中，有部分患者合并有肥胖、2型糖尿病、高血壓等代謝問題，在病情發(fā)展過程中沒有發(fā)現(xiàn)NASH、ALD、肝硬化而導致疾病進展。另一方面部分HBV感染者可能為隱性HBV感染，并未引起重視。我國香港地區(qū)的一項研究［30］發(fā)現(xiàn)，約70%HBsAg陰性的肝癌患者中檢測到HBV DNA。所以抗-HBc陽性的患者，應考慮進行HBV DNA等檢測并綜合分析，以發(fā)現(xiàn)潛在的隱性HBV感染。

此外，本研究有一些局限性。首先，本研究為回顧性研究時間跨度長，所以存在部分代謝相關指標的數(shù)據(jù)缺失，如穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)、血脂譜或腰圍等，無病理、影像及超聲證據(jù)提供脂肪肝證據(jù)，無法診斷代謝相關脂肪性肝病。其次，單中心研究，需要多中心研究來進一步確認本研究結(jié)果。同時，在本研究中無法評估隱性HBV感染，因為HBV DNA未在HBsAg陰性的肝癌患者中進行常規(guī)檢測。

綜上所述，本研究顯示NBNC-HCC在HCC中占比呈上升趨勢，NBNC-HCC更易合并肥胖、糖尿病和高血壓等代謝危險因素。NBNC-HCC患者發(fā)生血管侵犯較少，推測其預后可能優(yōu)于肝炎病毒相關性HCC患者。代謝異常肝癌組肝硬化患者占比及FIB-4指數(shù)較低，可能在無肝硬化時或者肝纖維化早期發(fā)生肝癌。

倫理學聲明：本研究方案于2022年11月28日經(jīng)由四川省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，批號：倫審（研）2022年第446號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉盛芳負責研究數(shù)據(jù)的獲取分析，解釋過程并撰寫文章；李良平負責研究設計，修改文章關鍵內(nèi)容。