莊輝

北京大學醫(yī)學部病原生物學系和感染病中心， 北京 100191

2022年2月發(fā)布的《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》［1］，其推薦意見5是：“對于隨訪1年以上，HBV DNA和ALT模式難以確定且未經(jīng)治療的不確定期慢性乙型肝炎患者，建議抗病毒治療”。但是，在我國2022年12月發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［2］（簡稱中國2022年版指南）中，對不確定期HBV感染者未提出推薦意見，只在文中提及“這部分患者疾病進展風險相對較高，因而可能也需要抗病毒治療”。

1 不確定期慢性乙型肝炎客觀存在

2008年印度Kumar等［3］最早報告存在不屬于慢性HBV感染自然史4個期的患者，在ALT持續(xù)正常的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中占40%；在ALT持續(xù)正常的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者中占55%。2014年美國Hsu等［4］正式提出“不確定期慢性HBV感染”一詞并報告，該期患者在慢性HBV感染中占33%～37%。2017年歐洲肝病學會（EASL）在“慢性HBV感染管理臨床實踐指南”［5］中，描述了不確定期慢性HBV感染；2021年北美洲肝病專家組發(fā)布的“美國HBV感染管理治療流程：2021年更新”［6］，也有關于不確定期慢性HBV感染的敘述。2022年Choi等［7］將不確定期寫入慢性乙型肝炎治療流程圖。2023年Dusheiko等［8］將不確定期列為慢性HBV感染自然史的一個期。據(jù)國內(nèi)外報道，在慢性HBV感染者中，不確定期患者占27.8%～59.5%［9-15］（表1）。也有將不確定期稱為灰區(qū)（gray zone）［9，12-14］。

2 不確定期慢性HBV感染者有顯著肝臟病理學改變的比例較高

中國2022年版指南的推薦意見10提出，對于血清HBV DNA陽性，ALT持續(xù)異常（大于最高值上限），且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療［2］。因此，如按該指南分期，HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎（既往分別稱免疫清除期和再活動期）患者均應接受抗病毒治療，不存在不確定期患者。但是，在HBeAg陽性和陰性慢性HBV感染（既往分別稱免疫耐受期和免疫控制期）患者中，仍有不確定期（圖1）。經(jīng)肝活檢證明，在這些不確定期患者中，有顯著壞死炎癥者占29.2%～84.4%；有顯著肝纖維化者占34.0%～73.3%；有顯著壞死炎癥和/或顯著肝纖維化者占49.7%～91.1%［12-13，16］（表2），表明多數(shù)不確定期患者符合中國2022年版指南推薦的抗病毒治療標準。

圖1 中國2022年版指南推薦的慢性HBV感染自然史4期及不確定期Figure 1 The natural history of chronic HBV infection recommended in the 2022 Chinese guidelines， including four phases and the indeterminate phase

表2 HBeAg陽性和陰性慢性HBV感染期的不確定期患者肝組織病理學Table 2 Liver histopathology of indeterminate-phase patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic HBV infection

3 不確定期患者發(fā)生肝細胞癌（HCC）的風險較高

Choi等［17］對3 572例未治療的非活動期（HBV DNA＜2 000 IU/mL，ALT＜ULN）和900例未治療的不確定期（HBV DNA≥2 000 IU/mL，ALT＜ULN）患者中位隨訪8.9年，最長10年，不確定期患者估計的HCC發(fā)病率為0.96/100人年，非活動期患者為0.41/100人年，前者顯著高于后者（P＜0.001）。對273例未治療的不確定期和治療的免疫活動期（HBV DNA≥2 000 IU/mL，ALT≥2×ULN）患者進行傾向計分配對分析，未治療的不確定期患者發(fā)生HCC、死亡和肝移植風險比率（hazard ratio，HR）分別為1.76和2.14，顯著高于治療的免疫活動期患者（P=0.049和P=0.03）。

韓國Kim等［18］分析6 949例無肝硬化、初治、ALT＜2×ULN至少1年患者的歷史隊列（2 029例HBV DNA＞6 log10IU/mL），其中HBeAg陽性2 081例，HBeAg陰性4 868例，中位隨訪時間為8年，多因素Cox回歸分析表明，HBeAg陽性患者中，基線HBV DNA為6～7 log10IU/mL患者的HCC風險最高（調(diào)整的HR為4.98，P＜0.001），HBV DNA＞8 log10IU/mL患者最低（調(diào)整的HR為0.90）。分析各年齡組患者結(jié)果表明，HBV DNA為6～7 log10IU/mL和4～6 log10IU/mL的患者發(fā)生HCC風險高于HBV DNA＞8 log10IU/mL患者；HBeAg陰性患者中，HBV DNA＞5 log10IU/mL和4～5 log10IU/mL患者發(fā)生HCC風險高于HBV DNA＜3 log10IU/mL患者，表明HBeAg陽性和陰性HBV感染期（既往分別稱免疫耐受期和免疫控制期）的不確定期患者發(fā)生HCC風險較高（P＜0.001）（圖2）。

圖2 HBeAg陽性和陰性HBV感染期患者累積HCC發(fā)病率［18］Figure 2 Cumulative HCC incidence rates in patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative HBV infection［18］

美國、新加坡和中國臺灣地區(qū)聯(lián)合研究［11］報道，對1 303例基線為不確定期和1 370非活動期慢性HBV感染者隨訪10年，前者的HCC累積發(fā)生率（2.7%）較后者（0.6%）高至4.5倍。其中686例隨訪10年仍為不確定期患者的HCC累積發(fā)生率為4.6%；857例在隨訪10年仍為非活動期患者的HCC累積發(fā)生率為0.5%，前者較后者高至9.2倍。多變量分析表明，隨訪10年維持在不確定期、年齡≥40歲和≥45歲慢性乙型肝炎患者累計發(fā)生HCC風險，較年齡＜40歲和＜45歲患者分別高9.06倍和18.40倍。因此，對40歲及以上不確定期慢性乙型肝炎患者更應考慮抗病毒治療。

4 對不確定期患者抗病毒治療可顯著降低HCC發(fā)病率

Teng等［19］應用3 527例慢性HBV感染者的REVEAL-HBV隊列，建立了預測HCC的評分系統(tǒng)，并對按2015年版亞太肝病學會乙型肝炎管理臨床實踐指南［20］定為不確定期（ALT＜80 U/L或HBV DNA＜2 000 IU/mL）的749例患者進行了分析，其中135例為HCC高風險（計分≥8），按模型推算，在高風險組中，接受抗病毒治療患者的HCC年發(fā)病率為0，未接受抗病毒治療患者為1.96%，兩者有顯著差異（P=0.005）（圖3）。最近，Huang等[21]報道美國、歐洲和亞洲14個中心的研究結(jié)果，接受抗病毒治療的不確定期患者10年HCC累積發(fā)生率為4%，顯著低于未治療組(15%)。

圖3 接受抗病毒治療與否的不確定期慢性乙型肝炎患者的HCC累積發(fā)病率［19］Figure 3 Cumulative HCC incidence rates in indeterminate-phase patients with chronic hepatitis B based on whether they receive antiviral treatment or not［19］

5 小結(jié)

不確定期慢性HBV感染者的肝臟有顯著壞死炎癥和纖維化的比例較高，發(fā)生HBV相關的HCC風險較高，抗病毒治療可顯著降低HCC發(fā)病率。

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