汪素卿，李淑萍，從蓉俊

（常州市中醫(yī)醫(yī)院婦科，江蘇 常州 213003）

多囊卵巢綜合征是臨床中發(fā)病率較高的內(nèi)分泌疾病，以稀發(fā)排卵或無排卵引起的高雄激素體征和月經(jīng)異常為主要表現(xiàn)，可引起生殖障礙、體象障礙、精神心理障礙等并發(fā)癥，不利于患者的身體健康[1-2]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胰島素抵抗是誘導(dǎo)多囊卵巢綜合征發(fā)生的主要病理性改變之一，胰島素抵抗作用于胰島素生長因子及胰島素促分裂過程，導(dǎo)致卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌的雄激素?zé)o法向雌激素轉(zhuǎn)化，致使雄激素水平升高，抑制排卵，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢內(nèi)多個小卵泡聚集發(fā)生多囊樣改變[3]。因此目前臨床中針對多囊卵巢綜合征的西醫(yī)治療以調(diào)節(jié)性激素水平及胰島素抵抗造成的糖脂代謝紊亂為主要治療方向，達(dá)英-35 作為炔雌醇和環(huán)丙孕酮組成的復(fù)方激素類藥物，常用于多囊卵巢綜合征的治療，對調(diào)節(jié)激素代謝具有一定的作用，但停藥后對恢復(fù)月經(jīng)周期的作用甚微，遠(yuǎn)無法達(dá)到臨床預(yù)期[4]。

多囊卵巢綜合征與中醫(yī)典籍中的“不孕”“閉經(jīng)”“崩漏”等頗為相似，多屬脾氣不足所致的痰濕之證[5]?！陡登嘀髋啤份d：“婦人有身體肥胖，痰涎內(nèi)甚，不能受孕者，人以為氣虛之故，誰知是濕盛之故乎……而肥胖之濕，實非外邪，乃脾土之內(nèi)病也”[6]。以《葉氏女科證治》中蒼附導(dǎo)痰丸為基礎(chǔ)，筆者結(jié)合患者的病理病機自擬健脾化痰泄?jié)釡哂谢翟餄?、活血消瘀、健脾益腎的功效，在多囊卵巢綜合征的治療中取得了很好的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月－2022 年3 月常州市中醫(yī)醫(yī)院婦科門診就診的多囊卵巢綜合征患者84例，采用隨機數(shù)字表法分為2 組，各42 例，對照組年齡18～39歲，平均（30.68±3.07）歲，病程9個月～4年，平均（2.45±0.51）年；研究組年齡18 ～39 歲，平均（29.71±2.64）歲，病程11個月～4年，平均（2.52±0.47）年，2組病程、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。該研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審批〔2019-LL-13（L）〕。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）均符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[7]中的臨床診斷；2）年齡≥18 歲；3）均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中痰濕內(nèi)阻證的診斷，主癥：經(jīng)期錯后、經(jīng)量減少、色淡質(zhì)稀、帶下量多質(zhì)黏稠；次癥：胸悶泛惡、神疲嗜睡、形體肥胖、脈細(xì)滑、舌質(zhì)淡、舌苔白膩。4）伴有胰島素抵抗；5）患者簽訂知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）入組前3 個月使用激素類藥物治療；2）合并卵巢早衰、甲狀腺功能異常等其他內(nèi)分泌疾??；3）肝腎功能衰竭；4）精神病；5）妊娠期或哺乳期；6）對研究藥物或成分過敏。

1.2 治療方法 所有患者均予以指導(dǎo)禁食高油、高脂、高糖類食物，并進(jìn)行運動指導(dǎo)，口服吡格列酮二甲雙胍片（杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格：每片含15 mg吡格列酮+500 mg 二甲雙胍），每次1 片，每日2 次。

1.2.1 對照組采用達(dá)英-35 治療 口服達(dá)英-35 片（國藥準(zhǔn)字：J20140114，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，規(guī)格：每片含2 mg 醋酸環(huán)丙孕酮+0.035 mg 炔雌醇）每次1 片，每日1 次，于月經(jīng)周期第5 d 開始口服給藥，維持服藥21 d 后停藥。于下個月經(jīng)周期第5 d 重復(fù)上述治療方案。

1.2.2 研究組口服達(dá)英-35 聯(lián)合健脾化痰泄?jié)釡委?達(dá)英-35 用法用量同對照組。健脾化痰泄?jié)釡絼┙M成：蒼術(shù)10 g，白術(shù)10 g，制香附10 g，陳皮10 g，法半夏10 g，當(dāng)歸10 g，膽南星10 g，茯苓10 g，石菖蒲10 g，大腹皮10 g，菟絲子10 g。加減：經(jīng)期加川牛膝10 g，川芎10 g，紅花5 g，莪術(shù)10 g；納差，便溏者，加薏苡仁30 g，砂仁3g；腎虛者，加肉蓯蓉10 g，覆盆子10 g；濕蘊化熱者加黃柏10 g，豬苓5 g?；靹蚝蠹铀? 000 mL 煎煮，過濾一煎、二煎濾液加熱濃縮至200 mL，早晚各服各100 mL，每日1 劑。2 組患者均維持治療3 個月評估療效。

1.3 評估指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候 治療3 個月后，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]評估患者的證候積分，主癥嚴(yán)重程度評分：無（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分）；次癥嚴(yán)重程度評分：無（0 分）、輕度（1分）、中度（2 分）、重度（3 分）。評分越高則癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 性激素指標(biāo) 治療3 個月后，采用化學(xué)發(fā)光法檢測睪酮（T）、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）及性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平，試劑盒均購自貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)（蘇州）有限公司。

1.3.3 血糖指標(biāo) 1）治療3 個月后，檢測患者的空腹血糖和胰島素水平計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR=空腹血糖mmol/L×空腹胰島素U/L÷22.5）。2）口服葡萄糖耐量試驗：患者空腹10 h 后指導(dǎo)患者口服75 g葡萄糖粉，檢測并記錄服糖前、服糖后1 h、2 h、3 h的血糖水平。

1.3.4 療效 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]評估患者的治療效果，顯效：治療后中醫(yī)證候積分降幅＞70%，治療后2個月內(nèi)月經(jīng)周期（28～35 d左右）、性激素水平等基本恢復(fù)正常；有效：治療后中醫(yī)證候積分降幅＞30%～70%，治療后2 個月內(nèi)月經(jīng)周期、性激素水平等基本恢復(fù)正常；無效：治療后中醫(yī)證候積分降幅≤30%，月經(jīng)周期、性激素水平紊亂。

1.3.5 記錄治療期間藥物不良反應(yīng)。

1.3.6 治療結(jié)束后指導(dǎo)患者每月定期來院復(fù)查，隨訪跟蹤6 個月，記錄患者月經(jīng)周期紊亂復(fù)發(fā)情況及成功妊娠率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 分析研究數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。計量資料表示為（±s），多組間比較采用F檢驗，重復(fù)測量資料比較，采用重復(fù)測量方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義則進(jìn)行兩兩比較，采用SNK-q檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組中醫(yī)證候積分比較 治療后，2 組主癥積分、次癥積分均降低，研究組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組中醫(yī)證候積分比較 （±s，n = 42） 分

表1 2 組中醫(yī)證候積分比較 （±s，n = 42） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時間主癥次癥研究組治療前15.67±1.497.52±1.56治療后 7.57±1.23#△2.37±0.65#△對照組治療前16.33±2.017.79±1.41治療后 8.41±1.14#3.58±0.72#

2.2 2 組性激素水平比較 治療后，2 組T、LH/FSH均降低，研究組低于對照組（P＜0.05）；2 組SHBG均升高，研究組高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組性激素水平比較（±s，n = 42）

表2 2 組性激素水平比較（±s，n = 42）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時間T/（ng·mL-1）LH/FSHSHBG/（nmol·L-1）研究組治療前 0.83±0.192.83±0.23 11.43±3.06治療后 0.27±0.06#△ 0.98±0.21#△ 114.53±16.53#△對照組治療前 0.89±0.212.77±0.19 10.95±2.43治療后 0.63±0.15#1.17±0.24# 82.19±15.28#

2.3 2 組HOMA-IR 水平比較 治療后，2 組HOMAIR 均降低，研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組HOMA-IR 水平比較（±s，n = 42）

表3 2 組HOMA-IR 水平比較（±s，n = 42）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

組別時間HOMA-IR研究組治療前2.23±0.41治療后0.48±0.15#△對照組治療前2.19±0.37治療后0.72±0.32#

2.4 2 組口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果比較 組內(nèi)比較，治療后，2 組患者服糖后1 h、2 h、3 h 血糖水平均逐漸降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較，治療后，研究組服糖后1 h、2 h、3 h 血糖水平均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果比較（±s，n = 42） mmol·L-1

表4 2 組口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果比較（±s，n = 42） mmol·L-1

注：與服糖前比較，# P ＜0.05；與服糖后1 h 比較，△P ＜0.05；與服糖后2 h 比較，▲P ＜0.05；與對照組比較，□P ＜0.05

組別時間服糖前服糖后1 h服糖后2 h服糖后3 h研究組 治療前5.73±1.0610.53±1.25#8.57±1.14#△6.62±1.05#△▲治療后5.39±1.14 8.35±0.83#□6.83±0.67#△□5.21±0.42#△▲□對照組 治療前5.59±1.1210.47±0.99#8.62±1.32#△6.58±1.13#△▲治療后5.41±1.13 8.69±0.91#7.29±0.75#△5.79±0.46#△▲

2.5 2 組臨床療效比較 研究組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05） 見表5。

表5 2 組臨床療效比較 例

2.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2 組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.7 隨訪結(jié)局 研究組中有生育要求者16 例，治療結(jié)束后隨訪期內(nèi)妊娠11 例，成功妊娠率68.75%；對照組有生育要求者15 例，治療結(jié)束后隨訪期內(nèi)妊娠5 例，成功妊娠率33.33%，研究組成功妊娠率高于對照組（χ2=3.889，P= 0.046）。研究組和對照組隨訪期內(nèi)月經(jīng)紊亂復(fù)發(fā)率分別為26.19%（11/42）、54.76%（23/42），隨訪期內(nèi)，研究組月經(jīng)紊亂復(fù)發(fā)率低于對照組（χ2=7.115，P= 0.008）。

3 討論

多囊卵巢綜合征的病因、病機錯綜復(fù)雜，臨床診療中個體表現(xiàn)差異性大，且病情進(jìn)展緩慢，常常涉及多臟腑失調(diào)，相互促成，久而積病[9-10]。部分學(xué)者提出，伴隨育齡期女性年齡的增長、肥胖率的升高及生活壓力的增加等諸多因素的影響，多囊卵巢綜合征的發(fā)病率呈不斷升高趨勢，儼然成為威脅女性生殖健康的衛(wèi)生安全問題[11-12]。達(dá)英-35 作為第三代口服避孕藥，在多囊卵巢綜合征治療中可降低雄激素水平[13]。二甲雙胍是治療胰島素抵抗的首選用藥，可有效調(diào)節(jié)患者的血糖代謝水平，改善胰島素抵抗。然而早期研究報道部分多囊卵巢綜合征患者停藥后病情反復(fù)，甚至需長期或間斷性用藥維持治療，伴隨用藥時間的延長不可避免的出現(xiàn)耐藥性增加、肝腎功能損傷等問題[14-15]。因此，如何在調(diào)節(jié)患者性激素水平、改善胰島素抵抗的同時，穩(wěn)定患者停藥后的代謝平衡，成為臨床醫(yī)學(xué)者亟需解決的難題。

中醫(yī)理論認(rèn)為，多囊卵巢綜合征與中醫(yī)學(xué)中“閉經(jīng)”“不孕” “月經(jīng)后期”“崩漏”等病證相似，病理為痰濕阻滯，病機為脾氣失調(diào)、腎氣不足[16]。《素問》載“腎氣盛……而天癸至，任脈通，沖脈盛，月事以時下，故有子……任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子”，指出腎氣不足作用于天癸-沖任-胞宮致使患者不孕、月經(jīng)錯后，與現(xiàn)代西醫(yī)認(rèn)為的下丘腦-垂體-卵巢調(diào)控月經(jīng)及生殖功能的作用途徑并行不悖。脾作為調(diào)理機體水液運行的主要臟腑，虛則水液運化停滯，聚于中焦，形成痰濕，氣機運行不暢導(dǎo)致代謝失調(diào)、內(nèi)分泌紊亂。中醫(yī)治療主張在化痰燥濕、活血消瘀的同時兼施健脾益腎之法。此外《丹溪心法》所載“痰夾瘀血，遂成窠囊”中之窠囊與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中多囊卵巢尤為相似，推薦以蒼術(shù)入劑療效甚佳[17]。筆者根據(jù)多囊卵巢綜合征的中醫(yī)病因病機，遵循中醫(yī)藥配伍原則，裁化古方，以《葉氏女科證治》中蒼附導(dǎo)痰丸為基礎(chǔ)擬定健脾化痰泄?jié)釡珣?yīng)用于多囊卵巢綜合征的治療，方劑中蒼術(shù)旨在健運脾胃、祛除寒濕；白術(shù)可補脾益胃、燥濕和中，被前人譽之為“補氣健脾第一要藥”，《本草通玄》謂“補脾胃之藥更無出其右者”[18]，《日華子本草》載其“治一切風(fēng)疾……補腰膝，消痰，治水氣”；制香附可疏肝理氣行滯、調(diào)經(jīng)止痛；陳皮可理氣健脾、燥濕化痰；法半夏可燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，《主治秘要》載其“燥胃濕，化痰，益脾胃氣，消腫散結(jié)，除胸中痰涎”；當(dāng)歸可養(yǎng)血、和血、調(diào)經(jīng)，《日華子本草》載本品“主治一切風(fēng)，一切血，補一切勞，破惡血，養(yǎng)新血及主癥癖”[18]；膽南星可燥濕化痰；茯苓可滲濕利水、益脾和胃、寧心安神，《醫(yī)學(xué)啟源》載茯苓“除濕，利腰臍間血，和中益氣”，《世補齋醫(yī)書》載：“茯苓一味，為治痰主藥，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之動，濕也，茯苓又可行濕”[18]；大腹皮可行氣導(dǎo)滯利水，《本草經(jīng)疏》載其“開關(guān)膈痰飲之氣阻塞不通，能疏通下泄，為暢達(dá)臟腑之劑”[18]；菟絲子可補腎益脾；石菖蒲可化濕和胃，《本草從新》載本品可“去濕除風(fēng)。逐痰消積，開胃寬中”[18]。諸藥合用方顯化痰燥濕、活血消瘀、健脾益腎之功。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后中醫(yī)證候積分、T、LH／FSH、SHBG、口服葡萄糖耐量試驗后血糖及HOMAIR 改善程度更高，且隨訪期內(nèi)月經(jīng)紊亂復(fù)發(fā)率更低，成功妊娠率更高，臨床療效優(yōu)于對照組且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明健脾化痰泄?jié)釡?lián)合達(dá)英-35 治療多囊卵巢綜合征，有助于改善患者的癥狀，調(diào)節(jié)性激素代謝，改善胰島素抵抗，調(diào)整月經(jīng)周期，提升妊娠率，整體治療效果及安全性良好。研究分析可能與達(dá)英-35對激素代謝的調(diào)節(jié)作用及聯(lián)合健脾化痰泄?jié)釡珜ζ⑴K的調(diào)理作用有關(guān)，通過調(diào)理脾臟疏通患者的血運功能，更有助于穩(wěn)定達(dá)英-35 對激素代謝的調(diào)節(jié)作用。此外，陳天陽等[24]研究報道，蒼術(shù)中有效成分蒼術(shù)酮具有化痰燥濕的功效。陳祥勝等[25]研究提出，蒼術(shù)鞣質(zhì)可提高腸道對水分的吸收能力，調(diào)理脾臟的運化功能。無一不驗證了《丹溪心法》中指導(dǎo)蒼術(shù)入藥的可靠性。

因本研究納入樣本量有限，研究結(jié)果可能與臨床實際存在細(xì)微差異，后續(xù)研究中將進(jìn)一步完善大樣本隨機對照研究證實本研究結(jié)論?，F(xiàn)階段國內(nèi)西醫(yī)針對多囊卵巢綜合征的治療往往采用激素類藥物刺激性腺，發(fā)揮調(diào)節(jié)激素代謝和月經(jīng)紊亂的作用，但長期用藥可能影響內(nèi)分泌代謝平衡；而單純中醫(yī)治療則存在治療周期長等缺陷，故中西醫(yī)結(jié)合治療在提高多囊卵巢綜合征的整體療效中可發(fā)揮協(xié)同互促作用，可能是今后國內(nèi)臨床研究的重點。

綜上所述，健脾化痰泄?jié)釡?lián)合達(dá)英-35 治療多囊卵巢綜合征，有助于改善患者的癥狀，調(diào)節(jié)性激素代謝，改善胰島素抵抗，調(diào)整月經(jīng)周期，提升妊娠率，整體治療效果及安全性良好。