陳曉燕，劉志華，盧敏潔，郁曉瑜

（太倉市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215400）

結直腸癌是發(fā)病率、病死率均較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。研究顯示，脾虛是結直腸癌腫瘤微環(huán)境形成的主要病機，為其“病復”即復發(fā)、“傳舍”即轉移提供了重要的物質基礎[2]。目前臨床治療結腸癌仍以手術切除輔以放化療為主，但患者術后體質受損，以脾虛證為主要中醫(yī)證型，且存在免疫功能降低及腸道微生態(tài)紊亂等現(xiàn)象，嚴重影響預后。健脾解毒方由黨參、黃芪、八月札及豬苓等多種藥物組成，具有燥濕排毒、補脾益氣的功效。王子元等[3]證實健脾解毒方對大腸癌多藥耐藥具有逆轉效果，為結直腸癌“從脾論治”提供了研究基礎。本研究選取114 例結直腸癌術后脾虛證患者，觀察健脾解毒方對其治療作用?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月－2022 年10 月本院收治的結直腸癌術后脾虛證患者114 例，隨機法分為常規(guī)組、聯(lián)合組，各57 例。改良型FOLFOX6 組男35例，女22例；年齡45～74歲，平均年齡（57.57±7.87）歲；術前體質量指數(shù)（body mass index，BMI）18.52 ～28.65 kg/m2，平均BMI（22.98±0.35）kg/m2；臨床分期II 期15 例，Ⅲ期39 例，Ⅳ期3 例；結腸癌40 例，直腸癌17 例；左半結腸癌切除術17 例，右半結腸癌切除術7 例，乙狀結腸癌切除術22 例，降結腸癌切除術11 例；聯(lián)合組男32 例，女25 例；年齡46 ～72 歲，平均年齡（58.10±7.63）歲；術前BMI 18.47 ～28.52 kg/m2，平均BMI（23.01±0.29）kg/m2；臨床分期II 期12 例，Ⅲ期42 例，Ⅳ期3 例；結腸癌38 例，直腸癌19 例；左半結腸癌切除術19 例，右半結腸癌切除術9 例，乙狀結腸癌切除術19 例，降結腸癌切除術10 例。2 組性別、年齡、術前BMI、臨床分期、疾病類型及手術類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本院倫理委員會批準本研究，患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷：符合《消化系統(tǒng)腫瘤診斷與治療》中結直腸癌診斷標準[4]，經(jīng)病理檢查證實；中醫(yī)診斷：符合《常見胃腸病的中西醫(yī)診治》中脾虛證診斷標準[5]，符合主癥納差、乏力、腹脹、便溏中至少1 項，次癥口淡、少言、腹痛、嘔吐、情志不舒、浮腫、面部萎黃、舌質淡、舌苔白、脈弱中至少2 項。

1.3 納入及排除標準 納入標準：1）符合結直腸癌脾虛證西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；2）年齡18 ～75 歲；3）臨床分期II、III 期；4）卡氏功能狀態(tài)量表（karnofsky performance status，KPS）評分＞60 分；5）預計生存時間＞6 個月；6）均接受改良型FOLFOX6 方案化療。排除標準：1）重要器官功能不全；2）存在化療禁忌證，健脾解毒方禁忌證；3）合并惡性心律失常、冠心病及腦卒中等嚴重內、外科疾?。?）合并腸梗阻、胃腸穿孔等消化系統(tǒng)疾?。?）遠端臟器轉移；6）合并其他惡性腫瘤；7）術前放化療史；8）妊娠期、哺乳期患者；9）合并精神疾病。

1.4 治療方法 2 組術后均采用改良型FOLFOX6 方案化療。第1 天，奧沙利鉑注射液（深圳海王藥業(yè)有限公司；國藥準字：H20031048；20 mL）靜滴，85 mg/m2；第1、2 天，亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國藥準字：H32022391；10 mL:100 mg）靜滴，200 mg/m2；第1、2 天，氟尿嘧啶注射液（天津金耀氨基酸有限公司；國藥準字：H12020959；10 mL:0.25 g）靜滴，400 mg/m2；第1、2 天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持續(xù)泵入46 h。1 個周期為2 周，至少完成2 個周期。常規(guī)組采用常規(guī)治療方式，維持酸堿、水及電解質平衡，加強營養(yǎng)支持。治療時間為8周。聯(lián)合組在常規(guī)組基礎上聯(lián)合健脾解毒方治療。黨參、薏苡仁各30 g，黃芪25 g，紅藤、野葡萄藤各18 g，白術、豬苓各15 g，八月札、仙鶴草、石見穿各12 g，陳皮、木香各9 g。每日1 劑，加水煎汁，早晚分服，每次200 mL。1 個療程為4 周，共服用2 個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 治療前后中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中醫(yī)肛腸科學》中相關標準[6]，1.2 診斷標準中主癥無0 分，輕2 分，中4 分，重6 分；次癥無0 分，輕1 分，中2 分，重3 分，分數(shù)越高，患者中醫(yī)證候越嚴重。

1.5.2 臨床療效 根據(jù)《實用中醫(yī)肛腸病學》中相關標準[7]，顯效：70%≤中醫(yī)證候積分降低＜90%，臨床癥狀明顯改善；有效：30% ≤中醫(yī)證候積分降低＜70%，臨床癥狀改善；無效：中醫(yī)證候積分降低＜30%，臨床癥狀未好轉。總有效率=（顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3 治療前后腸道微生態(tài) 治療前后收集患者新鮮糞便各0.1 g，經(jīng)糞便DNA 試劑盒提取總DNA，冷凍保存。采用AUTOMA 全自動微生物鑒定系統(tǒng)（深圳萊奧拓科技有限公司）鑒定大腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌數(shù)量。

1.5.4 治療前后自然殺傷（natural killer，NK）細胞活性及血清白介素-10（interluekin-10，IL-10）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平治療前后收集患者空腹靜脈血各5 mL，采用流式細胞術檢測NK 細胞活性；3 500 r/min 離心10 min 后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-10、IFN-γ 水平，酶標儀讀取450 nm波長位置吸光度值，計算樣品IL-10、IFN-γ 水平，試劑盒購自上海繼錦化學科技有限公司。

1.5.5 生存質量比較 2 組KPS 評分升高率（升高≥10 分）、疼痛減輕率（鎮(zhèn)痛藥劑量降低≥50%）、體質量增加率（增加≥1 kg）。

1.5.6 不良反應 比較2 組不良反應，根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性事件3.0 毒性評價標準評估不良反應的嚴重程度[8]。

1.6 統(tǒng)計學方法 用SPSS 19.0 分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩兩樣本比較用t檢驗；計數(shù)資料用例（%）表示，用χ2檢驗，等級比較用秩和Z 檢驗。P＜0.05 認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，n = 57） 分

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，n = 57） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與常規(guī)組比較，△P ＜0.05

組別治療前治療后常規(guī)組21.54±4.6916.80±3.29#聯(lián)合組20.98±5.13 10.32±2.14#△

2.2 2 組臨床療效比較 見表2。

表2 2 組臨床療效比較（n = 57） 例

2.3 2 組治療前后腸道微生態(tài)比較 見表3。

表3 2 組治療前后腸道微生態(tài)比較（±s，n = 57）lgCFU/g

表3 2 組治療前后腸道微生態(tài)比較（±s，n = 57）lgCFU/g

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與常規(guī)組比較，△P ＜0.05

組別時間大腸桿菌腸球菌乳酸桿菌常規(guī)組 治療前 7.35±1.035.71±0.997.05±1.19治療后 5.15±0.96#4.32±0.57#8.26±1.11#聯(lián)合組 治療前 7.40±1.145.69±0.987.13±1.23治療后 3.02±0.82#△ 2.93±0.61#△ 9.77±1.30#△

2.4 2 組治療前后NK 細胞活性及血清IL-10、IFN-γ水平比較 見表4。

表4 2 組治療前后NK 細胞活性及血清IL-10、IFN-γ水平比較（±s，n = 57）

表4 2 組治療前后NK 細胞活性及血清IL-10、IFN-γ水平比較（±s，n = 57）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與常規(guī)組比較，△P ＜0.05

組別時間IL-10/（pg/mL）IFN-γ/（pg/mL）NK/%常規(guī)組治療前352.41±52.17 159.32±40.1921.25±3.98治療后271.36±35.11# 259.97±48.87# 28.66±4.05#聯(lián)合組治療前360.91±55.48 160.39±41.2522.04±3.57治療后225.58±40.77#△342.21±52.23#△35.66±4.17#△

2.5 2 組生存質量比較 見表5。

表5 2 組生存質量比較（n = 57） 例

2.6 2 組不良反應發(fā)生情況比較 見表6。

表6 2 組不良反應發(fā)生情況比較（n = 57） 例

3 討論

結直腸癌的發(fā)生受多種因素影響，通常是原癌基因、抑癌基因及DNA 損傷修復相關基因突變所致[9]。中醫(yī)學則認為，先天不足，正氣虧虛，脾氣虛弱是其根本病因，五行中土與脾對應，故曰“脾為后天之本”。結直腸癌患者術后腸道中痰瘀凝結、邪毒滯澀，脾氣虛弱，健運失常，治療關鍵在于活血補血、扶正祛邪、健脾益氣。

本研究結果中，治療后與常規(guī)組比較，聯(lián)合組中醫(yī)證候積分降低，臨床總有效率升高，提示健脾解毒方可改善患者治療效果，與王劍新等[10]研究結論一致。健脾解毒方中黨參養(yǎng)血、補中益氣；薏苡仁利水滲濕、健脾止瀉、解毒散結；黃芪補氣固表、托毒排膿；紅藤活血通絡、敗毒散瘀，野葡萄藤消腫解毒、清熱利濕；白術健脾益氣、燥濕利水；豬苓利水滲濕；八月札疏肝理氣、活血止痛；仙鶴草收斂止血、止痢、解毒；石見穿活血化瘀、清熱利濕、散結消腫；陳皮理氣健脾、調中、燥濕；木香行氣、止痛、和胃、健脾、助消化。諸藥合用，共濟解毒滲濕、補脾益氣的功效。李福陽等[11]通過網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)，健脾解毒方主要通過相關信號通路（PI3K-AKT、p53、TNF及IL-17等）參與細胞凋亡、細胞衰老及DNA 轉錄等，從多途徑、多靶點、多層次對腫瘤微環(huán)境、細胞增殖及凋亡進行調控，從而起到抗癌作用。

結直腸癌術后脾虛患者通常出現(xiàn)NK 細胞活性降低、血清免疫因子表達異常等，即中醫(yī)學中的“正氣虛損”。IFN-γ 是輔助T1 樣細胞、NK 細胞活化后分泌的免疫因子之一，研究發(fā)現(xiàn)其在體內外均具有血管生成抑制作用，通過抑制腫瘤細胞中血管生成促進因子表達發(fā)揮抗癌作用[12]。IL-10 是Th2 細胞、單核-巨噬細胞及B 淋巴細胞分泌的細胞因子，通過抑制機體免疫功能強化腫瘤細胞免疫逃逸，參與多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展。腸道不僅是消化器官，同時是重要的免疫器官，有70%的免疫細胞在腸道內生成。宏基因組學及代謝組學研究均認為腸道微生態(tài)在腫瘤發(fā)生具有雙重作用[13]。本研究結果中，治療后較改良型FOLFOX6 組，聯(lián)合組腸道大腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌數(shù)量及血清IL-10 水平降低，乳酸桿菌數(shù)量、KPS評分升高率、疼痛減輕率、體質量增加率、NK 細胞活性及血清IFN-γ 水平均提高，提示健脾解毒方可改善患者腸道微生態(tài)、免疫功能及生存質量。結直腸癌術后化療藥的使用可導致腸道菌群失調，腸道屏障及非特異性免疫功能被破壞，健脾解毒方可有效調節(jié)腸道微生態(tài)、修復腸道屏障，可能是其改善患者免疫功能及生存質量的重要原因。此外，本研究通過比較2組不良反應發(fā)現(xiàn)，與改良型FOLFOX6 組比較，聯(lián)合組3 ～4 度白細胞減少、中性粒細胞減少及嘔吐發(fā)生率均降低，提示健脾解毒方可減少化療所致的不良反應，推測與其增強患者免疫能力、改善腸道微生態(tài)的作用有關?！?/p>