崔紅 胡志偉 焦永哲 李沅 天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 (天津 300384)
內(nèi)容提要: 目的:確定藥物涂層球囊的物理檢測范圍,確定紫杉醇帶藥球囊的物理性能,建立測試方法。方法:依據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0285.4-2017《血管內(nèi)導(dǎo)管 一次性使用無菌導(dǎo)管 第4部分:球囊擴(kuò)張導(dǎo)管》,結(jié)合藥物球囊的特性對球囊額定爆破壓、球囊疲勞、球囊充盈及泄壓時間、球囊與壓力關(guān)系等測試方向進(jìn)行分析考察并明確性能判定。結(jié)果:提出藥物涂層球囊產(chǎn)品的物理性能測試方案,為同類產(chǎn)品的球囊力學(xué)檢測提供技術(shù)支持。結(jié)論:藥物涂層球囊的力學(xué)檢測要結(jié)合常規(guī)球囊的方法綜合考慮分析其臨床應(yīng)用,以符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求及判定。
近年來,藥物涂層球囊(Drug-Coated Balloon,DCB)在治療血管狹窄等臨床應(yīng)用上體現(xiàn)出了較突出的優(yōu)勢。DCB由兩部分組成:一部分是符合上市標(biāo)準(zhǔn)的球囊導(dǎo)管,以此提供球囊的輸送,到達(dá)靶向病變位置進(jìn)行擴(kuò)張;另一部分是藥物涂層部分,依靠藥物涂層在病變血管的內(nèi)壁進(jìn)行釋放,發(fā)揮藥用效果以抑制細(xì)胞再生[1]。DCB實(shí)現(xiàn)了介入無植入,并在治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄時顯現(xiàn)出很好的安全性和有效性。目前國內(nèi)已有諸多醫(yī)療器械生產(chǎn)商的DCB獲批上市,隨著該產(chǎn)品涂覆制備工藝的不斷進(jìn)步、球囊表面設(shè)計的逐漸更迭,DCB仍需通過對產(chǎn)品性能測試來驗(yàn)證其安全性[2]。由于其屬于藥械混合的特殊性,藥物涂層最終在手術(shù)進(jìn)行時能否發(fā)揮臨床效果,球囊的物理力學(xué)相關(guān)性能起到了重要作用。美國食品藥品監(jiān)督管理局曾就紫杉醇DCB用于股腘動脈時會增加患者晚期死亡的風(fēng)險相繼發(fā)布了三次警示,而各類心血管介入國際會議也對此類現(xiàn)象進(jìn)行了多次報告[3]。目前,對紫杉醇DCB是否會導(dǎo)致遠(yuǎn)期病死率增高以及發(fā)生的原因均尚未形成共識,這也提示著國家監(jiān)督檢測機(jī)構(gòu)應(yīng)提高警惕積極應(yīng)對,在產(chǎn)品上市前進(jìn)行完整、科學(xué)的測試及判定。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局對普通球囊擴(kuò)張導(dǎo)管建立了測試標(biāo)準(zhǔn)YY 0285.4-2017,本文綜合考慮紫杉醇DCB的球囊物理檢測需要,圍繞實(shí)際臨床用途進(jìn)行分析,為此類產(chǎn)品的球囊力學(xué)性能測試提供參考依據(jù)。
本研究起止時間:2021年4月~2022年3月。
該測試選用國內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的未獲批上市產(chǎn)品作為考察對象—紫杉醇涂層球囊,由于生產(chǎn)公企業(yè)對于產(chǎn)品制備工藝的詳細(xì)過程具有特殊性、保密性,現(xiàn)簡單概括如下:球囊由尼龍-12原料管經(jīng)拉伸、吹塑成型,經(jīng)鍛打、焊接等工藝定型制成,后將制成的普通球囊裝置于紫杉醇藥物的涂層機(jī)中,將其浸沒至膠黏劑溶液中經(jīng)2次風(fēng)干,而后再次浸入含有紫杉醇的溶液中反復(fù)浸潤10次,涂覆完成后風(fēng)干完成[4]。終產(chǎn)品如圖1所示。
圖1.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)展示(注:1-尖端;2-球囊;3-標(biāo)識環(huán);4-遠(yuǎn)端外管;5-遠(yuǎn)端內(nèi)管;6-連接管;7-側(cè)孔;8-海波管;9-標(biāo)識帶;10-導(dǎo)管座;11-導(dǎo)管有效長度)
儀器準(zhǔn)備:電熱恒溫水浴裝置(型號WPE45+L0),德國memmert生產(chǎn);球囊疲勞耐壓試驗(yàn)機(jī)(型號PT-1000),Interface Assoiates生產(chǎn);球囊擴(kuò)張壓力泵(40atm),廈門大博穎精醫(yī)療器械有限公司產(chǎn)品;電子秒表(型號TF807),深圳市惠波工貿(mào)有限公司生產(chǎn)。
1.2.1 球囊額定爆破壓測試
試驗(yàn)按照框架模式,選取規(guī)格型號列表中的極限參考值進(jìn)行排布,最終考察四個極限型號進(jìn)行該測試, 即:2mm×50mm、2mm×160mm、4mm×50mm、4mm×160mm,每個型號3件進(jìn)行測試。試驗(yàn)設(shè)備為球囊疲勞耐壓機(jī)的球囊加壓測試工作臺。依照本項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行程序設(shè)定:循環(huán)周期為35,測試類型選擇爆破類型,加壓時間為5s,保持時間2.1s,初始壓力設(shè)置為6atm,每次壓力增量為1atm。試驗(yàn)步驟如下:①將帶藥球囊安裝到球囊疲勞耐壓試驗(yàn)臺上,全部浸入水浴裝置中進(jìn)行恒溫加熱至37°C。②溫度達(dá)到平衡后開始進(jìn)行加壓,觀察球囊逐漸充壓直到爆破。③記錄球囊爆破時的壓力表數(shù)值,即球囊爆破壓力,通過結(jié)果觀察球囊爆破壓與額定爆破壓之間的關(guān)系。
1.2.2 球囊疲勞測試
本測試樣品要在模擬臨床使用的前提下反復(fù)10次充壓的考驗(yàn),觀察球囊在反復(fù)擴(kuò)張收縮的過程中是否會發(fā)生破裂、泄漏等不良現(xiàn)象。試驗(yàn)依然遵循極限框架原則,選擇與上述試驗(yàn)相同的規(guī)格各3件進(jìn)行考察。在試驗(yàn)開始之前針對大直徑和小直徑球囊,分別對球囊疲勞耐壓試驗(yàn)機(jī)程序進(jìn)行設(shè)定:測試類型為循環(huán)模式,釋放時間、加壓時間、保持時間分別為3s和6s、15s和22s、30s,測試壓力、初始壓力分別為16atm和14atm、11atm和9atm,壓力增量均為0。
試驗(yàn)步驟如下:①球囊取下后與疲勞耐壓試驗(yàn)機(jī)相連接,隨后將其全部浸沒在水浴中加熱,以人體37°C為宜。②溫度達(dá)平衡后開始加壓,每次充壓至額定爆破壓,并保持該狀態(tài)30s,持續(xù)循環(huán)10次充壓。③待球囊充壓完畢后將其取出,觀察取下的球囊是否存在破裂等損傷以及球囊破裂的方向方式。
1.2.3 球囊充盈和泄壓時間
結(jié)合國內(nèi)外球囊充壓泄壓時間的標(biāo)準(zhǔn),以20s為限值觀察球囊規(guī)律。試驗(yàn)挑選出尺寸最長的不同規(guī)格球囊進(jìn)行測試,3mm×130mm、3mm×90mm、2mm×150mm各10件進(jìn)行測試。試驗(yàn)前準(zhǔn)備:將球囊與充氣壓力泵連接緊密后,將空氣排出后去除球囊保護(hù)裝置。
試驗(yàn)步驟如下:將球囊浸入水浴裝置,溫度以37°C為宜,加壓開始進(jìn)行計時,緩慢進(jìn)行加壓直到額定爆破壓暫停計時。繼續(xù)施加負(fù)壓同時計時,直至球囊全部回縮時記錄時間。
根據(jù)試驗(yàn)記錄制成球囊的爆破曲線,通過球囊說明書了解到該測試樣的標(biāo)稱壓力值與額定爆破壓分別為7atm、15atm、7atm、17atm。測試得出的結(jié)果曲線可以直觀地觀測出球囊直徑的增加情況與壓力值的關(guān)系(以2mm×50mm球囊為例,見圖2)。當(dāng)球囊加壓至額定爆破壓后直徑持續(xù)增加,如發(fā)現(xiàn)泄漏與破裂情況則該產(chǎn)品不符合臨床標(biāo)準(zhǔn)。本次測試的4個規(guī)格產(chǎn)品的爆破壓均值分別為23.68atm、22.32atm、22.66atm、22.1atm,均達(dá)到了標(biāo)稱值的要求水準(zhǔn),即可判定其球囊具有良好的爆破性能。
圖2.2mm×50mm 球囊爆破壓試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)合美國食品藥品監(jiān)督管理局的要求是需要進(jìn)行20次循環(huán),本次測試遵循了國家食品藥品監(jiān)督管理局對普通球囊疲勞試驗(yàn)的評價標(biāo)準(zhǔn)與測試情況,按照4個極致規(guī)格進(jìn)行考察,并滿足3個樣本來進(jìn)行平行測試做10個循環(huán)測試。參照臨床應(yīng)用上的需要,球囊會在第一次撐開時較大部分的藥物從涂層中得到釋放,球囊的首次擴(kuò)張應(yīng)至少保持30s以保障藥物的有效性。定位靶向過程多次撐開便對球囊的反復(fù)擴(kuò)張?zhí)岢鲆?,在極限規(guī)格的測試中反復(fù)10次充壓均未泄漏或破裂可判定其具備良好的疲勞耐受性。如表1,在模擬體內(nèi)環(huán)境下該測試樣品經(jīng)反復(fù)擴(kuò)張直至額定爆破壓10次過程中,并沒有出現(xiàn)泄漏或者破裂等現(xiàn)象,并且值得一提的是在經(jīng)歷了10次循環(huán)后,其平均球囊直徑增加比≤5%,疲勞數(shù)據(jù)表現(xiàn)出了良好的一致性、穩(wěn)定性。
表1.球囊疲勞試驗(yàn)數(shù)據(jù)
本類測試樣在臨床使用中為使其藥效充分發(fā)揮作用保證順利到達(dá)病變處,需至少30s的持續(xù)加壓。此次選取了不同生產(chǎn)商的樣本進(jìn)行測試,充盈時間分別為16s、12.5s、3.8s;泄壓時間平均值分別為12.7s、11.2s、13.2s,測試樣品的充壓時間、泄壓時間均未超過20s的限制,即可判定其符合臨床應(yīng)用要求。由此可見,平均充壓、泄壓時間符合該產(chǎn)品的限值,即可判定在該方面具備臨床使用標(biāo)準(zhǔn)的資質(zhì)。
DCB在球囊擴(kuò)張過程中達(dá)到最大爆破壓力之前,球囊直徑的變化非常微弱,以此來保證血管擴(kuò)充過程中不會出現(xiàn)血管壁的撕裂等現(xiàn)象。而經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)導(dǎo)管球囊在手術(shù)使用中經(jīng)常會多次膨脹,生產(chǎn)廠商應(yīng)設(shè)法避免球囊因反復(fù)充壓失效的可能性,否則將造成術(shù)中球囊的失效甚至血管壁的損傷。DCB在實(shí)際操作時會通過膨脹以達(dá)到臨床目標(biāo),而在手術(shù)過程中也會因?yàn)榍蚰业臄U(kuò)張而阻斷病變的血管,暫時阻礙血液流入。因此充盈和泄壓時間至關(guān)重要,時間的長短決定了阻斷血管的過程長短,如果球囊充壓或泄壓過慢會直接導(dǎo)致體內(nèi)缺血時間的延長,嚴(yán)重則可造成心肌損壞。本文綜合原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的YY0285.4-2017對于球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的相關(guān)條款、美國食品藥品監(jiān)督管理局對于此類產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求,制定出針對DCB球囊的物理測試方案。對DBC的額定爆破壓、球囊疲勞性能以及球囊充壓、泄壓等幾個方面進(jìn)行考察,方法準(zhǔn)確、便捷且切實(shí)可行,判定其球囊力學(xué)性能是否符合上市標(biāo)準(zhǔn)。
當(dāng)前,應(yīng)對冠狀動支架內(nèi)再狹窄的治療方法主要有很多種,諸如藥物治療、藥物洗脫支架治療以及本次討論的DCB等,DCB與藥物洗脫支架相比有較突出的優(yōu)勢[5-9]。然而,對于DCB設(shè)計及測試臨床相關(guān)研究案例較少,關(guān)于順應(yīng)性,近年來行業(yè)內(nèi)也對球囊直徑與充盈壓力的關(guān)系等方面做出了更多的關(guān)注[10]。隨著國家鼓勵和支持國產(chǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的自主創(chuàng)新,更多種形式的球囊將會在不遠(yuǎn)的將來應(yīng)用于DCB之中,新型球囊的附著力、球囊尺寸與壓力關(guān)系等測試方向?qū)@得更多關(guān)注。本研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、樣本新種類,加強(qiáng)與臨床實(shí)際工作的結(jié)合來完善測試項(xiàng)目范圍。