杜瑤,勞茜瑩,唐敏,史炯,曹亞娟

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 1.藥學(xué)部;2.影像科;3.病理科;4.普通外科,南京 210008)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第4-位,是我國(guó)第2位的腫瘤致死原因[1]。根治性切除是肝癌患者得以長(zhǎng)期生存的主要治療手段,然而我國(guó)肝癌患者確診時(shí)多處于中晚期,初診可行手術(shù)切除的患者僅占15%～30%[2]?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2022年版)》[3]、《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)(2021年版)》[4]均推薦中晚期不可切除的肝癌可采取包括介入治療、消融治療、放射治療、系統(tǒng)治療等多種治療手段,爭(zhēng)取轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除。近年來(lái)采用的以FOLFOX方案為基礎(chǔ)的肝動(dòng)脈灌注化學(xué)治療(化療)(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC),被證明有效率高達(dá)79.6%,可有效延長(zhǎng)患者生存期,明顯優(yōu)于索拉非尼[5]。筆者對(duì)我院不可切除性肝細(xì)胞癌患者接受基于HAIC的抗癌治療方案的效果進(jìn)行總結(jié)分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)病歷系統(tǒng),收集2020年10月—2021年11月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心接受FOLFOX方案HAIC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)肝穿刺活檢明確診斷為肝細(xì)胞癌;②根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》(2019年版)及外科醫(yī)生評(píng)估認(rèn)為不適宜手術(shù)切除;③年齡≥18歲;④肝功能Child-Pugh分級(jí)為A、B級(jí);⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0～2分;⑥骨髓狀態(tài)良好,接受FOLFOX方案HAIC治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①隨訪期間影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢查資料缺失;②合并其他器官惡性腫瘤;③有其他器官惡性腫瘤病史者;(4)肌酐清除率(CrCl)<30 mL·min-1。

1.2研究方法

1.2.1患者分組 根據(jù)所接受的治療方案,將患者分為HAIC單獨(dú)治療組與HAIC聯(lián)合治療組。HAIC聯(lián)合治療組包括HAIC聯(lián)合分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI),HAIC聯(lián)合細(xì)胞程序性死亡受體-1(programmed cell death-1,PD-1)單抗,以及HAIC聯(lián)合TKI和PD-1單抗。

1.2.2治療方案 每次化療前評(píng)估患者肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)記物、心電圖等指標(biāo),每2個(gè)治療周期行影像學(xué)檢查評(píng)估療效。抗癌治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或患者要求停止治療為止。

①HAIC:25例患者經(jīng)左鎖骨下動(dòng)脈穿刺植入動(dòng)脈藥盒,介入下放置導(dǎo)管末端于肝動(dòng)脈,港座埋于鎖骨下窩皮下,經(jīng)肝動(dòng)脈藥盒行灌注化療,用藥完畢后封管,藥盒可長(zhǎng)期留存;4例患者經(jīng)右股動(dòng)脈插管選擇腫瘤主要供血血管進(jìn)行灌注化療,操作在介入下完成,每次化療結(jié)束后拔除插管?；煼桨笧镕OLFOX6(或mFOLFOX6):奧沙利鉑(注射用奧沙利鉑,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20040817,規(guī)格:每支100 mg)130 mg·(m2)-1[或85 mg·(m2)-1]持續(xù)灌注3 h;亞葉酸鈣(注射用亞葉酸鈣,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391,規(guī)格:每支0.1 g)400 mg·(m2)-1持續(xù)灌注2 h;氟尿嘧啶(氟尿嘧啶注射液,天津金耀藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959,規(guī)格:10 mL:0.25 g)400 mg·(m2)-1持續(xù)灌注1 h,氟尿嘧啶2 400 mg·(m2)-1持續(xù)灌注46 h,每3～4周重復(fù)1次。

CrCl<50 mL·min-1患者,奧沙利鉑劑量減少25%。轉(zhuǎn)氨酶>3倍參考值上限(upper limit of normal value,ULN)或總膽紅素>50 μmol·L-1,則先給予保肝利膽治療。如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109·L-1和(或)血小板<100×109·L-1,中斷治療,并給予升白細(xì)胞或升血小板治療;如果白細(xì)胞或血小板在7 d內(nèi)恢復(fù),則繼續(xù)治療而不減少劑量,否則將奧沙利鉑劑量減少25%,可在隨后2周內(nèi)給予遺漏劑量。如存在電解質(zhì)紊亂,則糾正電解質(zhì)紊亂后開(kāi)始化療。

②PD-1單抗:卡瑞利珠單抗(注射用卡瑞利珠單抗,蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027,規(guī)格:每支200 mg)200 mg,靜脈滴注,每3周1次;替雷利珠單抗(替雷利珠單抗注射液,廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045,規(guī)格為10 mL:100 mg)200 mg,靜脈滴注,每3周1次;信迪利單抗[信迪利單抗注射液,信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016,規(guī)格為10 mL:100 mg]200 mg,靜脈滴注,每3周1次。

③TKI:侖伐替尼(甲磺酸侖伐替尼膠囊,Eisai Co.,Ltd.,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20200044,規(guī)格:每粒4 mg)8 mg(體質(zhì)量≥60 kg,每次12 mg)口服,qd;或索拉非尼(甲苯磺酸索拉非尼片,Bayer HealthCare AG,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20160201,規(guī)格:每片200 mg)400 mg口服,bid;或給予多納非尼(甲苯磺酸多納非尼片,蘇州澤璟生物制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20210020,規(guī)格:每片100 mg)200 mg口服,bid。

1.3效果評(píng)估 療效:于末次治療前,根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteriain solid tumors,RECIST)1.1將療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)確定為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)或疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。統(tǒng)計(jì)患者生存時(shí)間(overall survival,OS),并計(jì)算客觀緩解率(object response rate,ORR),ORR(%)=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)(%)=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。隨訪時(shí)間終止于2022年2月。

安全性:根據(jù)2011年《藥物不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》,報(bào)告關(guān)聯(lián)性為肯定、很可能及可能的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)5.0版本記錄。

2 結(jié)果

2.1患者臨床資料 最終納入患者29例,HACI單獨(dú)治療組9例,HAIC聯(lián)合治療組20例,平均年齡(53.97±11.89)歲,身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(23.06±2.89)kg·(m2)-1。納入研究的患者病程較晚,腫瘤負(fù)荷重,中晚期患者占55.17%(16/29),最大腫瘤直徑平均(9.14±4.43) cm,55.17%(16/29)的患者腫瘤數(shù)量≥3個(gè),具體見(jiàn)表1。

表1 患者臨床資料Tab.1 Clinical profile of patients

HAIC治療相關(guān)信息見(jiàn)表2。所有患者共接受HAIC 93個(gè)周期,平均(3.21±1.95)個(gè)周期[HAIC單獨(dú)治療組vs.HAIC聯(lián)合治療組,(2.11±0.78)vs.(3.70±1.96),P=0.04]。

表2 HAIC治療詳情Tab.2 Details of HAIC treatment

2.2療效 截至2022年2月,29例患者中位隨訪時(shí)間6.4個(gè)月(4.3,10.8)。其中轉(zhuǎn)化治療成功接受肝切除術(shù)2例,消融術(shù)1例,全部為HAIC聯(lián)合治療組患者(表2)。所有患者OS15.9個(gè)月[95%CI=(11.4,20.3)],HAIC單獨(dú)治療組與HAIC 聯(lián)合治療組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15.1個(gè)月vs.14.9個(gè)月,P=0.449)。所有患者ORR為34.45%,DCR達(dá)89.66%,兩組間ORR及DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ORR 33.33%vs.35.00%,P=1.000;DCR 77.78%vs.95.00%,P=0.220)。

亞組分析顯示,CNLC分期Ⅰa-Ⅱa及初始選擇基于HAIC治療、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)≤200 ng·mL-1患者ORR更高(Ⅰa-Ⅱavs.Ⅱb-Ⅲa 80.00%vs.25.00%,P=0.036;初始治療vs.非初始治療52.94%vs.8.33%,P=0.019;AFP≤200 ng·mL-1vs.AFP>200 ng·mL-158.33%vs.16.67%,P=0.045)(表3)。

表3 患者治療轉(zhuǎn)歸亞組分析Tab.3 Subgroup analysis of patients' outcomes

2.3安全性 HAIC治療93個(gè)周期發(fā)生不良反應(yīng)78次(83.87%),最常見(jiàn)不良反應(yīng)為食欲下降(58.06%),全部為輕度;其次為肝損傷(47.31%%),86.36%肝損傷為1或2級(jí);其他藥物相關(guān)不良反應(yīng)依次為血小板減少(36.56%)、腹痛(35.48%)等(表4)。

表4 HAIC相關(guān)不良反應(yīng)Tab.4 HAIC-related adverse reactions

3或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生18次(19.35%),發(fā)生率最高者為血小板減少(6.45%)和肝損傷(6.45%)。兩組3或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

表5 HAIC相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)Tab.5 HAIC-related severe adverse reactions

1例患者在首次置入動(dòng)脈港開(kāi)始灌注后訴疼痛難忍,經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)穿刺處紅腫,按壓可見(jiàn)液體滲出,考慮港體漏液,迅速暫停灌注。調(diào)整動(dòng)脈港后再次啟動(dòng)灌注化療未見(jiàn)漏液,治療順利。

3 討論

HAIC具有肝癌組織濃度高、作用時(shí)間長(zhǎng)、微創(chuàng)、安全等特點(diǎn),以順鉑為基礎(chǔ)的HAIC已被日本肝癌指南推薦為伴門靜脈癌栓肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[6]。具有中國(guó)特色的FOLFOX方案HAIC,在不可切除肝癌患者中的有效性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)方案。本研究對(duì)接受FOLFOX方案的HAIC患者進(jìn)行回顧性分析,29例患者OS15.9個(gè)月[95%CI=(11.4,20.3)],ORR 34.45%,DCR 89.66%,HAIC相關(guān)藥物不良反應(yīng)多為輕度不良反應(yīng),主要為1或2級(jí)食欲下降、肝損傷及血小板減少、腹痛。

3.1聯(lián)合治療存在協(xié)同作用 中山大學(xué)腫瘤防治中心開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究顯示,180例接受FOLFOX方案HAIC治療的晚期肝細(xì)胞癌患者,OS達(dá)到14.5個(gè)月,ORR29.4%[7]。本研究中29例接受FOLFOX方案HAIC治療的肝癌患者OS達(dá)15.9個(gè)月,ORR34.45%。本研究OS及ORR略優(yōu)于上述研究結(jié)果,可能與研究中68.97%患者接受HAIC聯(lián)合TKI、PD-1單抗或TKI+PD-1單抗治療有關(guān)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗血管生成藥和化療藥物的存在協(xié)同抗腫瘤作用[8]。奧沙利鉑可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡,逆轉(zhuǎn)免疫治療的耐藥性[9]。TKI抗血管生成作用使腫瘤血管正?；⑵茐哪[瘤的缺氧微環(huán)境,從而降低化療耐藥性[10-12];同時(shí)可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫,并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效[13]。大量臨床研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)Ⅲ期研究結(jié)果表明,基于FOLFOX方案HAIC聯(lián)合索拉非尼治療OS達(dá)到13.37個(gè)月,ORR 40.80%,手術(shù)轉(zhuǎn)化成功率12.8%[14],顯著優(yōu)于單獨(dú)索拉非尼治療。該中心還回顧性分析了FOLFOX方案HAIC聯(lián)合侖伐替尼及PD-1單抗(HPL)與侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗(PL)在晚期肝癌患者中的療效,HPL組OS達(dá)到15.90個(gè)月,ORR 40.00%,顯著優(yōu)于PL組[15]。但HAIC聯(lián)合其他治療相比于HAIC單獨(dú)治療,是否能使不可切除肝癌患者獲益的研究較少。因此本研究對(duì)HAIC單獨(dú)治療組與HAIC聯(lián)合其他治療組的療效進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩組間OS、ORR、DCR均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OS15.1個(gè)月vs.14.9個(gè)月,P=0.449;ORR33.33%vs. 35.00%,P=1.00;DCR 77.78%vs. 95.00%,P=0.220)。這可能與本研究中位隨訪時(shí)間為6.4個(gè)月有關(guān)。但HAIC聯(lián)合其他治療組的手術(shù)轉(zhuǎn)化率達(dá)到10.34%,而HAIC單獨(dú)治療組沒(méi)有患者達(dá)到手術(shù)轉(zhuǎn)化。這提示HAIC聯(lián)合其他治療有望改善不可切除肝癌患者的手術(shù)轉(zhuǎn)化率。

3.2HAIC治療的獲益人群 對(duì)患者進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn),CNLC Ⅰa-Ⅱa期、初始治療、AFP≤200 ng·mL-1患者接受HAIC為基礎(chǔ)的抗癌治療,其ORR顯著高于其他患者,提示早中期肝癌及腫瘤負(fù)荷較輕患者接受HAIC為基礎(chǔ)的抗癌治療療效更好;初始治療患者較一線治療失敗后患者更能從以HAIC為基礎(chǔ)的抗癌治療中獲益。關(guān)于HAIC優(yōu)勢(shì)人群的選擇,目前研究結(jié)果差異較大。徐立等[16]認(rèn)為單發(fā)腫瘤,或局限于肝臟一側(cè)的多發(fā)腫瘤,無(wú)門靜脈主干或下腔靜脈癌栓,無(wú)肝外轉(zhuǎn)移患者接受HAIC療效更佳。而UESHIMA等[17]發(fā)現(xiàn)在無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的晚期肝癌患者中,有大血管侵犯患者接受HAIC療效優(yōu)于無(wú)大血管侵犯患者。

3.3經(jīng)肝動(dòng)脈港的HAIC治療安全性高 有研究認(rèn)為經(jīng)動(dòng)脈港灌注化療可能導(dǎo)致感染和血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加,并且由于無(wú)法根據(jù)腫瘤主要供血血管變化及時(shí)調(diào)整而影響治療效果[2]。但本研究中,86.21%的患者接受經(jīng)肝動(dòng)脈港灌注化療,僅1例患者在經(jīng)動(dòng)脈港灌注化療后出現(xiàn)發(fā)熱伴炎癥指標(biāo)升高,診斷為感染,無(wú)血栓栓塞性疾病發(fā)生;同時(shí)總體OS、ORR、DCR與既往研究具有可比性[5,7]。由于經(jīng)肝動(dòng)脈港灌注大大增加化療的便利性,提高患者生活質(zhì)量,可優(yōu)先作為HAIC用藥途徑的一種選擇。

本研究中HAIC相關(guān)藥物不良反應(yīng)主要為1或2級(jí)的食欲下降、肝損傷及血小板減少、腹痛,3或4級(jí)不良反應(yīng)主要為血小板減少和肝損傷,與既往研究結(jié)果相似性[5,7]。雖然既往研究表明,HAIC治療可能增加血小板減少、肝損傷的發(fā)生率,但這些不良反應(yīng)是在預(yù)期中的,暫停治療或調(diào)整劑量后可緩解。腹痛為HAIC治療常見(jiàn)的不良反應(yīng),主要與奧沙利鉑的使用有關(guān),可通過(guò)減慢或停止輸注緩解。

本研究也存在一定局限。首先,本研究是在單中心進(jìn)行的回顧性研究,可能導(dǎo)致不可避免的選擇偏差;其次,靶向藥及免疫檢查點(diǎn)抑制劑種類較多,可能影響治療方案的一致性;第三,病例數(shù)量相對(duì)較少。這項(xiàng)研究后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)展到多中心研究,以獲得更高層次的證據(jù)。

綜上所述,晚期肝細(xì)胞癌患者接受HAIC為基礎(chǔ)抗癌治療療效佳,HAIC聯(lián)合TKI或(和)PD-1治療可能提高手術(shù)轉(zhuǎn)化率,灌注方式可優(yōu)先選擇經(jīng)肝動(dòng)脈港灌注;且患者不良反應(yīng)可接受,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。