牛興杰, 劉志慧, 王艷飛, 劉耀敏, 張國(guó)民

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染性疾病科, 河北 承德 067000)

慢性乙肝是一種長(zhǎng)期持續(xù)的乙型肝炎病毒感染,存在發(fā)展為原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。HBV感染后持續(xù)性反復(fù)損傷肝臟,從而導(dǎo)致肝臟細(xì)胞變性、壞死、纖維組織增生,最終進(jìn)展為肝硬化、肝癌,預(yù)后差,病死率高,5 年生存率約為 14%～35%[1-3]。因此, HBV感染是原發(fā)性肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素,大多經(jīng)歷慢性乙肝、肝硬化和原發(fā)性肝癌三個(gè)階段[4]。目前,原發(fā)性肝癌多采用B超、CT、 MRI以及血液AFP等指標(biāo),作為早期發(fā)現(xiàn)的依據(jù)[5],然而不能夠預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎是否能夠發(fā)生原發(fā)性肝癌。肝臟是機(jī)體重要的代謝和免疫器官,也是凝血因子合成的重要場(chǎng)所。外周血凝血功能指標(biāo)(如PT、PTA)和血小板水平(PLT)在預(yù)測(cè)慢性乙肝患者進(jìn)展為原發(fā)性肝癌方面具有一定的價(jià)值。本文通過監(jiān)測(cè)慢性乙型患者外周血凝血指標(biāo),預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌的發(fā)生,增加早期干預(yù)的可能性,對(duì)患者預(yù)后意義重大。現(xiàn)報(bào)告如下:

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2017年1月至2019年12月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的慢性乙肝患者161例,按著是否發(fā)生凝血異常分為凝血功能異常組(n=76)和正常組(n=85)。正常組,男性49例,女性36例;年齡38～74歲,平均(49.72±3.15歲)。凝血功能異常組,男性44例,女性32例;年齡39～73歲,平均(49.41±3.01)歲。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。并納入以下指標(biāo):①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6];②患者年齡≥18歲;③患者及家屬知情認(rèn)可。排除標(biāo)準(zhǔn)為:①合并其他肝炎病毒感染;②合并有不良腫瘤、急慢性病毒感染、自身免疫性病變等;③有腫瘤肝轉(zhuǎn)移病史。

1.2觀察指標(biāo):①記錄患者人口學(xué)資料,包括性別、年齡。②記錄患者的臨床資料:抽取患者靜脈血檢查天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、甲胎蛋白(AFP)水平。③凝血指標(biāo):抽取清晨空患者靜脈血5mL,采用德國(guó)西門子BNⅡ血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能具體參數(shù)值,包括凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度。④隨訪:隨訪時(shí)間為36個(gè)月,隨訪時(shí)間截止為2023年5月,對(duì)觀察結(jié)果進(jìn)行對(duì)照分析,發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者46例。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者轉(zhuǎn)氨酶和甲胎蛋白情況與凝血功能正常組患者比較:凝血異常組患者外周血ALT、AST、AFP水平顯著升高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者生化指標(biāo)和甲胎蛋白情況比較

2.2兩組患者凝血情況比較:跟蹤觀察三年后,161例慢性乙型肝炎患者中,46例發(fā)生原發(fā)性肝癌。與未發(fā)生肝癌患者組比較,原發(fā)性肝癌組患者外周血PLT、PTA、PT水平顯著升高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)變化情況

2.3慢性乙肝患者進(jìn)展原發(fā)性肝癌的影響因素多元線性回歸分析:將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量,外周血PLT、PTA、ALT、AST、AFP賦值均為實(shí)際值;以是否發(fā)生原發(fā)性肝癌作為因變量,賦值:未發(fā)生原發(fā)性肝癌=0,發(fā)生原發(fā)性肝癌=1;進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示PLT(OR=3.525)、PTA(OR=215)和PT(OR=2.312)是患者發(fā)生原發(fā)性肝癌的影響因素(P<0.05),見表3。

表3 慢性乙肝患者進(jìn)展原發(fā)性肝癌的影響因素多因素分析結(jié)果

2.4PLT、PT、PTA的ROC曲線下面積:PLT、PT、PTA的ROC曲線下面積分別為0.790、0.744和0.682,對(duì)乙肝患者發(fā)展為肝細(xì)胞癌的預(yù)測(cè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見表4和圖1、2。

圖1 PLT、PTA的ROC曲線圖

圖2 PT的ROC曲線圖

表4 PLT PT PTA的曲線下面積

3 討 論

慢性肝病患者肝臟合成、儲(chǔ)備功能受損,抗凝因子、促凝因子水平失衡,導(dǎo)致凝血功能出現(xiàn)異常[7]。隨肝病病程進(jìn)展,肝細(xì)胞大量變性和壞死,肝臟合成功能受損,導(dǎo)致凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ合成的減少,凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)。PT越延長(zhǎng),可能提示肝臟功能越差[8]。PLT除了參與原發(fā)止血外,還參與血管生成、炎癥、組織修復(fù)等非止血過程。肝臟受損患者血小板減少與多種因素有關(guān),如PLT生成減少,脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致PLT清除增多,骨髓抑制,免疫相關(guān)因素導(dǎo)致PLT被破壞等。近幾年,除了PLT數(shù)量在慢性肝病患者中的動(dòng)態(tài)變化被關(guān)注外,PLT功能在肝臟疾病進(jìn)展中的作用及預(yù)后價(jià)值也有著進(jìn)一步的深入研究。曾有國(guó)外報(bào)告表明,PLT減少的程度與慢性肝病疾病進(jìn)展、長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)[9-10]。

凝血功能異常組和正常組的ALT、AST、AFP水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明ALT、AST、AFP水平與凝血功能具有一定的關(guān)系,ALT和AST是兩種常見的肝功能指標(biāo),而AFP是一種腫瘤標(biāo)志物,這些指標(biāo)與凝血功能之間存在一定的關(guān)系。ALT和AST主要存在于肝臟細(xì)胞中,當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí),這些酶會(huì)進(jìn)入血液中。因此,ALT和AST的升高常提示肝功能損傷。肝功能損害可以導(dǎo)致凝血功能異常,因?yàn)楦闻K對(duì)凝血因子的合成和調(diào)節(jié)起著重要的作用。在肝臟功能受損時(shí),凝血因子的合成可能會(huì)受到影響,從而導(dǎo)致凝血功能異常。這可能表現(xiàn)為凝血時(shí)間延長(zhǎng)、凝血因子活性降低以及易出血等情況。因此,當(dāng)ALT和AST水平升高時(shí),需要考慮肝功能損害引起的凝血異?？赡堋FP是一種由胚胎期間產(chǎn)生的蛋白質(zhì),通常在成年人的血液中水平很低。然而,AFP水平升高可能與某些腫瘤(尤其是肝癌)的存在相關(guān)。肝癌可以導(dǎo)致肝臟功能損害,進(jìn)而影響凝血功能。

本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)慢性乙肝、乙肝肝癌組患者比較,發(fā)現(xiàn)乙肝肝癌組的PT值顯著地超過慢性乙肝組,表明肝損傷程度越重,PT值就越長(zhǎng)。并可把PT值視為對(duì)肝損傷嚴(yán)重程度的主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)PT值和肝臟病變嚴(yán)重程度的正相關(guān)性分析表明,由于大部分凝血因子都是在肝臟中完成新陳代謝的,所以它更能夠體現(xiàn)肝臟儲(chǔ)存、生成的能力,與病變的嚴(yán)重程度也有正向相關(guān)性。在急慢性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌后,凝血酶原活動(dòng)水平都會(huì)發(fā)生不同程度的減退。結(jié)果發(fā)現(xiàn),PLT、PT、PTA的ROC曲線下面積分別為0.790、0.744和0.682,對(duì)乙肝患者發(fā)展為肝細(xì)胞癌的預(yù)測(cè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,研究進(jìn)一步證實(shí),PLT、PTA與肝臟病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),分析為PT相關(guān)性導(dǎo)致,可作為協(xié)助變量參與診斷和預(yù)測(cè)。

綜上所述,PLT、PTA、PT在慢性乙肝進(jìn)展為肝細(xì)胞癌都具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,特別是PT,更值得臨床應(yīng)用。本研究的創(chuàng)新處,是可以從臨床指標(biāo)與敏感性等幾個(gè)方面評(píng)價(jià)PLT、PTA、PT的臨床價(jià)值,具有簡(jiǎn)單方便、成本低、可監(jiān)測(cè)等特點(diǎn),便于臨床應(yīng)用。

但本研究是一項(xiàng)單中心回顧性分析,樣本量較少,具有一定的局限性,存在的選擇偏差和干擾因素不能完全調(diào)整。因此,需要大樣本、多中心、多地區(qū)、前瞻性的研究進(jìn)一步探討相關(guān)指標(biāo)與慢性肝病的相關(guān)性。