崔洪瑞 黃 麗 譚清立

近年來，隨著經(jīng)濟和社會的快速發(fā)展，人們生活節(jié)奏加快，工作壓力增加，我國居民心理行為問題和精神障礙人群逐漸增加，民眾心理健康問題日益凸顯，數(shù)據(jù)顯示，2019 年我國抑郁癥的患病率達2.1%，焦慮癥的患病率達4.98%，抑郁癥和焦慮癥的患病率總和接近7%[1]。值得注意的是，我國目前對精神障礙疾病的診斷和治療仍然不夠重視，在患者急劇增長的情況下，精神障礙藥物是切實解決精神疾病患者基本治療康復(fù)問題的關(guān)鍵，可以提高精神障礙患者的治療率、降低復(fù)發(fā)率和住院率，幫助患者盡早回歸社會，減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)。因此在精神障礙患者不斷上升的情況下，需要考慮我國精神障礙疾病特征及基本國情，與WHO 基本藥物清單進行比較，科學(xué)調(diào)整和完善國家基本藥物目錄和國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（后稱“醫(yī)保目錄”），保障精神障礙患者的用藥需求。本文通過對WHO 基本藥物清單、國家基本藥物目錄和醫(yī)保目錄中精神障礙藥收錄情況進行比較及分析，考察精神障礙藥在臨床研究中的應(yīng)用情況，以期對下一版的國家基本藥物目錄中精神障礙藥物部分的完善有所啟示。

1 資料與方法

1.1 一般資料

WHO 基本藥物清單是WHO 的發(fā)行物，收錄了最有效、安全并能滿足基本需求的藥物。每隔兩年，WHO 都會根據(jù)全球疾病種類、分布以及藥品安全與有效性等方面的資料對該清單進行更新[2]，2021 年WHO 在官網(wǎng)發(fā)布最新版目錄（2021 版）。我國的基本藥物目錄遴選工作則開始于1979 年，但與WHO 基本藥物清單相比，由于遴選方法與遴選程序的不同，進展較為緩慢[3]，如今仍為2018 版。此外，1999 年，原勞動和社會保障部在公費勞保用藥目錄的基礎(chǔ)上下發(fā)了《城鎮(zhèn)職工醫(yī)保用藥范圍管理暫行辦法》，建立了《基本醫(yī)療保險藥品目錄》的雛形，確定了納入該目錄藥品的基本原則：臨床必需、安全有效、價格合理、使用方便、市場能夠保證供應(yīng)的藥品等[4]，2021 年12 月3 日發(fā)布了《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021 年）》（以下簡稱醫(yī)保目錄），且2022 年1 月1 日正式開始實施。

國家衛(wèi)生健康委員會公布的2018 版國家基本藥物目錄[5]、WHO 官方網(wǎng)站公布的2021 版WHO基本藥物清單[6]以及國家醫(yī)療保障局發(fā)布的《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021 年）》[7]。

1.2 方法

對2018 版國家基本藥物目錄、2021 版WHO 基本藥物清單及2021 版醫(yī)保目錄中收錄的精神障礙藥物品種、數(shù)量、劑型、規(guī)格及標(biāo)注進行總結(jié)和數(shù)據(jù)處理分析，比較3 個目錄的相同和不同之處。此外，對WHO-EML（2019）和WHO-EML（2021）這兩版收錄的新增精神障礙藥比較，再將兩個最新版的WHO 基本藥物清單和國家基本藥物目錄中收錄的精神障礙藥進行比較。其中2018 版國家基本藥物目錄是根據(jù)藥理作用機制分類，本文研究的是“六、治療精神障礙藥”項下的藥物；2021 版WHO 基本藥物清單則采用解剖-治療-化學(xué)分類法進行分類，本文研究的目標(biāo)藥物為“精神病與行為紊亂用藥”項下的藥物；2021 版醫(yī)保目錄主要是臨床治療藥物，本文研究的目標(biāo)藥物是在西藥部分下的神經(jīng)系統(tǒng)藥物大類項下的藥物。

2 結(jié)果

2.1 3 個目錄中收錄精神障礙藥物品種比較

2021 版WHO 基本藥物清單收錄了17 種精神障礙藥物，分為五大類：精神分裂癥用藥、心理障礙用藥、焦慮癥用藥、強迫癥用藥和因使用精神刺激物所致精神錯亂用藥。而2018 版國家基本藥物目錄則收錄了33 種藥物，并分成抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗躁狂藥、精神障礙藥這幾類。精神障礙藥物在2021 版醫(yī)保目錄則包括在神經(jīng)系統(tǒng)藥物中，共有98 種，分為抗癲癇藥、抗帕金森病藥、精神安定藥及精神興奮藥。其中，3 個目錄中重合藥物有11 種。見表1。

表1 3 個目錄中收錄的重合精神障礙藥物品種比較

2.2 3 個目錄中收錄重合的精神障礙藥物的劑型比較

對比2018 版國家基本藥物目錄、2021 版WHO基本藥物清單和2021版醫(yī)保目錄中重合的11種精神障礙藥物的劑型，有5 種藥物收錄的劑型相同，分別是氟奮乃靜，在3 個目錄中均收錄為注射劑；氟哌啶醇，均收錄為片劑、注射劑；氯氮平，均收錄為片劑；利培酮，均收錄為片劑；阿米替林，均為片劑。其他6 種藥物為部分規(guī)格相同或完全不同，具體規(guī)格的不同之處見表2。

表2 重合藥物在3 個目錄收錄的劑型差異比較

由此可見，除氟奮乃靜、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、阿米替林在3 個目錄中收錄的劑型相同，其他藥物雖然劑型總體相同，但仍有細(xì)微不同，國家基本藥物目錄和WHO 基本藥物清單均是劑型總稱，而醫(yī)保目錄則細(xì)分為口服常釋劑型、緩釋控釋劑型等，因此醫(yī)保目錄收錄的劑型遠比其他兩個目錄多。而除了WHO 基本藥物目錄中氯丙嗪比國家基本藥物目錄多了個口服液和碳酸鋰劑型相同，其他藥物都是國家基本藥物目錄收錄的劑型比WHO 基本藥物清單多。

2.3 3 個目錄中收錄重合的精神障礙藥物規(guī)格比較

因為醫(yī)保目錄中收錄的精神障礙藥物不含有規(guī)格，所以只比較重合的11 種精神障礙藥物在2018 版國家基本藥物目錄、2021 版WHO 基本藥物清單中的規(guī)格。除了氟奮乃靜的規(guī)格為25 mg/ml 注射液外，其他10 種藥都是部分規(guī)格相同或完全不同，具體規(guī)格見表3。由表可以很明顯地看出，由于收錄的劑型多，2018 版國家基本藥物目錄收錄精神障礙藥物的規(guī)格也遠比2021 版WHO 基本藥物清單多。

表3 重合藥物在國家基本藥物目錄和WHO 基本藥物清單收錄的規(guī)格差異比較

2.4 3 個目錄中收錄精神障礙藥物的不同標(biāo)示比較

對比2018 版國家基本藥物目錄、2021 版WHO基本藥物清單和2021 版醫(yī)保目錄中藥物的其他標(biāo)示，也有很大不同。首先在2018 版國家基本藥物目錄中會在某些藥后備注“△”，表示這些藥品應(yīng)在擁有相應(yīng)處方資格的醫(yī)師或在?？漆t(yī)師督導(dǎo)下應(yīng)用，而且需要進一步加強測控和評價。

與國家基本藥物目錄相似，WHO 基本藥物清單也有富含復(fù)雜意義的標(biāo)志，明確要求全部藥品需依照指南用于疾病治療。個別藥品添加了特殊標(biāo)注，包括疾病、“[c]”及“a”等，由此來區(qū)分對藥品適應(yīng)證的特殊要求，具有相似臨床效果的同類藥品和特殊用藥，或可專門標(biāo)注一些兒童藥品。此外，2021 版WHO 基本藥物清單與之前的藥物清單有一個很大的不同，不僅會在某些藥物下面加替代療法，而且對于治療替代藥物未明確的藥物也會作出說明，例如在氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇下面加了一行字：治療替代藥物有待審查（2023 年），由此可以看出WHO 基本藥物清單的嚴(yán)謹(jǐn)之處。

而醫(yī)保目錄因與國家基本藥物目錄和WHO 基本藥物清單的性質(zhì)不同，是用于醫(yī)保報銷，緩解看病貴現(xiàn)象，減輕患者看病負(fù)擔(dān)的一項文件。因此雖然某些精神障礙藥物也有“★”這樣的特殊符號，但表示的是不同劑型同一品種。此外，還分甲乙藥，對藥物的報銷范圍和報銷比例及臨床使用情況有很詳細(xì)的區(qū)分。

從3 個目錄中的不同標(biāo)示可明顯區(qū)分出3 個目錄的特點，國家基本藥物目錄收錄的多為臨床用藥，因此標(biāo)示也只是告知需在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。而醫(yī)保目錄的標(biāo)示與醫(yī)保報銷息息相關(guān)，收錄的藥物層層分類。最后，WHO 基本藥物目錄在國家基本藥物目錄上進一步完善，標(biāo)示更多更復(fù)雜，值得學(xué)習(xí)的是其標(biāo)明了兒童用藥，而且還會補充替代療法。

3 討論

3.1 與WHO-EML（2019）相比WHO-EML（2021）新增精神障礙藥物情況

WHO 基本藥物清單嚴(yán)格規(guī)定了每兩年更新一次，與WHO-EML（2019）相比，WHO-EML（2021）新增了3 種藥物帕利哌酮、安非他酮和伐尼克蘭。除了帕利哌酮是3 個目錄中的共有藥物，安非他酮和伐尼克蘭均是WHO-EML（2021）獨有的。

帕利哌酮是利培酮的活性代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)為9-羥利培酮，臨床上一般用于治療精神分裂癥。有研究表明，帕利哌酮在改善陰性癥狀、陽性癥狀、認(rèn)知功能損傷方面具有獨特優(yōu)勢，可降低疾病復(fù)發(fā)率[8]。

鹽酸安非他酮屬于氨基酮類化合物，是一種新型抗抑郁藥物，主要藥理作用機制為抑制多巴胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而發(fā)揮抗抑郁作用[9]。因其藥理作用機制與其他種類抗抑郁藥明顯不同，所以臨床使用時可發(fā)揮獨特的作用。由于鹽酸安非他酮較少誘發(fā)躁狂，可能更適合于雙相抑郁的治療，與其他機制抗抑郁藥的合用也顯示出對難治性抑郁的療效有增強作用，鹽酸安非他酮的不良反應(yīng)相對較輕，往往是非惡性的[10]。

伐尼克蘭一般適用于成人戒煙，大眾觀念看來并不屬于治療精神障礙藥物。但由調(diào)查可知，精神分裂癥患者具有較高的吸煙比例，其原因可能是吸煙可通過增加多巴胺來改善分裂癥的偏執(zhí)癥狀，補償疾病相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)缺陷；且尼古丁和多環(huán)芳香族化合物可加速抗精神病藥物的代謝，降低其血藥濃度，減輕抗精神病藥的不良反應(yīng)[11]。有研究提示，伐尼克蘭并不會增加精神分裂癥吸煙者的精神事件發(fā)生率[12]。

因此，WHO 基本藥物清單的更新頻率之快，范圍之廣，這是其他目錄所不能比擬的。例如，之前在WHO 基本藥物清單中沒有收錄，但已廣泛應(yīng)用于臨床的帕利哌酮，會通過查漏補缺迅速補充。而對于像鹽酸安非他酮這種新型的抗抑郁藥物在評估了臨床使用效率后也會及時收錄，甚至連伐尼克蘭一般被當(dāng)作戒煙治療的藥物，也會因為研究發(fā)現(xiàn)能增加戒斷率和戒斷時間，但并不會使精神分裂癥患者的精神事件發(fā)生率提高，從而被列入最新版WHO 基本藥物清單。

3.2 2018 版國家基本藥物目錄和2021 版WHO 基本藥物清單收錄精神障礙藥物比較

對比2021 版WHO 基本藥物清單，會發(fā)現(xiàn)2018版國家基本藥物目錄并沒有收錄卡馬西平、丙戊酸鈉、美沙酮?？R西平在臨床一直被當(dāng)作癲癇發(fā)作的治療藥物，但也可以作為抗躁狂藥，目前在精神科的使用越來越多。研究表明，卡馬西平適用于抗抑郁藥無效的抑郁，以人格解體為特征的非典型性抑郁癥，表現(xiàn)為雙相抑郁、焦慮和抑郁混合狀態(tài)[13]。此外，卡馬西平的藥物相互作用的益處顯著，可與氟哌啶醇聯(lián)合用于治療伴有精神癥狀的躁狂癥。同樣，丙戊酸鈉雖然是新一代抗癲癇藥物，但也是非典型抗精神病藥，因其可以很好地穩(wěn)定情緒，目前作為心境穩(wěn)定劑在臨床中廣泛應(yīng)用[14]。相關(guān)研究證實，用丙戊酸鈉治療急性狂躁、情感障礙、躁狂癥或抑郁癥等疾病，不僅可有效地控制患者的臨床癥狀，還可穩(wěn)定其情緒，并可預(yù)防其病情復(fù)發(fā)[15]。美沙酮在臨床上一般用于鎮(zhèn)痛，對創(chuàng)傷、手術(shù)、腫瘤引起的嚴(yán)重疼痛效果顯著，可以替代阿片類藥物的作用，且安全性和成癮性明顯低于阿片類藥物，因此作為阿片類依賴的戒斷治療在臨床起了很大作用。另外有研究顯示，用美沙酮維持治療時，在改善心理和精神障礙方面較強制的戒毒方式有較好效果，也不會進一步引發(fā)或加重抑郁和焦慮的發(fā)生[16]。由于美沙酮屬于窄窗高變異藥品，建議采用個體化給藥，但目前國內(nèi)藥物基因組學(xué)、代謝分析等精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛手段不成熟，因此國內(nèi)尚未批準(zhǔn)美沙酮的注射劑型用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[17]。雖然美沙酮在治療精神疾病方面有不同于其他藥物的獨特優(yōu)勢，但由于其具有成癮性，導(dǎo)致美沙酮并沒有在我國廣泛應(yīng)用，因此我國并未將其納入國家基本藥物目錄。

WHO 基本藥物清單收錄的精神障礙藥物非常全面，并不會因為像卡馬西平、丙戊酸鈉、美沙酮這種一般不認(rèn)為是治療精神疾病的藥物而忽略，相反就算只是輔助因素緩解了心理問題和情感障礙，WHO 也會因臨床使用趨勢而將其收錄進基本藥物清單。但從美沙酮的收錄情況來看，由于管理水平和技術(shù)水平的差異，我國對一些療效好的精神障礙藥并不能及時收錄。

雖然國家基本藥物目錄和WHO 基本藥物清單相比，仍有許多地方需改進和完善。但從收錄的精神障礙藥物的數(shù)目來看，2018 版國家基本藥物目錄收錄精神障礙藥物總數(shù)為2021 版WHO 基本藥物清單收錄精神障礙藥物的1.94 倍，而且2018 版國家基本藥物收錄精神障礙藥物數(shù)量較2012 版國家基本藥物目錄增幅較高，增加了10 種藥物，增幅69.7%，這充分顯示出我國對精神障礙藥物和精神疾病領(lǐng)域的關(guān)注和重視，相信在下一版的國家基本藥物目錄中收錄的精神障礙藥物會更完善全面。

3.3 醫(yī)保目錄與其他兩個目錄收錄精神障礙藥物的大體情況比較

醫(yī)保目錄收錄的精神障礙藥物數(shù)量繁多、分類多而細(xì)。雖然國家基本藥物目錄和WHO 基本藥物清單中的精神障礙藥物基本收錄到了醫(yī)保目錄中，但仍有一大部分藥物不重合。3 個目錄中重合藥物僅有11 種，而醫(yī)保目錄一共98 種，重合率僅11.2%，表明醫(yī)保目錄收錄的精神障礙藥物明顯多于其他兩版目錄。但根據(jù)國外的經(jīng)驗和有關(guān)專家的調(diào)研情況看，醫(yī)保目錄中收錄的基本藥物只需一小部分就能滿足80%的臨床用藥[18]。因此精簡醫(yī)保目錄中過多的藥物勢在必行。

我國的醫(yī)保目錄沒有藥品規(guī)格標(biāo)示，藥物劑型也較多。藥品規(guī)格和劑型均是藥物的重要組成部分，兩者作用不容忽視。藥物的使用取決于正確的劑型、劑量和使用方法。我國藥品種類繁多，市場上同種劑型的藥品有不同的規(guī)格。因此，將藥品規(guī)格補充進入藥品目錄，可以解決市場上藥品規(guī)格的無序狀態(tài)，確保患者用藥安全。另一方面，我國醫(yī)保目錄改革的關(guān)鍵問題是藥物劑型較多，一種藥品的幾乎所有劑型均被列入醫(yī)保目錄，例如片劑，細(xì)分成口服崩解劑、口服液體劑、口服常釋劑型等，過于繁雜的劑型分類可能會造成藥品市場的混亂。

4 對我國基本藥物目錄和醫(yī)保目錄收錄精神障礙藥物的建議

4.1 學(xué)習(xí)WHO 基本藥物清單的更新程序

從1977 年起，WHO 基本藥物清單已更新十幾次，相反國家基本藥物目錄和醫(yī)保目錄僅更新幾次。同時WHO 基本藥物清單收錄的精神障礙藥物遠比其他兩個目錄全面且應(yīng)用廣泛，究其原因WHO 基本藥物清單的更新程序比另外兩個目錄更規(guī)范、更有規(guī)律，可學(xué)習(xí)其遴選原則。從申請人的角度，任何人都可以通過在WHO 網(wǎng)站上下載申請表來申請?zhí)砑踊騽h除清單中的藥物。另外，所申請的藥品不僅要在全球范圍通用，對其生產(chǎn)還要有嚴(yán)格的規(guī)定。它要求供應(yīng)有保證，必須有多途徑的供應(yīng)商，所有關(guān)于藥物療效、安全性、成本和成本-效益的信息均必須附在申請中。最后，會有專家將進行公開透明的評估和確定申請。像WHO 基本藥物清單這樣的更新程序可以很有效率地收錄到安全有效、新型的治療精神障礙藥物如鹽酸安非他酮等，明顯節(jié)省了人力物力和時間，也可以讓患者更快接觸到療效好的新型精神障礙藥物。

所以，我國兩大目錄可以以此為參考，以目錄的修訂時間為期，廣泛收集增刪藥物的申請表，提高社會公眾的參與度，在大量的申請表中提取出現(xiàn)率高的藥物，并對這些藥物進一步考評，評估其收錄或刪減的合理性。通過借鑒WHO 基本藥物清單的更新程序，完善我國兩大目錄的更新機制，從而能夠快速更新療效更好、更能滿足公眾臨床需求的精神障礙藥物。

4.2 改進國家基本藥品目錄的修訂時間

原衛(wèi)生部等9部門公布的《國家基本藥物目錄管理辦法（暫行）》明確指出，國家基本藥物目錄在保持?jǐn)?shù)量相對穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，實行動態(tài)管理，原則上每3 年調(diào)整一次[19]。但2018 版國家基本藥品目錄的上一版已是6 年前，下一版國家基本藥品目錄的出版仍處于靜止?fàn)顟B(tài)，并沒有依據(jù)規(guī)定做到每3 年調(diào)整一次，而醫(yī)保目錄和WHO 基本藥物清單十分規(guī)范地堅持每兩年修訂一次。將修訂周期真正確定在每3 年一次，目錄的快速修訂問世，有助于精神病患者能夠選擇最新，療效最好，價格最實惠，臨床應(yīng)用最廣泛的藥物。

4.3 參考WHO 基本藥物清單的遴選原則和精簡醫(yī)保目錄中的精神障礙藥物

在國家基本藥物目錄和醫(yī)保目錄遴選原則的基礎(chǔ)上，參考WHO 基本藥物清單中的遴選標(biāo)準(zhǔn)，即引入循證醫(yī)學(xué)方法，遴選原則專注于藥物的成本-效果，比較同類藥物的安全性、有效性和經(jīng)濟性[20]。同時記錄每種藥品遴選的依據(jù)，以及刪減、增加進目錄的原因，不僅要提升遴選藥品過程的透明度，將其公之于眾，也要保證選擇的精神障礙藥物是科學(xué)的，且能與世界接軌。

由3.3 可知，醫(yī)保目錄中收錄的精神障礙藥物遠比國家基本藥物目錄和WHO 基本藥物清單多，而實際臨床使用、患者所需的藥物遠沒有這么多。太多太雜的藥物會造成市場和醫(yī)師選擇混亂。因此可以藥物的作用機制相同為前提，逐一排查出療效較佳的診療措施，選擇出具有最佳療效、安全性和成本-效益的藥物，從而精簡藥物，刪除那些作用機制相同但療效不優(yōu)的藥物。

4.4 增加醫(yī)保目錄的藥物規(guī)格并簡化藥物劑型

醫(yī)保目錄在藥物后面并沒有標(biāo)明規(guī)格，這就會給醫(yī)藥市場帶來不確定性，給醫(yī)院和患者選擇藥物帶來風(fēng)險性。所以需要補充規(guī)格來規(guī)范精神障礙藥物的生產(chǎn)，以此解決缺陷問題。

此外，藥物劑型在藥物使用中也占據(jù)重要地位，將藥物制成與其特性相對應(yīng)的劑型，具有降低毒副作用，提高生物利用度，平穩(wěn)血藥濃度等作用，但如果每種藥都有多而雜的劑型就會有可能造成用藥以及藥品市場的混亂。因此，需通過調(diào)查精神障礙藥物各劑型的臨床使用情況，從而找出最適宜的劑型，將醫(yī)保目錄內(nèi)藥品劑型簡化。