馬翠,謝珊珊,林環(huán)玉,萬(wàn)瑾瑾,張衛(wèi)芳

新型口服抗凝藥(NOACs)克服了傳統(tǒng)口服抗凝藥物(OACs)華法林藥理作用機(jī)制上的缺陷,具有劑量固定、起效迅速、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)、出血不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì),逐漸受到臨床的重視。指南指出,房顫患者服用華法林后INR控制不佳時(shí),可考慮換用NOACs[1]。隨著NOACs在臨床越來(lái)越廣泛的應(yīng)用,其與其他藥物之間發(fā)生藥物相互作用(DDIs)的報(bào)道及相關(guān)研究也逐漸增多并引起了重視[2]。NOACs與會(huì)產(chǎn)生DDIs的藥物聯(lián)用有效性和安全性會(huì)受到很大影響,故關(guān)注其與各類(lèi)藥物的相互作用以調(diào)整用藥選擇或劑量十分必要。目前全球已上市的NOACs有達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和貝曲沙班,均為P糖蛋白(P-gp)的底物,且其中利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班亦為細(xì)胞色素P450(CYP3A4)酶的底物。目前國(guó)內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)有學(xué)者總結(jié)了NOACs與抗癲癇藥物[3]及抗病毒藥物[4]聯(lián)用的DDIs信息,與其他藥物的DDIs及如何聯(lián)用仍缺少臨床經(jīng)驗(yàn)及理論指導(dǎo)。對(duì)于長(zhǎng)期服用NOACs的患者,一旦遇到感染或手術(shù),不可避免會(huì)與抗菌藥物聯(lián)用。常見(jiàn)的抗菌藥物如克拉霉素、紅霉素等為P-gp抑制劑,三唑類(lèi)抗真菌藥物同時(shí)可抑制P-gp和CYP3A4,而抗結(jié)核菌的一線(xiàn)藥物利福平則可誘導(dǎo)P-gp和CYP3A4。因此,NOACs與抗菌藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)產(chǎn)生潛在DDIs。本文通過(guò)全面檢索中外數(shù)據(jù)庫(kù)中NOACs與抗菌藥物DDIs的相關(guān)文獻(xiàn),系統(tǒng)綜述NOACs和抗菌藥物間的DDIs情況,為臨床NOACs的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 相關(guān)文獻(xiàn)檢索方法

使用PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索自建庫(kù)至2022年9月7日關(guān)于抗菌藥物的國(guó)內(nèi)外藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù),中文檢索詞為:“～霉素”“頭孢～”“～沙星”“～米星”“～環(huán)素”“～康唑”“～莫司”等藥物關(guān)鍵詞及“氨曲南(aztreonam)”“利福平(rifampin)”等藥物和“CYP 3A4”或“CYP3A4”“P糖蛋白”或“P-gp”。提取抗菌藥物對(duì)P-gp和CYP3A4酶影響的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜述。進(jìn)一步使用上述數(shù)據(jù)庫(kù),利用“達(dá)比加群”“利伐沙班”“艾多沙班”“阿哌沙班”或“貝曲沙班”和“～霉素”“頭孢～”“～沙星”“～米星”“～環(huán)素”“～康唑”“～莫司”等藥物關(guān)鍵詞及“氨曲南(aztreonam)”“利福平(rifampin)”“抗菌藥”“細(xì)菌感染”“真菌感染”或“放線(xiàn)菌感染”等關(guān)鍵詞,篩選自建庫(kù)至2022年9月7日相關(guān)文獻(xiàn)。本文主要納入臨床試驗(yàn)、體外研究、群體藥動(dòng)學(xué)分析、病例研究及病例報(bào)告,提取抗菌藥物對(duì)NOACs藥動(dòng)學(xué)影響或臨床抗凝療效的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜述。若同時(shí)存在人體研究及體外研究,優(yōu)先選擇人體研究。

2 檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)304篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)94篇,進(jìn)一步通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要剔除不相關(guān)文獻(xiàn)107篇,最后通過(guò)全文閱讀,剔除不符合的文獻(xiàn)85篇。最終納入18篇。納入文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1。

表1 抗菌藥物與NOACs的相互作用

3 討 論

3.1 利福平 藥動(dòng)學(xué)方面,已知利福平是經(jīng)典的P-gp及非特異性CYP450酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑,能快速激活多種CYP450酶(包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6),其中對(duì)CYP3A4的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)[23]。有學(xué)者在健康人群中進(jìn)行利福平與NOACs的相互作用臨床研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)用后利福平可導(dǎo)致NOACs藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)及峰濃度(Cmax)下降[5,10-11]。但利福平與不同NOACs之間DDIs的機(jī)制略有差異。利福平不影響達(dá)比加群酯的排泄,但可加快阿哌沙班和艾多沙班的藥物清除率,其中對(duì)阿哌沙班主要是影響了其非腎排泄途徑[10-11]。利福平對(duì)NOACs藥代動(dòng)力學(xué)影響歸納見(jiàn)表2。藥效學(xué)方面,有報(bào)道發(fā)現(xiàn)雖然利福平降低了艾多沙班的暴露量,但聯(lián)用后可略微增加患者的凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間(<10%)。原因可能是利福平在降低艾多沙班暴露量的同時(shí)增加了其活性代謝物M4、M6的暴露量[11]。艾多沙班經(jīng)過(guò)CYP3A4/5(<10%)代謝為M6,代謝物M4為OATP1B1底物,利福平可誘導(dǎo)CYP3A4/5和P-gp,抑制OATP1B1,故利福平與艾多沙班聯(lián)用后可增加M4、M6的暴露量。利福平對(duì)其他NOACs抗凝參數(shù)的影響目前尚不確定。臨床安全方面,目前為止,所有參與利福平與NOACs的DDIs臨床研究的人群均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)及血栓事件,但考慮到納入人群均為健康人群,因此不能推廣到臨床實(shí)踐的患者中。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)利福平可影響阿哌沙班抗凝療效,導(dǎo)致血栓事件發(fā)生[9]。還需注意的是,利福平口服需1～2周誘導(dǎo)酶活性達(dá)到最大,停藥后需要約2周誘導(dǎo)作用才會(huì)逐漸消失[24]。因此,建議停止利福平后,不能馬上啟動(dòng)NOACs治療,至少應(yīng)于停藥半個(gè)月后開(kāi)始啟動(dòng)抗凝藥物治療。

表2 利福平對(duì)NOACs藥代動(dòng)力學(xué)影響

3.2 抗真菌藥 伊曲康唑與NOACs的DDIs研究目前僅見(jiàn)體外研究,尚無(wú)人體水平研究。酮康唑和氟康唑除體外水平外,人體水平上也有研究。已知酮康唑和伊曲康唑是強(qiáng)效的P-gp和CYP3A4抑制劑。體外研究發(fā)現(xiàn),伊曲康唑可通過(guò)抑制P-gp和CYP3A4,從而分別抑制達(dá)比加群酯和利伐沙班的轉(zhuǎn)運(yùn)[12-13]。在健康人中,酮康唑可導(dǎo)致利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的AUC和Cmax不同程度地升高,對(duì)艾多沙班的M4活性代謝物無(wú)影響[14,16-18],作用機(jī)制可能與抑制其代謝有關(guān)[15]。對(duì)多個(gè)國(guó)家中1 146例房顫患者的群體藥動(dòng)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)酮康唑等P-gp強(qiáng)抑制劑可顯著增加艾多沙班AUC和穩(wěn)態(tài)Cmin[18],且穩(wěn)態(tài)Cmin與出血發(fā)生率成正相關(guān)。在艾多沙班的大型臨床研究中(ENGAGEAF-TIMI 48),如有患者聯(lián)合使用P-gp強(qiáng)抑制,艾多沙班會(huì)降低劑量為30 mg每天1次[18]。需注意的是,酮康唑自身也由CYP3A4代謝,長(zhǎng)期用藥還可抑制自身代謝,增加對(duì)相關(guān)酶類(lèi)的抑制作用時(shí)長(zhǎng)和強(qiáng)度[25]。氟康唑?yàn)橹行YP3A4抑制劑。在健康人群中,氟康唑可使利伐沙班內(nèi)的平均AUC和平均Cmax均增加42%,還可顯著降低C型凝集素受體,使真菌感染相關(guān)的各類(lèi)細(xì)胞反應(yīng)顯著減少,結(jié)果可能增強(qiáng)氟康唑的抗真菌效果[14]。唑類(lèi)抗真菌藥物對(duì)NOACs的藥代動(dòng)力學(xué)的影響歸納見(jiàn)表3。藥效學(xué)及臨床安全方面,截至目前,所有唑類(lèi)抗真菌藥物與NOACs的DDIs的臨床研究的健康人群中無(wú)出血相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),氟康唑與NOACs聯(lián)合應(yīng)用時(shí)顯著增加了房顫患者大出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。鑒于泊沙康唑及伏立康唑?qū)YP3A4的強(qiáng)抑制作用與上述三唑類(lèi)抗菌藥物類(lèi)似,推測(cè)其與NOACs聯(lián)用時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)較大程度地增大,但目前尚無(wú)有效的臨床數(shù)據(jù)佐證。

表3 唑類(lèi)抗真菌藥物對(duì)NOACs藥代動(dòng)力學(xué)影響

3.3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物 克拉霉素為P-gp強(qiáng)抑制劑;紅霉素為CYP3A4和P-gp中效抑制劑。但二者與NOACs聯(lián)用后體現(xiàn)出的抑制作用與理論略有偏差。體外研究發(fā)現(xiàn),克拉霉素作為P-gp強(qiáng)抑制劑,與達(dá)比加群酯聯(lián)用時(shí)僅體現(xiàn)出微弱的抑制力,這可能是受克拉霉素溶解度限制的影響[12];克拉霉素和紅霉素均不會(huì)抑制利伐沙班的P-gp外排作用,推測(cè)利伐沙班或存在除P-gp以外的外排途徑[13]。健康人群的臨床研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素和紅霉素僅微弱地升高NOACs的AUC和Cmax,無(wú)臨床相關(guān)性[14,17,19-20,22]。除上述兩者外,體外研究模型預(yù)測(cè)他克莫司、依佛霉素和阿奇霉素等P-gp抑制劑和醋竹桃霉素等CYP3A4抑制劑會(huì)與NOACs產(chǎn)生相互作用,通過(guò)抑制P-gp,抑制NOACs的外排或相關(guān)代謝產(chǎn)物的生成[12-13,15],但尚無(wú)相關(guān)臨床證據(jù)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)NOACs的藥代動(dòng)力學(xué)的影響歸納見(jiàn)表4。藥效學(xué)及臨床安全方面,在所有這兩類(lèi)的DDIs臨床研究的健康人群中均無(wú)出血相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。臨床實(shí)踐中,加拿大醫(yī)院收治了1例由于咯血、鼻出血、頭痛伴暈厥就診的65歲老年男性入院,其既往有抗磷脂抗體綜合征伴反復(fù)性深靜脈血栓10年,慢性阻塞性肺疾病、重癥肌無(wú)力、自身免疫性溶血性貧血和先天性血小板減少性紫癜,此前12年間使用華法林進(jìn)行了安全的抗凝治療,此次入院前4個(gè)月由于不愿每周監(jiān)測(cè)INR,將華法林換成了利伐沙班20 mg/d抗凝,入院3天前,患者由于喉嚨劇痛、咳嗽及呼吸困難自服克拉霉素500 mg,每天2次。在末次服用利伐沙班后33 h,利伐沙班谷濃度為537 μg/L,遠(yuǎn)高于24 h后的正常水平(8～150 μg/L),抗Xa水平也顯著增加[21]?？梢?jiàn)克拉霉素與NOACs的相互作用可能隨著患者疾病譜的改變而改變,臨床實(shí)踐中對(duì)于兩藥聯(lián)用還需密切關(guān)注相關(guān)抗凝參數(shù)和患者身體狀況,以防發(fā)生嚴(yán)重出血相關(guān)不良反應(yīng)。

表4 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物對(duì)NOACs藥代動(dòng)力學(xué)影響

4 結(jié) 論

通過(guò)以上研究發(fā)現(xiàn),臨床上抗菌藥物會(huì)與NOACs產(chǎn)生相互作用,但目前僅有較少報(bào)道。大多數(shù)能與NOACs產(chǎn)生相互作用的抗菌藥物均是通過(guò)影響P-gp或CYP3A4增強(qiáng)或抑制NOACs的抗凝作用。其中針對(duì)利福平、酮康唑、克拉霉素和紅霉素與NOACs之間DDIs的已有體內(nèi)外研究較為全面,此4種藥物對(duì)NOACs的DDIs的臨床意義已基本清楚,并在說(shuō)明書(shū)中有相應(yīng)體現(xiàn)。除上述4種抗菌藥物外的藥物均缺乏相應(yīng)的臨床研究,如他克莫司、依佛霉素、伊曲康唑等,導(dǎo)致其與NOACs相互作用的臨床意義尚不明確。目前已有的臨床試驗(yàn)大部分是針對(duì)健康人群的研究,且樣本量較少,缺乏房顫或血栓栓塞性疾病患者的相應(yīng)研究記錄[5,10-11,14]。鑒于臨床隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)許多在健康受試者研究時(shí)并無(wú)顯著臨床相關(guān)DDIs的藥物卻出現(xiàn)在患者中,建議已開(kāi)展了NOACs的臨床研究機(jī)構(gòu)可進(jìn)一步對(duì)DDIs數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)際情況。

目前NOACs國(guó)內(nèi)尚缺少相應(yīng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo),故建議目前需要使用利福平、伊曲康唑、酮康唑、他克莫司和克拉霉素時(shí),如需抗凝治療盡量改為經(jīng)驗(yàn)較豐富的傳統(tǒng)OACs華法林。如必須選擇NOACs,在抗菌譜可覆蓋的范圍內(nèi),盡量使用目前明確對(duì)NOACs無(wú)臨床意義相互作用的抗菌藥物,如紅霉素、氟康唑等。但在使用時(shí)也要根據(jù)患者具體身體情況密切監(jiān)測(cè)其相應(yīng)指標(biāo)。臨床藥師在臨床實(shí)踐中也應(yīng)對(duì)服用NOACs的患者進(jìn)行充分的用藥教育,避免出院后患者購(gòu)買(mǎi)有相互作用的抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療[26]。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。