莊 嚴(yán) 江春平 吳俊華

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210093

氧氣治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最廣泛的治療方法之一，是最常見(jiàn)的一種危重患者干預(yù)措施[1]。高氧療法治療腫瘤的早期研究表明，氧氣治療可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧氣治療通過(guò)逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧[2]和產(chǎn)生活性氧[3]來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，免疫功能的恢復(fù)也是一種可能的機(jī)制[4]。目前，已研發(fā)出多種能夠有效改善腫瘤細(xì)胞氧含量的方法，除了呼吸高濃度氧氣外，還包括碳氧呼吸（95%O2+5%CO2）誘導(dǎo)腫瘤高氧[5]、納米材料遞送氧氣/產(chǎn)生氧氣[6-7]及熱療通過(guò)增加腫瘤內(nèi)的血流量增加腫瘤氧合[8]等方法。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，高氧似乎是普遍安全的，因?yàn)樗母弊饔煤苌伲踔卸局饕霈F(xiàn)在使用非常大的劑量和比推薦使用時(shí)間更長(zhǎng)時(shí)[9]。然而，盡管人們對(duì)高氧治療的興趣和高氧治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)在不斷增加，但高氧在腫瘤治療中的應(yīng)用仍處于探索階段，需要進(jìn)一步根據(jù)腫瘤類(lèi)型、轉(zhuǎn)移部位及治療方式來(lái)規(guī)范化和個(gè)性化實(shí)施高氧治療。本文就高氧療法在腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 高氧療法的抗腫瘤作用

起初，高氧對(duì)癌細(xì)胞的影響尚不清楚。隨著高氧研究的深入和對(duì)腫瘤缺氧微環(huán)境認(rèn)識(shí)的加深，研究表明常壓和高壓吸入高氧時(shí)可以不同程度地減少腫瘤缺氧區(qū)域，對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子同樣有抑制作用[10-11]。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激變化有不同的反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞對(duì)高氧誘導(dǎo)的活性氧表現(xiàn)出更高的敏感性[12]。高氧24 h 后，癌細(xì)胞中活性氧水平較正常細(xì)胞明顯升高[13]。凋亡因子（Bax、caspase 1）也參與了腫瘤細(xì)胞在高氧反應(yīng)下的壞死[14-15]，高氧對(duì)腫瘤增殖的抑制作用可以通過(guò)下調(diào)MAPK 通路及抑制糖酵解代謝實(shí)現(xiàn)[16]。高氧（60%O2，6 h/d)抑制MYC/SLC1A5 軸驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)代謝重編程可能是減少肺癌轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制[17]。根據(jù)目前的研究，呼吸性高氧對(duì)多種類(lèi)型的腫瘤均有抑制作用，但效果差強(qiáng)人意。盡管呼吸高氧已被證明是消除腫瘤缺氧的有效方法之一，但在臨床上單獨(dú)使用高氧治療腫瘤效果令人擔(dān)憂。因此，將高濃度氧氣與其他臨床治療方案相結(jié)合，有望改善其他治療方式，最大限度地提高當(dāng)前腫瘤治療的排斥現(xiàn)象。

2 高氧在腫瘤治療中的輔助作用

2.1 高氧在放療中的應(yīng)用

高壓氧治療是將氧氣作為一種藥物，將其溶解在血漿中，被發(fā)現(xiàn)能改善缺氧腫瘤細(xì)胞的供氧，這種治療方法已與放射治療結(jié)合用于治療惡性腫瘤。膠質(zhì)瘤治療結(jié)果證明了常規(guī)分次高壓氧后立即給予照射相比于單獨(dú)治療具有顯著的抗腫瘤活性，聯(lián)合組腫瘤消退率為73%，單獨(dú)放療組腫瘤消退率為29%，接受和不接受高壓氧治療患者的中位生存期分別為24 個(gè)月和12 個(gè)月[18]。早期的高壓氧研究主要是促進(jìn)放療效果的實(shí)驗(yàn)，近年來(lái)研究人員對(duì)于高壓氧是否可以改善放療副作用產(chǎn)生了興趣[19]。下頜骨放射性骨壞死是頭頸部惡性腫瘤放療后發(fā)生的一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥[20]?；颊弑浑S機(jī)分為手術(shù)組及手術(shù)加高氧治療組，結(jié)果顯示手術(shù)組51%（18/35）痊愈，聯(lián)合組70%（21/30）痊愈。盡管高壓氧增加了下頜骨放射性骨壞死患者痊愈的數(shù)量，但由于招募不足，各組之間沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異[21]。因此，高壓氧聯(lián)合放療似乎是一種有吸引力的腫瘤治療的增效策略。高氧治療不僅能增強(qiáng)放療效果，對(duì)放療副作用的改善也有增益。高氧治療腫瘤是可行和有效的，特別是輔助放療。

2.2 高氧在化療中的應(yīng)用

眾所周知，腫瘤缺氧區(qū)域的藥物遞送和對(duì)藥物的攝取受缺氧或相關(guān)酸度的影響而無(wú)法發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用[22]?，F(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，一些化療藥物需要氧氣來(lái)產(chǎn)生氧自由基，而氧自由基又會(huì)誘發(fā)細(xì)胞毒性，促進(jìn)抗腫瘤藥物的效果[23]。高壓氧通過(guò)緩解腫瘤缺氧來(lái)增強(qiáng)化療藥物替尼泊苷誘導(dǎo)的STING 信號(hào)激活，提高PD-1 抗體對(duì)多種腫瘤模型的治療效果[2]。腫瘤缺氧狀態(tài)的緩解與各種化療藥物結(jié)合的研究表明，小鼠平均生存時(shí)間增加和/或腫瘤生長(zhǎng)/轉(zhuǎn)移減少[24-25]。在高濃度氧氣存在下，順鉑、卡鉑和紫杉醇等一線化療藥物的細(xì)胞毒性增強(qiáng)[26-27]。高氧療法可以與上述一線化療藥物聯(lián)合使用，促進(jìn)細(xì)胞毒性藥物的抗腫瘤療效。面對(duì)不斷擴(kuò)大的與化療相關(guān)的藥物組合和可測(cè)量的表型，探索不同標(biāo)志物與腫瘤干預(yù)之間的相互關(guān)系是必要的。臨床研究越來(lái)越關(guān)注個(gè)性化治療和生物標(biāo)志物的識(shí)別，以指導(dǎo)個(gè)體化治療。

2.3 高氧在免疫治療中的應(yīng)用

高氧抗腫瘤的另一種方式可能是促使機(jī)體免疫功能的恢復(fù)。高濃度氧氣通過(guò)抑制CD39 和CD73 的酶活性來(lái)阻斷腺苷的產(chǎn)生直接解除A2 腺苷免疫抑制微環(huán)境，激活T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的抗癌作用[28]。氧合劑和呼吸高氧聯(lián)合免疫治療，可以減少腫瘤缺氧并減弱缺氧/缺氧誘導(dǎo)因子-1α/A2 腺苷所導(dǎo)致的免疫抑制，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用[28]。將高氧治療作為單一療法可以改善腫瘤免疫微環(huán)境，那么將高氧與免疫療法相結(jié)合是否可以改善現(xiàn)有免疫療法的局限[29]?在三陰性乳腺癌中，高氧（60%O2）不僅可以減少缺氧引起的髓源性抑制細(xì)胞分泌外泌體，還可以抑制PD-L1 蛋白表達(dá)的上調(diào)[30]。高壓氧還可以通過(guò)消耗細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，如膠原蛋白和纖維連接蛋白，促進(jìn)PD-1 抗體的遞送和T 細(xì)胞對(duì)腫瘤實(shí)質(zhì)的浸潤(rùn)[31]。綜上所述，高氧治療的一個(gè)重要作用——對(duì)免疫的影響，被忽視了。呼吸高氧可以抑制缺氧-腺苷途徑，并通過(guò)消耗密集的細(xì)胞外基質(zhì)使T 細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中。盡管目前的實(shí)驗(yàn)只在小鼠模型上進(jìn)行，還沒(méi)有在人體上進(jìn)行測(cè)試，但他們提供了使用氧氣輔助免疫療法對(duì)抗腫瘤的可能性。

3 未來(lái)方向及討論

理論上，高氧治療應(yīng)用于腫瘤治療是合理的，改善氧合可以緩解腫瘤缺氧，促進(jìn)放射治療及化療藥物的遞送，同時(shí)氧合的改善可以將免疫細(xì)胞招募到腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。綜合來(lái)看，雖然高氧治療的抗腫瘤作用較弱，但其可以作為腫瘤治療的輔助手段發(fā)揮更好的作用。高氧治療是一種安全、有效、耐受性良好的治療方法。然而，高氧治療在臨床應(yīng)用中仍存在許多困難。例如，高氧干預(yù)的時(shí)機(jī)及氧濃度和使用時(shí)間。同時(shí)，關(guān)于高氧在腫瘤治療中的作用機(jī)制及如何靶向特定疾病狀態(tài)下的缺氧通路仍有幾個(gè)重要的問(wèn)題未得到解決?？茖W(xué)應(yīng)對(duì)高氧治療策略，認(rèn)識(shí)高氧治療與現(xiàn)有腫瘤治療方法的協(xié)同效應(yīng)。高氧治療的孤立應(yīng)用在一定程度上制約了其在臨床實(shí)踐中的進(jìn)一步推廣。因此，高氧治療作為腫瘤治療還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。