常勝
開封市兒童醫(yī)院,河南 開封 475000
早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是孕周<36 周患兒常見的視網(wǎng)膜血管增生性疾病,急進(jìn)型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變病情進(jìn)展迅速,早期無(wú)特異性體征,隨著視網(wǎng)膜病情進(jìn)展會(huì)累及所有象限,造成視網(wǎng)膜脫落,是學(xué)齡前兒童致盲的重要原因之一,對(duì)患兒及家庭造成嚴(yán)重影響[1-2]。手術(shù)是臨床治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變常用方式,能減少患兒預(yù)后不良情況,但仍有部分患兒會(huì)造成視野缺損[3]。研究[4]顯示,新血管形成與視網(wǎng)膜病變發(fā)生及進(jìn)展存在相關(guān)性,給予抗血管生成藥物可有效抑制病情進(jìn)展。雷珠單抗是人源化單克隆抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抗體,能抑制活化的VEGF,減緩新生血管形成,也能為手術(shù)的實(shí)施提供有利條件[5]。本研究探究玻璃體注射雷珠單抗聯(lián)合手術(shù)治療急進(jìn)型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的臨床優(yōu)勢(shì)。
選取2020 年2 月至2022 年5 月開封市兒童醫(yī)院眼科收治的80 例急進(jìn)型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒,符合《國(guó)際早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(第三版)》[6]急進(jìn)型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組40 例(78 眼)和激光組40 例(76 眼)。
聯(lián)合組男28例,女12例;胎齡(31.73±1.85)周,胎齡范圍28~35 周;體質(zhì)量(1.75±0.24)kg,體質(zhì)量范圍1.3~2.2 kg;病變區(qū)域:1 區(qū)52 眼,2 區(qū)26 眼;患眼:?jiǎn)窝? 例,雙眼38 例。激光組男25 例,女15 例;胎齡(32.08±1.94)周,胎齡范圍29~36 周;體質(zhì)量(1.77±0.25)kg,體質(zhì)量范圍1.4~2.3 kg;病變區(qū)域:1 區(qū)55 眼,2 區(qū)21 眼;患眼:?jiǎn)窝? 例,雙眼36 例。兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①首次接受治療患兒;②病變區(qū)域均為1 區(qū)和2 區(qū);③胎齡28~36 周;④患兒家屬詳細(xì)了解本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并眼周組織先天畸形患兒;②先天性心臟病患兒;③存在家族遺傳病史患兒;④合并視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、腦眼先天發(fā)育異常患兒;⑤病情≥占位4 期患兒;⑥合并代謝性疾病患兒。
(1)激光組實(shí)施激光光凝手術(shù):患兒術(shù)前均由醫(yī)院具備早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查經(jīng)驗(yàn)高年資眼科醫(yī)生進(jìn)行雙目間接檢眼鏡(株式會(huì)社納宜慈株式會(huì)社,IO-α LED)檢查、眼底照相機(jī)(Carl Zeiss Meditec AG,VISUCAM 524)拍攝,彩色多普勒超聲系統(tǒng)(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司,DC-89 PREMIUM,)檢查,明確視網(wǎng)膜病變情況。患兒給予全身麻醉,術(shù)眼常規(guī)消毒、鋪巾,麻醉起效后進(jìn)行散瞳并對(duì)結(jié)膜囊消毒,間接檢眼鏡和鞏膜頂壓器輔助展開激光手術(shù)。眼科激光光凝儀(Ellex Medical Pty Ltd,Solitaire LP4532 型)參數(shù)設(shè)置:波長(zhǎng):532 nm,初始能量:100 mW,持續(xù)時(shí)間:0.4 s,間隔4 個(gè)光斑,將光凝范圍調(diào)至視網(wǎng)膜病變無(wú)血管區(qū)域,光斑增加至灰白色。光凝結(jié)束后結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏包術(shù)眼,術(shù)后1d 開放術(shù)眼采用妥布霉素滴眼液點(diǎn)眼,持續(xù)1 周,若病情出現(xiàn)進(jìn)展或遺漏則需實(shí)施二次光凝手術(shù)。(2)聯(lián)合組實(shí)施玻璃體腔注射雷珠單抗注射液(Novartis Pharma Schweiz AG,注冊(cè)證號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20181010,規(guī)格:10 mg/mL)聯(lián)合激光光凝手術(shù),患兒實(shí)施靜吸復(fù)合麻醉,常規(guī)消毒鋪巾,開放眼瞼,對(duì)結(jié)膜囊進(jìn)行消毒,垂直球壁于顳下方角膜緣后進(jìn)針,每只玻璃體注射雷珠單抗0.03 mL,注射后以妥布霉素地塞米松眼膏涂覆結(jié)膜囊,眼墊包扎,術(shù)后1 d 開放術(shù)眼,以妥布霉素滴眼液滴眼點(diǎn)眼,持續(xù)1 周。監(jiān)測(cè)玻璃體積血、眼內(nèi)炎癥、眼壓,并采用間接檢眼鏡和彩色多普勒超聲系統(tǒng)觀察患兒眼底情況,若出現(xiàn)嵴樣病變或纖維增生膜加重,發(fā)現(xiàn)后24 h 內(nèi)同激光組實(shí)施激光光凝手術(shù),術(shù)后干預(yù)同激光組。
(1)臨床療效,顯效:視網(wǎng)膜周圍血管迂曲基本消失且未出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血,嵴大面積消退;有效:視網(wǎng)膜周圍迂曲血管減輕,少量視網(wǎng)膜出血,嵴出現(xiàn)部分消退;無(wú)效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效眼數(shù)+有效眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。(2)房水生長(zhǎng)因子,采集患兒術(shù)前及術(shù)后3 個(gè)月0.1 mL 房水置入無(wú)菌干燥導(dǎo)管,-80 ℃冰箱儲(chǔ)存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平,試劑盒購(gòu)自北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司。(3)眼壓、視力,采用手持式眼壓計(jì)(愛康泰股份有限公司,24-3000 型)檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后3 個(gè)月患兒眼壓。采用電腦控制閉路式強(qiáng)化優(yōu)先注視系統(tǒng)于暗室內(nèi)檢測(cè)患兒術(shù)前及術(shù)后3 個(gè)月視力。(4)并發(fā)癥情況,記錄玻璃體積血、視網(wǎng)膜異常、纖維血管增生、結(jié)膜出血發(fā)生率。
采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示,行χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料服從正態(tài)分布以表示,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
聯(lián)合組總有效率94.87%,激光組總有效率為81.58%,聯(lián)合組總有效率高于激光組(P<0.05)。詳見表1。
表1 兩組臨床療效比較[例(%)]
術(shù)前聯(lián)合組房水PDGF、TGF-β1、VEGF 水平與激光組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3 個(gè)月兩組房水PDGF、TGF-β1、VEGF 水平均較術(shù)前降低,且聯(lián)合組上述指標(biāo)水平低于激光組(P<0.05)。詳見表2。
表2 兩組房水血管生長(zhǎng)相關(guān)因子比較()
表2 兩組房水血管生長(zhǎng)相關(guān)因子比較()
術(shù)前聯(lián)合組眼壓、裸眼視力與激光組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3 個(gè)月兩組眼壓較術(shù)前降低,裸眼視力較術(shù)前升高,且聯(lián)合組眼壓低于激光組,裸眼視力高于激光組(P<0.05)。詳見表3。
表3 兩組眼壓、視力水平比較()
表3 兩組眼壓、視力水平比較()
聯(lián)合組玻璃體積血、視網(wǎng)膜異常、纖維血管增生、結(jié)膜出血發(fā)生率與激光組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組并發(fā)癥總發(fā)生率低于激光組(P<0.05)。詳見表4。
表4 兩組并發(fā)癥情況比較[例(%)]
早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生率隨著早產(chǎn)兒存活率增加逐漸升高,已經(jīng)引起臨床醫(yī)生普遍關(guān)注[7]。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生與患兒自身發(fā)育不良相關(guān),是多種血管生長(zhǎng)因子相互作用的結(jié)果[8]。激光光凝技術(shù)是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變常用的外科治療方式,可直接作用于視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)域,抑制新生血管形成,延緩病情進(jìn)展,但會(huì)破壞視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu),導(dǎo)致視野缺失或近視,相關(guān)研究[9]報(bào)道,激光光凝術(shù)治療視網(wǎng)膜病變失敗率約50%。因此探索安全高效的治療方式對(duì)改善患兒治療結(jié)局尤為重要。
隨著醫(yī)學(xué)水平發(fā)展,抗VEGF 藥物在眼部疾病治療中展現(xiàn)顯著優(yōu)勢(shì)。雷珠單抗是常用抗VEGF 藥物,具有靶向治療作用,且不損傷視網(wǎng)膜組織。趙波等[10]研究證實(shí),玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合小梁切除術(shù)可控制血管性青光眼患者眼壓,預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。而本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組總有效率高于激光組(P<0.05),與童林利等[11]研究類似,而術(shù)后3 個(gè)月兩組眼壓及裸眼視力均較術(shù)前改善,說明兩種治療方式均能控制患兒眼壓,促進(jìn)視功能恢復(fù),而聯(lián)合組改善幅度大于激光組(P<0.05)。雷珠單抗能促進(jìn)血管消退,緩解高眼壓狀態(tài),減輕視網(wǎng)膜損傷程度,從而改善視力。另外,激光光凝手術(shù)會(huì)損傷眼周組織,導(dǎo)致玻璃體積血、視網(wǎng)膜異常、纖維血管增生、結(jié)膜出血等并發(fā)癥發(fā)生。Marlow等[12]研究認(rèn)為,術(shù)前抑制病情進(jìn)展,降低手術(shù)操作難度,對(duì)降低術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥尤為重要。本研究中,聯(lián)合組并發(fā)癥發(fā)生率低于激光組,說明聯(lián)合治療可顯著提高治療安全性。
早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生、進(jìn)展與視網(wǎng)膜血管的發(fā)育密切相關(guān),PDGF、TGF-β1、VEGF 是參與新生血管形成的重要生長(zhǎng)因子。PDGF 是分布于血小板有絲分裂原,當(dāng)視網(wǎng)膜病變新生血管形成后,血管內(nèi)皮開始分泌因子促使血管穩(wěn)定,PDGF通過崩裂血小板釋放并被激活,刺激細(xì)胞趨化,促進(jìn)新生血管形成[13]。TGF-β1 是多效促生長(zhǎng)因子,在誘導(dǎo)細(xì)胞形成與遷徙、血管形成等方面起著重要作用,且有研究[14]顯示,在糖尿病視網(wǎng)膜病變中,TGF-β1 處于升高表達(dá)狀態(tài)。VEGF 是血管形成的啟動(dòng)因子,作為新生血管最直接、最重要的細(xì)胞因子,與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體相互作用,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化,并維持新生血管存活[15];早產(chǎn)兒出生后,VEGF 水平異常升高,促使交界區(qū)病理新生血管形成。本研究中,術(shù)后3 個(gè)月聯(lián)合組房水PDGF、TGF-β1、VEGF 水平低于激光組(P<0.05),分析認(rèn)為聯(lián)合治療能促進(jìn)視網(wǎng)膜病變新生血管消退,改善血-眼屏障功能,進(jìn)而抑制生長(zhǎng)因子表達(dá)。
綜上所述,玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝手術(shù)能抑制早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變血管生長(zhǎng),緩解患兒眼壓,提高視力,增強(qiáng)治療效果,能提高手術(shù)安全性,臨床值得推廣應(yīng)用。