阿合葉爾克·哈冷別克，汪嘉卉，歐欣，佟超，倪雪桐，楊興華

1.首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，北京 100069；2.臨床流行病學北京市重點實驗室，北京 100069

根據《中國心血管健康與疾病報告2020》［1］可知，我國≥18 歲居民高血壓患病率為23.2%，估計高血壓患者人數(shù)為2.45 億。高血壓不僅損害心、腦、腎等器官，還是冠心病、腦卒中等疾病的重要危險因素［2］。高血壓及其并發(fā)癥的治療時間長，患者需要長期用藥，這不僅降低患者的生命質量，還使家庭和社會背負沉重的經濟負擔。有研究［3］顯示，2013 年，高血壓直接經濟負擔占我國衛(wèi)生總費用的6.61%。

研究［4］發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者中，40.7%的人正在服用處方抗高血壓藥物，31.7%的高血壓患者使用兩種或兩種以上的藥物治療高血壓。目前常用的降壓藥物可分為5 大類，即利尿劑類、β 受體阻滯劑類、鈣通道阻滯劑類（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑類（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類（ARB）。Taddei［5］的研究表明良好的組合包括阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物（ACEI、ARB、β 受體阻滯劑）和刺激該系統(tǒng)的藥物（鈣拮抗劑、利尿劑、血管擴張劑）。

貝那普利（又名苯那普利）是ACEI 類藥物，作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），使外周血管擴張，總外周阻力降低，血壓下降。氫氯噻嗪作為利尿劑，主要用于治療原發(fā)性高血壓。貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪用于高血壓治療多年，但目前尚缺乏療效的相關系統(tǒng)評價。本研究主要對貝那普利聯(lián)用氫氯噻嗪與單用貝那普利作比較，系統(tǒng)評價其治療高血壓的有效性及安全性，為該藥在基層的使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究進行了PPSPERO 注冊，注冊號碼是：CRD42023424071。檢索PubMed、the Cochrane library、Sinomed、VIP 數(shù)據庫、CNKI 和WanFang Data，檢索時間從建庫以來到2022 年4 月15 日，查找有關服用貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療高血壓的隨機對照試驗（RCT）。中文檢索主題詞：并列檢索“貝那普利、氫氯噻嗪”和“苯那普利、氫氯噻嗪”。英文檢索式為（benazepril hydrochlorothiazide）AND（hypertension）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：符合高血壓診斷的患者（收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg），排除患有嚴重并發(fā)癥的患者，如嚴重的心臟、肝、肺、腎等器官障礙的患者。（3）干預措施：試驗組為貝那普利和氫氯噻嗪聯(lián)合用藥，對照組為單用貝那普利，除此外兩組的基礎治療相同。（4）結局指標：藥物有效率及不良反應發(fā)生率。有效率（%）=［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）／療效總例數(shù)×100%］。顯效：舒張壓（DBP）下降≥10 mm Hg 并降至正?；蛳陆?0 mm Hg 以上。有效：舒張壓下降未達到10 mm Hg，但到正?；蛳陆?0～19 mm Hg 或收縮壓下降30 mm Hg 及以上。無效：未達到上述標準。不良反應發(fā)生率：發(fā)生不良反應的患者/納入試驗的所有患者數(shù)。

1.2.2 排除標準（1）干預措施未聯(lián)用貝那普利和氫氯噻嗪，或對照組使用貝那普利和氫氯噻嗪，或兩組其余治療措施不同，或自身前后對照時聯(lián)合其他藥物；（2）文獻綜述、系統(tǒng)綜述、Meta 分析、病例對照研究、個案研究、病例系列研究、專家意見、臨床指南、經濟學評價、產品宣傳等；（3）無法獲取全文的文獻；（4）未報道相關結局指標；（5）重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由2 位評價員根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，如遇分歧通過討論或征求第三方意見解決。采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.0.1［6］中的偏倚風險評估工具針對RCT 的偏倚風險進行評估。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane 協(xié)作網提供的RevMan 5.3 和Stata16 軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料使用比值比（OR）或相對危險度（RR）表示，同時給出其95%CI。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。P>0.1，I2<50%表明各研究間同質性較好，采用固定效應模型。若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性（P≤0.1，I2≥50%），先分析異質性來源，若各研究結果間的異質性并非臨床異質性，則采用隨機效應模型。根據年齡和療程進行亞組分析，并對納入文獻進行敏感性分析。當納入文獻數(shù)量大于10篇時，繪制漏斗圖并進行Egger's 檢驗，Egger's 檢驗P>0.5 表明不太可能存在偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻549 篇，經逐層篩選后，最終納入13 項RCT［7-19］，均為中文文獻，共1 443 例患者，其中試驗組763 例，對照組680 例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入13 篇文獻，納入文獻中研究對象平均年齡相近，均在50～70 歲之間。納入的文獻中，大多數(shù)文獻的研究對象在100 人以內。13 項研究均報告了藥物有效性相關的數(shù)據，關于不良反應發(fā)生情況僅有7 篇報告。結果見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價

13 項研究中的11 項研究均進行了基線可比性檢驗，差異無統(tǒng)計學意義，有一項雖描述了基線資料可比，但未作差異性檢驗，另外一項研究未描述基線資料可比。13 項研究中僅2 項提及具體隨機方法，僅1 項提及醫(yī)患雙盲，但未描述盲法的過程，13 項均未描述如何進行分配隱藏。13 項研究的結局數(shù)據均完整，結果無選擇性報告情況的出現(xiàn)，但對于其他偏倚情況卻不清楚。結果見圖2。

圖2 文獻質量評價

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 有效率共13 項RCT 報告了有效率［7-19］。納入文獻中報道的試驗組有效率為78.22%～96.92%，對照組有效率為66.67%～95.24%。異質性檢驗χ2=17.49，P=0.13，I2=31%，有效率采用固定效應模型。逐一排除每項研究后，結果未發(fā)生大的變化，表明敏感性低，結果較為穩(wěn)健。Meta 分析結果顯示，試驗組在有效率方面優(yōu)于對照組［OR=3.44，95%CI（2.46，4.83），P<0.001］。由于試驗組和對照組中研究對象的性別和年齡等未進行詳盡描述，因此無法進行亞組分析來判斷異質性的來源（結果見圖3）。

2.4.2 不良反應發(fā)生率共7 項RCT 報告了不良反應的發(fā)生情況［7-13］。納入文獻中報道的試驗組不良反應發(fā)生率為2.94%～16.83%，對照組不良反應發(fā)生率為3.33%～33.33%。試驗組不良反應類型包括咳嗽、頭痛、心悸、多尿；對照組不良反應類型包括咳嗽、低血鉀、頭痛等。異質性檢驗χ2=20.16，P=0.003，I2=70%，存在異質性。異質性來源可能是各研究患者群體平均年齡有差異以及不良反應的上報均為患者的主觀感受，不能客觀評定等。不良反應發(fā)生率采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義［OR=0.43，95%CI（0.16，1.14），P=0.09］（Meta 分析結果見圖4）。

圖4 基于安全性進行的Meta分析

2.4.3 亞組分析（1）納入文獻按療程4 周、療程6周、療程8 周來進行亞組分析。（2）根據平均年齡，按照年齡“<60 歲”和“≥60 歲”來進行亞組分析。亞組分析結果見表2。

表2 亞組分析結果

2.4.4 敏感性分析經逐一排除其中一項研究再重新合并統(tǒng)計量后，在有效性研究中前后異質性差異較小,敏感性低，結果穩(wěn)定性好。在不良反應發(fā)生率中，去掉一項研究之后，異質性檢驗結果為（P=0.70，I2=0%），說明這項研究［13］可能導致了異質性,其他結果異質性無明顯變化。導致異質性的原因可能有各組服用藥物的劑量不同，患者年齡和病情輕重等不同。

2.4.5 有效率發(fā)表偏倚分析漏斗圖中散點左右分布不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。Egger's 檢驗P=0.005，表明存在發(fā)表偏倚。漏斗圖見圖5。

圖5 Meta分析有效性漏斗圖

3 討論

早在2007 年歐洲高血壓學會和歐洲心臟病學會指南［20］就強調，無論使用哪種藥物，單種藥物治療只能降低有限數(shù)量的高血壓患者的血壓，而大多數(shù)患者需要至少聯(lián)用兩種藥物才能實現(xiàn)血壓控制。2009 年一項對40 多項研究進行的薈萃分析［21］表明，將任何兩類抗高血壓藥物中的兩種藥物聯(lián)合使用比增加一種藥物的劑量更能有助于血壓的降低。

在2021 由中國醫(yī)師協(xié)會全科醫(yī)師分會發(fā)表的《貝那普利氫氯噻嗪片基層臨床應用全科專家共識》［22］中也強調了ACEI 聯(lián)合利尿劑的降壓作用及其在治療高血壓合并其他疾病中的作用。雖然貝那普利氫氯噻嗪已經廣泛應用于基層的治療中，但是缺乏相關RCT 研究的系統(tǒng)評價。本次Meta 分析的結果顯示，服用貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪的有效性明顯優(yōu)于對照組。這與回顧性分析［23］的結果一致，即聯(lián)合治療比起單藥治療，可以更快地降低血壓或使血壓恢復正常。作為ACE 抑制劑的貝那普利，和作為利尿劑的氫氯噻嗪降壓機制互補性強，在協(xié)同降壓的同時能互相抵消或減少不良反應。

此外，有研究［23-24］表明與單藥治療相比，聯(lián)合治療可顯著降低心血管、冠狀動脈和腦血管疾病的發(fā)生率，且不依賴于血壓的控制。ACEI 聯(lián)合噻嗪類利尿劑，除能降低血壓之外，還可以降低房顫復發(fā)、心力衰竭的發(fā)生率［25］。Zhao 等［26］的研究表明高血壓合并陣發(fā)性房顫的患者服用貝那普利氫氯噻嗪片后，減少了房性心律失常的出現(xiàn),并改善了心率變異性。在2014 年美國腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南［27］中，也明確提出利尿劑和血管緊張素轉換酶抑制劑的聯(lián)合治療作為腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的二級預防是有效的。

本研究仍然存在一些局限性：（1）納入的文獻質量評價偏低，雖然提及隨機分組，但對隨機分組方法、分配隱藏和盲法未進行具體描述；（2）未找到相關英文文獻，僅納入中文文獻，未查閱灰色文獻；（3）研究結果存在異質性。今后的臨床試驗研究有必要針對這些方面進行改正，并且能報道不良反應相關內容。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據進行的Meta 分析表明，貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療高血壓的有效率高于對照組，可以作為基層的降壓藥物，但在安全性方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義。受限于納入研究的樣本數(shù)量和質量，上述結論尚需今后開展更多大樣本、高質量的RCT 加以驗證。