阿合葉爾克·哈冷別克，汪嘉卉，歐欣，佟超，倪雪桐，楊興華

1.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100069；2.臨床流行病學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069

根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》［1］可知，我國(guó)≥18 歲居民高血壓患病率為23.2%，估計(jì)高血壓患者人數(shù)為2.45 億。高血壓不僅損害心、腦、腎等器官，還是冠心病、腦卒中等疾病的重要危險(xiǎn)因素［2］。高血壓及其并發(fā)癥的治療時(shí)間長(zhǎng)，患者需要長(zhǎng)期用藥，這不僅降低患者的生命質(zhì)量，還使家庭和社會(huì)背負(fù)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究［3］顯示，2013 年，高血壓直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占我國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用的6.61%。

研究［4］發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者中，40.7%的人正在服用處方抗高血壓藥物，31.7%的高血壓患者使用兩種或兩種以上的藥物治療高血壓。目前常用的降壓藥物可分為5 大類，即利尿劑類、β 受體阻滯劑類、鈣通道阻滯劑類（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類（ARB）。Taddei［5］的研究表明良好的組合包括阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物（ACEI、ARB、β 受體阻滯劑）和刺激該系統(tǒng)的藥物（鈣拮抗劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑）。

貝那普利（又名苯那普利）是ACEI 類藥物，作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），使外周血管擴(kuò)張，總外周阻力降低，血壓下降。氫氯噻嗪作為利尿劑，主要用于治療原發(fā)性高血壓。貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪用于高血壓治療多年，但目前尚缺乏療效的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究主要對(duì)貝那普利聯(lián)用氫氯噻嗪與單用貝那普利作比較，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其治療高血壓的有效性及安全性，為該藥在基層的使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究進(jìn)行了PPSPERO 注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)碼是：CRD42023424071。檢索PubMed、the Cochrane library、Sinomed、VIP 數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI 和WanFang Data，檢索時(shí)間從建庫(kù)以來到2022 年4 月15 日，查找有關(guān)服用貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。中文檢索主題詞：并列檢索“貝那普利、氫氯噻嗪”和“苯那普利、氫氯噻嗪”。英文檢索式為（benazepril hydrochlorothiazide）AND（hypertension）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。（2）研究對(duì)象：符合高血壓診斷的患者（收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg），排除患有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，如嚴(yán)重的心臟、肝、肺、腎等器官障礙的患者。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為貝那普利和氫氯噻嗪聯(lián)合用藥，對(duì)照組為單用貝那普利，除此外兩組的基礎(chǔ)治療相同。（4）結(jié)局指標(biāo)：藥物有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。有效率（%）=［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）／療效總例數(shù)×100%］。顯效：舒張壓（DBP）下降≥10 mm Hg 并降至正?；蛳陆?0 mm Hg 以上。有效：舒張壓下降未達(dá)到10 mm Hg，但到正?；蛳陆?0～19 mm Hg 或收縮壓下降30 mm Hg 及以上。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)發(fā)生率：發(fā)生不良反應(yīng)的患者/納入試驗(yàn)的所有患者數(shù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）干預(yù)措施未聯(lián)用貝那普利和氫氯噻嗪，或?qū)φ战M使用貝那普利和氫氯噻嗪，或兩組其余治療措施不同，或自身前后對(duì)照時(shí)聯(lián)合其他藥物；（2）文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)綜述、Meta 分析、病例對(duì)照研究、個(gè)案研究、病例系列研究、專家意見、臨床指南、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、產(chǎn)品宣傳等；（3）無法獲取全文的文獻(xiàn)；（4）未報(bào)道相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 位評(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對(duì)，如遇分歧通過討論或征求第三方意見解決。采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.1［6］中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具針對(duì)RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 和Stata16 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料使用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，同時(shí)給出其95%CI。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P>0.1，I2<50%表明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），先分析異質(zhì)性來源，若各研究結(jié)果間的異質(zhì)性并非臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)年齡和療程進(jìn)行亞組分析，并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇時(shí)，繪制漏斗圖并進(jìn)行Egger's 檢驗(yàn)，Egger's 檢驗(yàn)P>0.5 表明不太可能存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)549 篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入13 項(xiàng)RCT［7-19］，均為中文文獻(xiàn)，共1 443 例患者，其中試驗(yàn)組763 例，對(duì)照組680 例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入13 篇文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)中研究對(duì)象平均年齡相近，均在50～70 歲之間。納入的文獻(xiàn)中，大多數(shù)文獻(xiàn)的研究對(duì)象在100 人以內(nèi)。13 項(xiàng)研究均報(bào)告了藥物有效性相關(guān)的數(shù)據(jù)，關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生情況僅有7 篇報(bào)告。結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

13 項(xiàng)研究中的11 項(xiàng)研究均進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有一項(xiàng)雖描述了基線資料可比，但未作差異性檢驗(yàn)，另外一項(xiàng)研究未描述基線資料可比。13 項(xiàng)研究中僅2 項(xiàng)提及具體隨機(jī)方法，僅1 項(xiàng)提及醫(yī)患雙盲，但未描述盲法的過程，13 項(xiàng)均未描述如何進(jìn)行分配隱藏。13 項(xiàng)研究的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，結(jié)果無選擇性報(bào)告情況的出現(xiàn)，但對(duì)于其他偏倚情況卻不清楚。結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率共13 項(xiàng)RCT 報(bào)告了有效率［7-19］。納入文獻(xiàn)中報(bào)道的試驗(yàn)組有效率為78.22%～96.92%，對(duì)照組有效率為66.67%～95.24%。異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=17.49，P=0.13，I2=31%，有效率采用固定效應(yīng)模型。逐一排除每項(xiàng)研究后，結(jié)果未發(fā)生大的變化，表明敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在有效率方面優(yōu)于對(duì)照組［OR=3.44，95%CI（2.46，4.83），P<0.001］。由于試驗(yàn)組和對(duì)照組中研究對(duì)象的性別和年齡等未進(jìn)行詳盡描述，因此無法進(jìn)行亞組分析來判斷異質(zhì)性的來源（結(jié)果見圖3）。

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率共7 項(xiàng)RCT 報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況［7-13］。納入文獻(xiàn)中報(bào)道的試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.94%～16.83%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%～33.33%。試驗(yàn)組不良反應(yīng)類型包括咳嗽、頭痛、心悸、多尿；對(duì)照組不良反應(yīng)類型包括咳嗽、低血鉀、頭痛等。異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=20.16，P=0.003，I2=70%，存在異質(zhì)性。異質(zhì)性來源可能是各研究患者群體平均年齡有差異以及不良反應(yīng)的上報(bào)均為患者的主觀感受，不能客觀評(píng)定等。不良反應(yīng)發(fā)生率采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.43，95%CI（0.16，1.14），P=0.09］（Meta 分析結(jié)果見圖4）。

圖4 基于安全性進(jìn)行的Meta分析

2.4.3 亞組分析（1）納入文獻(xiàn)按療程4 周、療程6周、療程8 周來進(jìn)行亞組分析。（2）根據(jù)平均年齡，按照年齡“<60 歲”和“≥60 歲”來進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果見表2。

表2 亞組分析結(jié)果

2.4.4 敏感性分析經(jīng)逐一排除其中一項(xiàng)研究再重新合并統(tǒng)計(jì)量后，在有效性研究中前后異質(zhì)性差異較小,敏感性低，結(jié)果穩(wěn)定性好。在不良反應(yīng)發(fā)生率中，去掉一項(xiàng)研究之后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.70，I2=0%），說明這項(xiàng)研究［13］可能導(dǎo)致了異質(zhì)性,其他結(jié)果異質(zhì)性無明顯變化。導(dǎo)致異質(zhì)性的原因可能有各組服用藥物的劑量不同，患者年齡和病情輕重等不同。

2.4.5 有效率發(fā)表偏倚分析漏斗圖中散點(diǎn)左右分布不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚。Egger's 檢驗(yàn)P=0.005，表明存在發(fā)表偏倚。漏斗圖見圖5。

圖5 Meta分析有效性漏斗圖

3 討論

早在2007 年歐洲高血壓學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南［20］就強(qiáng)調(diào)，無論使用哪種藥物，單種藥物治療只能降低有限數(shù)量的高血壓患者的血壓，而大多數(shù)患者需要至少聯(lián)用兩種藥物才能實(shí)現(xiàn)血壓控制。2009 年一項(xiàng)對(duì)40 多項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析［21］表明，將任何兩類抗高血壓藥物中的兩種藥物聯(lián)合使用比增加一種藥物的劑量更能有助于血壓的降低。

在2021 由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)全科醫(yī)師分會(huì)發(fā)表的《貝那普利氫氯噻嗪片基層臨床應(yīng)用全科專家共識(shí)》［22］中也強(qiáng)調(diào)了ACEI 聯(lián)合利尿劑的降壓作用及其在治療高血壓合并其他疾病中的作用。雖然貝那普利氫氯噻嗪已經(jīng)廣泛應(yīng)用于基層的治療中，但是缺乏相關(guān)RCT 研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本次Meta 分析的結(jié)果顯示，服用貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪的有效性明顯優(yōu)于對(duì)照組。這與回顧性分析［23］的結(jié)果一致，即聯(lián)合治療比起單藥治療，可以更快地降低血壓或使血壓恢復(fù)正常。作為ACE 抑制劑的貝那普利，和作為利尿劑的氫氯噻嗪降壓機(jī)制互補(bǔ)性強(qiáng)，在協(xié)同降壓的同時(shí)能互相抵消或減少不良反應(yīng)。

此外，有研究［23-24］表明與單藥治療相比，聯(lián)合治療可顯著降低心血管、冠狀動(dòng)脈和腦血管疾病的發(fā)生率，且不依賴于血壓的控制。ACEI 聯(lián)合噻嗪類利尿劑，除能降低血壓之外，還可以降低房顫復(fù)發(fā)、心力衰竭的發(fā)生率［25］。Zhao 等［26］的研究表明高血壓合并陣發(fā)性房顫的患者服用貝那普利氫氯噻嗪片后，減少了房性心律失常的出現(xiàn),并改善了心率變異性。在2014 年美國(guó)腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南［27］中，也明確提出利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的聯(lián)合治療作為腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的二級(jí)預(yù)防是有效的。

本研究仍然存在一些局限性：（1）納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低，雖然提及隨機(jī)分組，但對(duì)隨機(jī)分組方法、分配隱藏和盲法未進(jìn)行具體描述；（2）未找到相關(guān)英文文獻(xiàn)，僅納入中文文獻(xiàn)，未查閱灰色文獻(xiàn)；（3）研究結(jié)果存在異質(zhì)性。今后的臨床試驗(yàn)研究有必要針對(duì)這些方面進(jìn)行改正，并且能報(bào)道不良反應(yīng)相關(guān)內(nèi)容。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行的Meta 分析表明，貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療高血壓的有效率高于對(duì)照組，可以作為基層的降壓藥物，但在安全性方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。受限于納入研究的樣本數(shù)量和質(zhì)量，上述結(jié)論尚需今后開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT 加以驗(yàn)證。