阿合葉爾克·哈冷別克,汪嘉卉,歐欣,佟超,倪雪桐,楊興華
1.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,北京 100069;2.臨床流行病學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100069
根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》[1]可知,我國(guó)≥18 歲居民高血壓患病率為23.2%,估計(jì)高血壓患者人數(shù)為2.45 億。高血壓不僅損害心、腦、腎等器官,還是冠心病、腦卒中等疾病的重要危險(xiǎn)因素[2]。高血壓及其并發(fā)癥的治療時(shí)間長(zhǎng),患者需要長(zhǎng)期用藥,這不僅降低患者的生命質(zhì)量,還使家庭和社會(huì)背負(fù)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究[3]顯示,2013 年,高血壓直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占我國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用的6.61%。
研究[4]發(fā)現(xiàn),在高血壓患者中,40.7%的人正在服用處方抗高血壓藥物,31.7%的高血壓患者使用兩種或兩種以上的藥物治療高血壓。目前常用的降壓藥物可分為5 大類,即利尿劑類、β 受體阻滯劑類、鈣通道阻滯劑類(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類(ARB)。Taddei[5]的研究表明良好的組合包括阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的藥物(ACEI、ARB、β 受體阻滯劑)和刺激該系統(tǒng)的藥物(鈣拮抗劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑)。
貝那普利(又名苯那普利)是ACEI 類藥物,作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),使外周血管擴(kuò)張,總外周阻力降低,血壓下降。氫氯噻嗪作為利尿劑,主要用于治療原發(fā)性高血壓。貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪用于高血壓治療多年,但目前尚缺乏療效的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究主要對(duì)貝那普利聯(lián)用氫氯噻嗪與單用貝那普利作比較,系統(tǒng)評(píng)價(jià)其治療高血壓的有效性及安全性,為該藥在基層的使用提供依據(jù)。
本研究進(jìn)行了PPSPERO 注冊(cè),注冊(cè)號(hào)碼是:CRD42023424071。檢索PubMed、the Cochrane library、Sinomed、VIP 數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI 和WanFang Data,檢索時(shí)間從建庫(kù)以來到2022 年4 月15 日,查找有關(guān)服用貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。中文檢索主題詞:并列檢索“貝那普利、氫氯噻嗪”和“苯那普利、氫氯噻嗪”。英文檢索式為(benazepril hydrochlorothiazide)AND(hypertension)。
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對(duì)象:符合高血壓診斷的患者(收縮壓≥140 mm Hg,舒張壓≥90 mm Hg),排除患有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者,如嚴(yán)重的心臟、肝、肺、腎等器官障礙的患者。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組為貝那普利和氫氯噻嗪聯(lián)合用藥,對(duì)照組為單用貝那普利,除此外兩組的基礎(chǔ)治療相同。(4)結(jié)局指標(biāo):藥物有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。有效率(%)=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/療效總例數(shù)×100%]。顯效:舒張壓(DBP)下降≥10 mm Hg 并降至正?;蛳陆?0 mm Hg 以上。有效:舒張壓下降未達(dá)到10 mm Hg,但到正?;蛳陆?0~19 mm Hg 或收縮壓下降30 mm Hg 及以上。無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)發(fā)生率:發(fā)生不良反應(yīng)的患者/納入試驗(yàn)的所有患者數(shù)。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)干預(yù)措施未聯(lián)用貝那普利和氫氯噻嗪,或?qū)φ战M使用貝那普利和氫氯噻嗪,或兩組其余治療措施不同,或自身前后對(duì)照時(shí)聯(lián)合其他藥物;(2)文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)綜述、Meta 分析、病例對(duì)照研究、個(gè)案研究、病例系列研究、專家意見、臨床指南、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、產(chǎn)品宣傳等;(3)無法獲取全文的文獻(xiàn);(4)未報(bào)道相關(guān)結(jié)局指標(biāo);(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。
由2 位評(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對(duì),如遇分歧通過討論或征求第三方意見解決。采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.1[6]中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具針對(duì)RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。
采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 和Stata16 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料使用比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示,同時(shí)給出其95%CI。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P>0.1,I2<50%表明各研究間同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1,I2≥50%),先分析異質(zhì)性來源,若各研究結(jié)果間的異質(zhì)性并非臨床異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)年齡和療程進(jìn)行亞組分析,并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇時(shí),繪制漏斗圖并進(jìn)行Egger's 檢驗(yàn),Egger's 檢驗(yàn)P>0.5 表明不太可能存在偏倚。
初檢出相關(guān)文獻(xiàn)549 篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入13 項(xiàng)RCT[7-19],均為中文文獻(xiàn),共1 443 例患者,其中試驗(yàn)組763 例,對(duì)照組680 例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果
納入13 篇文獻(xiàn),納入文獻(xiàn)中研究對(duì)象平均年齡相近,均在50~70 歲之間。納入的文獻(xiàn)中,大多數(shù)文獻(xiàn)的研究對(duì)象在100 人以內(nèi)。13 項(xiàng)研究均報(bào)告了藥物有效性相關(guān)的數(shù)據(jù),關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生情況僅有7 篇報(bào)告。結(jié)果見表1。
表1 納入文獻(xiàn)基本特征
13 項(xiàng)研究中的11 項(xiàng)研究均進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有一項(xiàng)雖描述了基線資料可比,但未作差異性檢驗(yàn),另外一項(xiàng)研究未描述基線資料可比。13 項(xiàng)研究中僅2 項(xiàng)提及具體隨機(jī)方法,僅1 項(xiàng)提及醫(yī)患雙盲,但未描述盲法的過程,13 項(xiàng)均未描述如何進(jìn)行分配隱藏。13 項(xiàng)研究的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整,結(jié)果無選擇性報(bào)告情況的出現(xiàn),但對(duì)于其他偏倚情況卻不清楚。結(jié)果見圖2。
圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)
2.4.1 有效率共13 項(xiàng)RCT 報(bào)告了有效率[7-19]。納入文獻(xiàn)中報(bào)道的試驗(yàn)組有效率為78.22%~96.92%,對(duì)照組有效率為66.67%~95.24%。異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=17.49,P=0.13,I2=31%,有效率采用固定效應(yīng)模型。逐一排除每項(xiàng)研究后,結(jié)果未發(fā)生大的變化,表明敏感性低,結(jié)果較為穩(wěn)健。Meta 分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組在有效率方面優(yōu)于對(duì)照組[OR=3.44,95%CI(2.46,4.83),P<0.001]。由于試驗(yàn)組和對(duì)照組中研究對(duì)象的性別和年齡等未進(jìn)行詳盡描述,因此無法進(jìn)行亞組分析來判斷異質(zhì)性的來源(結(jié)果見圖3)。
2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率共7 項(xiàng)RCT 報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況[7-13]。納入文獻(xiàn)中報(bào)道的試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.94%~16.83%,對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%~33.33%。試驗(yàn)組不良反應(yīng)類型包括咳嗽、頭痛、心悸、多尿;對(duì)照組不良反應(yīng)類型包括咳嗽、低血鉀、頭痛等。異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=20.16,P=0.003,I2=70%,存在異質(zhì)性。異質(zhì)性來源可能是各研究患者群體平均年齡有差異以及不良反應(yīng)的上報(bào)均為患者的主觀感受,不能客觀評(píng)定等。不良反應(yīng)發(fā)生率采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.43,95%CI(0.16,1.14),P=0.09](Meta 分析結(jié)果見圖4)。
圖4 基于安全性進(jìn)行的Meta分析
2.4.3 亞組分析(1)納入文獻(xiàn)按療程4 周、療程6周、療程8 周來進(jìn)行亞組分析。(2)根據(jù)平均年齡,按照年齡“<60 歲”和“≥60 歲”來進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果見表2。
表2 亞組分析結(jié)果
2.4.4 敏感性分析經(jīng)逐一排除其中一項(xiàng)研究再重新合并統(tǒng)計(jì)量后,在有效性研究中前后異質(zhì)性差異較小,敏感性低,結(jié)果穩(wěn)定性好。在不良反應(yīng)發(fā)生率中,去掉一項(xiàng)研究之后,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.70,I2=0%),說明這項(xiàng)研究[13]可能導(dǎo)致了異質(zhì)性,其他結(jié)果異質(zhì)性無明顯變化。導(dǎo)致異質(zhì)性的原因可能有各組服用藥物的劑量不同,患者年齡和病情輕重等不同。
2.4.5 有效率發(fā)表偏倚分析漏斗圖中散點(diǎn)左右分布不對(duì)稱,提示存在發(fā)表偏倚。Egger's 檢驗(yàn)P=0.005,表明存在發(fā)表偏倚。漏斗圖見圖5。
圖5 Meta分析有效性漏斗圖
早在2007 年歐洲高血壓學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南[20]就強(qiáng)調(diào),無論使用哪種藥物,單種藥物治療只能降低有限數(shù)量的高血壓患者的血壓,而大多數(shù)患者需要至少聯(lián)用兩種藥物才能實(shí)現(xiàn)血壓控制。2009 年一項(xiàng)對(duì)40 多項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析[21]表明,將任何兩類抗高血壓藥物中的兩種藥物聯(lián)合使用比增加一種藥物的劑量更能有助于血壓的降低。
在2021 由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)全科醫(yī)師分會(huì)發(fā)表的《貝那普利氫氯噻嗪片基層臨床應(yīng)用全科專家共識(shí)》[22]中也強(qiáng)調(diào)了ACEI 聯(lián)合利尿劑的降壓作用及其在治療高血壓合并其他疾病中的作用。雖然貝那普利氫氯噻嗪已經(jīng)廣泛應(yīng)用于基層的治療中,但是缺乏相關(guān)RCT 研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本次Meta 分析的結(jié)果顯示,服用貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪的有效性明顯優(yōu)于對(duì)照組。這與回顧性分析[23]的結(jié)果一致,即聯(lián)合治療比起單藥治療,可以更快地降低血壓或使血壓恢復(fù)正常。作為ACE 抑制劑的貝那普利,和作為利尿劑的氫氯噻嗪降壓機(jī)制互補(bǔ)性強(qiáng),在協(xié)同降壓的同時(shí)能互相抵消或減少不良反應(yīng)。
此外,有研究[23-24]表明與單藥治療相比,聯(lián)合治療可顯著降低心血管、冠狀動(dòng)脈和腦血管疾病的發(fā)生率,且不依賴于血壓的控制。ACEI 聯(lián)合噻嗪類利尿劑,除能降低血壓之外,還可以降低房顫復(fù)發(fā)、心力衰竭的發(fā)生率[25]。Zhao 等[26]的研究表明高血壓合并陣發(fā)性房顫的患者服用貝那普利氫氯噻嗪片后,減少了房性心律失常的出現(xiàn),并改善了心率變異性。在2014 年美國(guó)腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南[27]中,也明確提出利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的聯(lián)合治療作為腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的二級(jí)預(yù)防是有效的。
本研究仍然存在一些局限性:(1)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低,雖然提及隨機(jī)分組,但對(duì)隨機(jī)分組方法、分配隱藏和盲法未進(jìn)行具體描述;(2)未找到相關(guān)英文文獻(xiàn),僅納入中文文獻(xiàn),未查閱灰色文獻(xiàn);(3)研究結(jié)果存在異質(zhì)性。今后的臨床試驗(yàn)研究有必要針對(duì)這些方面進(jìn)行改正,并且能報(bào)道不良反應(yīng)相關(guān)內(nèi)容。
綜上所述,基于現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行的Meta 分析表明,貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪治療高血壓的有效率高于對(duì)照組,可以作為基層的降壓藥物,但在安全性方面,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。受限于納入研究的樣本數(shù)量和質(zhì)量,上述結(jié)論尚需今后開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT 加以驗(yàn)證。