唐海飛

(湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南 湘潭 411104)

前列腺癌是造成全球男性癌癥患者死亡的第二大原因[1-2]。我國(guó)前列腺癌發(fā)病率近年年呈驟增態(tài)勢(shì)，大多數(shù)患者初診時(shí)已是中晚期腫瘤，但患者的生存率卻明顯低于歐美大多數(shù)國(guó)家[3]。研究表明，達(dá)羅他胺(結(jié)構(gòu)見圖1)可明顯減緩非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌疾病進(jìn)展，有效延長(zhǎng)患者的生存期，且無明顯副作用[4]。因療效確切，該藥已于2021年2月通過優(yōu)先審評(píng)和特殊審批方式獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式在我國(guó)上市。

我國(guó)學(xué)者對(duì)該藥研究較少，國(guó)外對(duì)于該藥的研究主要集中在化學(xué)合成[5]、藥理作用[6-7]及臨床試驗(yàn)研究[8-11]等方面。關(guān)于達(dá)羅他胺藥物分子本身反應(yīng)活性位點(diǎn)的相關(guān)研究較少，尚未發(fā)現(xiàn)運(yùn)用量子化學(xué)手段對(duì)其在分子水平進(jìn)行結(jié)構(gòu)和反應(yīng)位點(diǎn)的研究。通過量子化學(xué)手段在分子水平研究藥物結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，所得結(jié)果定量、準(zhǔn)確，并可實(shí)現(xiàn)可視化，所得結(jié)論可為藥物深入研究提供重要的參考價(jià)值，具有重要意義。

因此，本文以達(dá)羅他胺藥物分子為研究對(duì)象，利用量子化學(xué)軟件對(duì)其分子表面靜電勢(shì)、前線分子軌道、原子電荷、概念密度泛函活性指數(shù)進(jìn)行分析，分析其反應(yīng)活性位點(diǎn)，為分子水平理解達(dá)羅他胺的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、藥理作用及構(gòu)效關(guān)系提供理論參考。

1 方 法

依據(jù)量子化學(xué)密度泛函理論，在B3LYP/6-311++G**方法水平下運(yùn)用Gaussian 16程序?qū)_(dá)羅他胺分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)及波函數(shù)文件，運(yùn)用Multiwfn 3.8軟件[12]對(duì)分子表面靜電勢(shì)[13](electrostatic potential，ESP)、平均局部離子化能[14](average local ionization energy，ALIE)、前線分子軌道[15]、原子電荷[16]進(jìn)行了計(jì)算分析。同時(shí)，基于概念密度泛函理論，也對(duì)簡(jiǎn)縮福井函數(shù)等局部描述符和電負(fù)性、化學(xué)勢(shì)、化學(xué)硬度、化學(xué)軟度、親電指數(shù)及親核指數(shù)等全局描述符[17]進(jìn)行了計(jì)算分析。

2 結(jié) 果

2.1 Mulliken電荷

通過查閱Gaussian 16的分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化文件可以的到除氫原子外的各原子的Mulliken電荷，結(jié)果見表1。通過對(duì)比表1的數(shù)據(jù)可知，氮原子及氧原子含有較多的負(fù)電荷，碳原子含有較多正電荷，這主要是它們的電負(fù)性不同所致。N原子中，酰胺鍵N(14)及吡唑環(huán)N(18)所含負(fù)電荷較多；O原子中，羥基O(23)、羰基O(24)含負(fù)電荷較多。表明這四處易發(fā)生親電反應(yīng)。羰基C(15)正電荷在整個(gè)分子中最多，表明這三處易發(fā)生親核反應(yīng)。因其與O原子相連，受到O原子吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)影響所致。這與趙智等[18]分析布洛芬分子波函數(shù)時(shí)情況相似。

表1 達(dá)羅他胺分子中除氫原子外各個(gè)原子的Mulliken電荷

2.2 分子表面靜電勢(shì)

達(dá)羅他胺分子表面靜電勢(shì)極大值點(diǎn)和極小值點(diǎn)見圖2(圖2中藍(lán)色為極小值，紅色為極大值)，靜電勢(shì)極值點(diǎn)編號(hào)及數(shù)值見表2。不同靜電勢(shì)數(shù)值在分子表面的分布面積見圖3。

表2 達(dá)羅他胺分子表面靜電勢(shì)極值點(diǎn)大小及編號(hào)

圖2 達(dá)羅他胺分子表面靜電勢(shì)極值點(diǎn)分布圖

結(jié)合圖2和表2可知，達(dá)羅他胺在分子中O原子及N原子附近主要分布極小值點(diǎn)，極大值點(diǎn)主要分布在氫原子附近。這主要是由原子的電負(fù)性決定的，電負(fù)性越強(qiáng)的原子吸電子能力越強(qiáng)，從而附近呈現(xiàn)極小值點(diǎn)。標(biāo)號(hào)為1的極小值點(diǎn)為整個(gè)分子最小的極值點(diǎn)，在氰基N(28)原子附近，其值選小于其他極小值點(diǎn)；羰基O(24)附近編號(hào)13極小值點(diǎn)數(shù)值也較??；羥基O(23)附近編號(hào)16極小值點(diǎn)數(shù)值也較小。表明這三處電子豐富，在發(fā)生靜電吸引形成復(fù)合物時(shí)比較活潑，也可能易發(fā)生親電反應(yīng)。另一方面，編號(hào)為18的極大值點(diǎn)在吡唑環(huán)H(38)附近，此處的靜電勢(shì)數(shù)值在整個(gè)分子中最大；編號(hào)為20的極大值點(diǎn)靜電勢(shì)數(shù)值也較大，在羥基H(44)附近。一般地，復(fù)合物的形成由于靜電吸引趨向于靜電勢(shì)最大值和最小值相互靠近。

因此，達(dá)羅他胺在以氫鍵、鹵鍵等形式形成復(fù)合物時(shí)，氰基N(28)、羰基O(24)、羥基O(23)及吡唑環(huán)H(38)、羥基H(44)原子將發(fā)揮主要作用，且偏向于氰基N(28)與吡唑環(huán)H(38)原子相互靠近。這對(duì)研究達(dá)羅他胺分子晶體堆積、達(dá)羅他胺與受體結(jié)合時(shí)有重要幫助。

2.3 平均局部離子化能

平均局部離子化能指的是分子失去電子變成離子所需的能量。能量所需越小，表明分子對(duì)電子的束縛越弱，此處越易發(fā)生親電反應(yīng)。平均局部離子化能可以彌補(bǔ)表面靜電勢(shì)在分析親電反應(yīng)位點(diǎn)中的不足。圖4為達(dá)羅他胺分子表面平均局部離子化能分布圖。

圖4 達(dá)羅他胺分子表面平均局部離子化能分布圖

從圖4中可以看出，羥基O(23)及吡唑環(huán)C(11)附近藍(lán)色區(qū)域尤為明顯，表明這幾處易發(fā)生親電反應(yīng)。

2.4 前線分子軌道

根據(jù)前線軌道分子理論[10]，最高占據(jù)軌道(highest occupied molecular orbital，HOMO)束縛電子能力較差，具有給電子性質(zhì)，最低未占軌道(lowest unoccupied molecular orbital，LUMO)則性質(zhì)相反。前線軌道能級(jí)差越小，反應(yīng)活性就越強(qiáng)。達(dá)羅他胺的前線軌道結(jié)構(gòu)圖見圖5，其中藍(lán)色表示波函數(shù)負(fù)相位，綠色表示波函數(shù)正相位。達(dá)羅他胺HOMO軌道能量為-6.64 eV，主要位于氰基N(28)、吡唑環(huán)C(11)、吡唑環(huán)N(9)、吡唑環(huán)C(7)原子附近，表明此處易受親電試劑攻擊，發(fā)生親電反應(yīng)。而LUMO軌道能量為-1.95 eV，主要分布苯環(huán)C(5)、苯環(huán)C(2)、氰基C(27)、苯環(huán)C(3)原子上，表明這些位置發(fā)生親核反應(yīng)的可能性稍大。

2.5 原子電荷

原子偶極矩校正的Hirshfeld電荷(ADCH，atomic dipole corrected Hirshfeld atomic charge)可表征分子內(nèi)不同原子所帶電荷，帶負(fù)電荷越多則親電活性可能越強(qiáng)[11]。表3列出了達(dá)羅他胺分子中較大及較小的ADCH電荷值。從表中可以看出，羰基O(24)、氰基N(28)、羥基O(23)、吡唑環(huán)N(17)、吡唑環(huán)N(8)原子具有較小原子電荷值，表明這幾處具有較好的親電活性。同時(shí)，羥基H(44)、羰基C(15)、吡唑環(huán)H(38)、氨基H(37)、氰基C(27)原子具有較大原子電荷值，表明這兩個(gè)地方易發(fā)生親核反應(yīng)。這與唐海飛等[19]研究阿比多爾分子藥物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)時(shí)所得結(jié)論類似。

表3 達(dá)羅他胺部分原子ADCH電荷

2.6 簡(jiǎn)縮福井函數(shù)

簡(jiǎn)縮福井函數(shù)可定量分析分子中原子的親電親核反應(yīng)活性。f+越大，親核活性越強(qiáng)；f-表示越大，親電活性越強(qiáng)[12]。由表4可知，達(dá)羅他胺分子中，氰基N(28)、吡唑環(huán)C(11)、苯環(huán)C(2)、吡唑環(huán)N(9)原子的f-值均較大，表明這兩處易發(fā)生親電反應(yīng)。苯環(huán)C(5)、苯環(huán)C(2)、氰基C(27)、苯環(huán)C(3)原子對(duì)應(yīng)的f+值較大，可能是親核反應(yīng)活性位點(diǎn)。

表4 達(dá)羅他胺部分原子簡(jiǎn)縮福井函數(shù)值

全局活性參數(shù)也可用于預(yù)測(cè)化學(xué)反應(yīng)活性。表5列出了達(dá)羅他胺的全局活性參數(shù)，在比較達(dá)羅他胺與其他藥物的反應(yīng)活性時(shí)可以進(jìn)行參考。達(dá)羅他胺親電指數(shù)小，親核指數(shù)大，表明更多的電子將從分子內(nèi)轉(zhuǎn)移出去，易被親電試劑進(jìn)攻，發(fā)生親電反應(yīng)。該分子硬度大，軟度小，表明分子反應(yīng)活性并不強(qiáng)。

表5 達(dá)羅他胺的全局活性參數(shù)

3 結(jié) 論

達(dá)羅他胺分子氰基N(28)原子附近具有分子表面靜電勢(shì)極小點(diǎn)(-42.96 kcal/mol)，具有較高負(fù)電荷(-0.218 a.u.)，較高f-值(0.072)，為HOMO軌道，表明其具有較強(qiáng)的親電活性，易發(fā)生親電反應(yīng)。類似的，羥基O(23)、羰基O(24)及吡唑環(huán)C(11)也為親電反應(yīng)活性位點(diǎn)。分子中親核反應(yīng)的部位主要集中在羰基C(15)和氰基C(27)原子上。在靜電吸引中氰基N(28)、吡唑環(huán)H(38)原子將發(fā)揮主要作用。本文全面分析了達(dá)羅他胺分子反應(yīng)活性位點(diǎn)，為進(jìn)一步理解達(dá)羅他胺化學(xué)性質(zhì)、作用機(jī)理、構(gòu)效關(guān)系，以及推動(dòng)達(dá)羅他胺結(jié)構(gòu)改造和進(jìn)一步開發(fā)利用奠定了一定的理論基礎(chǔ)。