鄒鴻燕（山東省淄博市張店區(qū)中醫(yī)院,山東 淄博 255020）

先兆流產(chǎn)在妊娠并發(fā)癥中較為常見，發(fā)生率約為20%[1]，多發(fā)生在妊娠28周以前，患者常見癥狀包括腰酸腹脹、下腹疼痛、陰道流血等。研究[2]表明，先兆流產(chǎn)的病發(fā)原因與環(huán)境因素、遺傳因素、生殖器官感染、生殖器官發(fā)育異常、孕婦自身內(nèi)分泌異常等因素有關(guān)。在發(fā)生癥狀的早期采取對(duì)癥干預(yù)后，若孕婦相關(guān)癥狀完全消失，則可繼續(xù)妊娠，若陰道流血持續(xù)增加，或下腹疼痛加劇，則預(yù)示流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)上升。目前國(guó)內(nèi)外研究將β-HCG、P、E2、糖類蛋白125（CA125）、抑制素A、妊娠血漿蛋白A和細(xì)胞因子作為關(guān)注指標(biāo)，檢測(cè)先兆流產(chǎn)時(shí)，重點(diǎn)包括β-HCG、P水平的測(cè)定和超聲診斷。超聲雖然能更為直觀地發(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)的一系列異常征象，但其缺陷在于無法早期預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局，孕婦妊娠丟失率約7%-26.7%[3]。而β-HCG、E2、P則是早期診斷先兆流產(chǎn)的核心指標(biāo)，三種指標(biāo)若表達(dá)水平過低，則表示孕婦存在內(nèi)分泌異常，可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育中止而引發(fā)流產(chǎn)；ACA則與反復(fù)自然流產(chǎn)存在顯著相關(guān)性，但其與先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的相關(guān)性未被完全證實(shí)。因此，本文將探討血清β-HCG、E2、P、ACA聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年2月-2023年2月收治的先兆流產(chǎn)患者40例，設(shè)為觀察組，年齡23-32歲，平均（26.18±1.55）歲，孕周6-9周，平均（7.04±0.36）周；另選擇同期入院體檢的正常孕婦40例，設(shè)為對(duì)照組，年齡21-33歲，平均（26.24±1.36）歲，孕周6-8周，平均（6.96±0.34）周。兩組受檢者一般資料均衡可比（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組符合《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[4]所述的先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者陰道少量流血，血液呈暗紅色、深褐色或粉紅色，或出現(xiàn)血性白帶，伴隨腰酸腹脹、胎動(dòng)下墜感以及輕微下腹痛。孕檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮口未開，妊娠物未排出，胎膜完整未破，胎兒發(fā)育與孕周相符。經(jīng)彩超檢查確診為先兆流產(chǎn)；②所有孕婦及其家屬均簽署知情同意書，遵循赫爾辛基宣言醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有不良孕產(chǎn)史、傳染病史、全身疾病史、放射物質(zhì)或有害化學(xué)物質(zhì)接觸史；②精神疾病患者。

1.2 檢驗(yàn)方法 對(duì)兩組受檢者孕4周-孕12周的血清β-HCG、E2、P、ACA進(jìn)行檢測(cè)，取均值作為最終檢測(cè)結(jié)果，在就診當(dāng)日抽取空腹肘中靜脈血5mL，以3000r/min的速率離心10min，分離上清液后將血清標(biāo)本存放在-20℃的恒溫冰箱中待檢。血清β-HCG、E2、P用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為美國(guó)貝克曼UniCel DxI800型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀；ACA陽性采取ELASA法檢測(cè)，試劑盒由上海雅培制藥有限公司提供，定性檢測(cè)ACA-IgA、ACA-IgM、ACA-IgG。

觀察組患者給予保胎治療，肌內(nèi)注射黃體酮，20mg/次，qd，囑咐患者保持臥床休養(yǎng)。治療后2周開始隨訪，對(duì)不同妊娠結(jié)局的患者血清β-HCG、E2、P以及ACA陽性率進(jìn)行復(fù)查。

1.3 觀察方法 對(duì)比兩組受檢者血清β-HCG、E2、P水平以及ACA陽性率，以及觀察組不同妊娠結(jié)局孕婦的血清學(xué)指標(biāo)。妊娠期血清學(xué)指標(biāo)正常值分別為：孕8周-孕10周時(shí)β-HCG 50000-100000IU/L；E2≥1000pg/mL；P＞25ng/mL；ACA-IgA、ACAIgM、ACA-IgG中至少一項(xiàng)為陽性則可判斷ACA為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)結(jié)果以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示對(duì)比結(jié)果有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者血清β-HCG、E2、P水平、ACA陽性率對(duì)比 觀察組血清β-HCG、E2、P水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。觀察組檢測(cè)出4例ACA陽性，對(duì)照組ACA均為陰性。觀察組ACA陽性率10.00%（4/40）高于對(duì)照組的0.00%，χ2=4.211，P=0.040。

表1 兩組受檢者血清β-HCG、E2、P水平對(duì)比(±s)

表1 兩組受檢者血清β-HCG、E2、P水平對(duì)比(±s)

組別（n=40） β-HCG（IU/L） E2（pg/mL） P（ng/mL）對(duì)照組 13847.05±1878.25 1137.78±311.34 27.67±5.14觀察組 5154.78±1546.65 676.07±202.45 14.87±3.36 t 22.595 7.863 13.183 P 0.000 0.000 0.000

2.2 觀察組不同妊娠結(jié)局患者血清β-HCG、E2、P水平對(duì)比 觀察組共有5例患者流產(chǎn)（12.50%），包括1例難免流產(chǎn)、2例稽留流產(chǎn)、2例不全流產(chǎn)，4例ACA陽性的患者均流產(chǎn)。根據(jù)妊娠結(jié)局分為繼續(xù)妊娠組和流產(chǎn)組，繼續(xù)妊娠組血清β-HCG、E2、P水平均高于流產(chǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組不同妊娠結(jié)局患者血清β-HCG、E2、P水平對(duì)比(±s)

表2 觀察組不同妊娠結(jié)局患者血清β-HCG、E2、P水平對(duì)比(±s)

組別 β-HCG（IU/L） E2（pg/mL） P（ng/mL）繼續(xù)妊娠組（n=35） 10441.56±2204.45 836.69±267.31 24.84±4.06流產(chǎn)組（n=5） 6394.56±1784.34 487.55±147.45 13.56±4.14 t 9.012 7.233 12.303 P 0.000 0.000 0.000

3 討論

自然流產(chǎn)患者中有85%為先兆流產(chǎn)，母體因素、環(huán)境因素、父親因素和胚胎染色體異常是主要病因。近年來，隨著藥物和人工流產(chǎn)的比例上升，先兆流產(chǎn)發(fā)生率逐年升高，先兆流產(chǎn)會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育和自然流產(chǎn)，對(duì)母嬰健康造成嚴(yán)重影響。采用有效的檢驗(yàn)措施盡早預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局，有利于促進(jìn)孕婦選擇維持妊娠或終止妊娠，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的[5]。本研究中，觀察組血清β-HCG、E2、P水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組ACA陽性率10.00%高于對(duì)照組的0.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組共有5例患者流產(chǎn)（12.50%），4例ACA陽性的患者均流產(chǎn)。繼續(xù)妊娠組血清β-HCG、E2、P水平均高于流產(chǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

受精卵在子宮中著床后可形成受精卵滋養(yǎng)層，隨之分泌β-HCG，1d后即可在外周血中檢測(cè)到。β-HCG具有維持月經(jīng)黃體壽命的功能，可將月經(jīng)黃體增大為妊娠黃體，增加甾體激素分泌量，有效維持妊娠正常進(jìn)展，并能刺激孕婦機(jī)體孕酮分泌。隨著孕期進(jìn)展，每1.7-2.0天左右β-HCG的水平就會(huì)增加1倍[6]。程蓓蕾[7]等人研究指出，女性排卵日后14d時(shí)，β-HCG約為100mIU/mL，但孕8-10周時(shí)，β-HCG會(huì)達(dá)到50000-100000IU/L的峰值，孕10周后則會(huì)迅速降低，但若48h內(nèi)β-HCG上升幅度＜66%，則預(yù)示孕婦存在異位妊娠和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。妊娠前10周若缺乏β-HCG，則會(huì)導(dǎo)致妊娠黃體功能性不良，增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

孕激素在妊娠過程中能否發(fā)揮正常作用主要取決于雌激素能否起到正常作用，若孕婦機(jī)體內(nèi)缺乏足量的雌孕激素，則會(huì)對(duì)妊娠正常進(jìn)展造成影響，甚至無法維持妊娠。劉新娟[8]等人指出，血清E2在排卵期可上升到200pg/mL以上，并可維持10h，誘發(fā)黃體刺激素（Luteinizing hormone，LH）分泌達(dá)到峰值，從而正常排卵。而排卵后血清E2會(huì)明顯降低，直到排卵后7-8d黃體成熟時(shí)，E2會(huì)達(dá)到第二次水平高峰，有利于受精卵穩(wěn)定著床。一項(xiàng)體外受精胚胎移植的研究[9]指出，黃體期針對(duì)E2進(jìn)行支持下治療能有效提升體外受精胚胎抑制的妊娠成功率。楊柳[10]等人則認(rèn)為母體E2可阻止T細(xì)胞對(duì)樹突細(xì)胞的刺激，預(yù)防胚胎受T細(xì)胞反應(yīng)帶來的損傷。針對(duì)胎兒的研究[11]指出，隨著孕周增加，胎兒臍帶血中的E2水平會(huì)持續(xù)上升。本研究中，先兆流產(chǎn)患者E2水平低于正常孕婦，且繼續(xù)妊娠孕婦E2水平高于最終流產(chǎn)的孕婦，提示E2在妊娠過程中起到了重要作用。針對(duì)采取黃體酮安胎治療的孕婦，由于藥物代謝和血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)存在時(shí)間差，受外源性藥物因素的影響，β-HCG和P水平會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)，難以真實(shí)反映出宮內(nèi)胚胎情況，因此可將E2作為預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)孕婦妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)。

女性生殖過程中P起到了重要作用，雌激素與P結(jié)合后產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)對(duì)子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化到分泌期有促進(jìn)作用，將子宮內(nèi)膜調(diào)節(jié)成更加適合孕卵著床的環(huán)境[12]。此外，縮宮素的興奮性和敏感性會(huì)受子宮平滑肌的影響，而P能有效降低這種效應(yīng)，對(duì)子宮收縮產(chǎn)生抑制作用，在分娩前的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持子宮靜止?fàn)顟B(tài)。P在孕早期還能促進(jìn)人白細(xì)胞抗原G（Human leukocyte antigen-G，HLA-G）表達(dá)上調(diào)，有利于孕婦構(gòu)建良好的免疫環(huán)境，維持母胎免疫平衡。由于孕早期尚未形成胎盤，因此月經(jīng)黃體轉(zhuǎn)化的妊娠黃體是P的主要來源，若要維持正常妊娠進(jìn)展，需要有足量的P分泌，如果P水平降低，則說明黃體功能缺乏，孕婦存在流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。于亞莉[13]的研究認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者需強(qiáng)調(diào)盡早、足量補(bǔ)充P含量，即使是原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，在采取強(qiáng)化黃體支持功能后，也能有效改善妊娠結(jié)局。由于P的半衰期較短（通常在10min以內(nèi)），因此對(duì)P進(jìn)行檢驗(yàn)?zāi)苡行гu(píng)估先兆流產(chǎn)患者黃體功能和胎盤發(fā)育情況，預(yù)測(cè)是否有流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

ACA與自然流產(chǎn)的相關(guān)性是近年來婦產(chǎn)科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，ACA屬于異質(zhì)性抗體，與多種含磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)均會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)，且已被證實(shí)與流產(chǎn)存在顯著相關(guān)性[14]。孕早期ACA對(duì)受精卵滋養(yǎng)層的細(xì)胞磷脂起直接作用，對(duì)其分化成熟產(chǎn)生抑制，并阻礙合體滋養(yǎng)細(xì)胞的融合途徑，導(dǎo)致β-HCG合成減少，滋養(yǎng)層細(xì)胞侵蝕能力降低，對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈血管重鑄產(chǎn)生障礙，最終引起滋養(yǎng)細(xì)胞受損凋亡，導(dǎo)致胚胎著床失敗，引發(fā)流產(chǎn)。林鏗[15]等人的報(bào)道中對(duì)先兆流產(chǎn)患者ACA陽性率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果為18.85%-48.58%，且ACA陽性患者群體中約有50%會(huì)發(fā)生妊娠高血壓綜合征。本研究中觀察組有4例ACA陽性，隨訪期間4例患者均流產(chǎn)，提示先兆流產(chǎn)不良妊娠結(jié)局與ACA陽性存在相關(guān)性。

綜上所述，血清β-HCG、E2、P、ACA聯(lián)合檢驗(yàn)有利于對(duì)先兆流產(chǎn)患者黃體功能、胚胎發(fā)育情況進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，對(duì)先兆流產(chǎn)患者不良妊娠結(jié)局有預(yù)測(cè)價(jià)值，值得應(yīng)用。