石笑弋，鄭金鳳，彭飛城，李 昭，劉 軼，劉雁鳴，廖 彬，

1.湖南省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，湖南 長(zhǎng)沙 410001；2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥用輔料工程技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410001；3.湖南省藥品審核查驗(yàn)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410001

濃維磷糖漿（Divitamins and Sodium Phosphate Syrup，曾用名：維磷補(bǔ)汁）為復(fù)方口服制劑。該品種為我國(guó)獨(dú)有，上市歷史悠久，最早由上海巨商黃楚九于1904 年引入或首創(chuàng)[1]，當(dāng)時(shí)商品命名為“艾羅補(bǔ)腦汁”，在上海中法大藥房銷(xiāo)售，其主要成分與本品相似[2]。可用于治療由植物神經(jīng)功能紊亂引起的頭暈?zāi)垦?、精神疲倦及低磷血癥等[3]。在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的年度國(guó)家藥品抽檢計(jì)劃中，我院對(duì)抽檢的國(guó)內(nèi)20 家生產(chǎn)企業(yè)的170 批次樣品進(jìn)行了現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)和探索性研究?；趯?duì)各項(xiàng)研究結(jié)果的分析，對(duì)該品種的質(zhì)量現(xiàn)狀和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性進(jìn)行了全面評(píng)價(jià)，其為今后提升質(zhì)量水平和監(jiān)管工作提供了參考依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Ultimate 3000 高效液相色譜儀（美國(guó)賽默飛公司）（含DAD 檢測(cè)器與示差折光檢測(cè)器）；e2695 型高效液相色譜儀（沃特斯公司）（含示差折光檢測(cè)器）、Dionex 900 型離子色譜儀（美國(guó)賽默飛公司）；XP205 與XS205DU 型電子分析天平（精度：0.01 mg，瑞士Mettler-Toledo 公司）；Seven Compact 型pH 計(jì)（瑞士Mettler-Toledo 公司）；月旭Ultimate C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；Thermo Syncronis C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；月旭Ultimate NH2 型氨基鍵合硅膠柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；島津Inertsil NH2 型氨基鍵合硅膠柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；Dionex IonPac AS18-HC 陰離子交換柱（250 mm×4 mm）及IonPac AG19-HC 保護(hù)柱（50 mm×4 mm）；Milli-Q 純水機(jī)（millipore 公司）。

1.2 試藥

國(guó)家藥品抽檢共抽取170 批次的樣品，涉及20家生產(chǎn)企業(yè)，對(duì)所抽取樣品批次數(shù)大于等于10 的生產(chǎn)企業(yè)編號(hào)為A～J；濃維磷糖漿（每500 mL 中含50%甘油磷酸鈉10.5 g，咖啡因1.5 g，維生素B10.3g，磷酸0.27 g，煙酸0.03 g）；咖啡因?qū)φ掌罚ㄅ?hào)171215-201512，含量99.9%）、維生素B1對(duì)照品（批號(hào)100390-201505，含量97.0%）、煙酸對(duì)照品（批號(hào)100434-201102，含量99.9%）、山梨酸對(duì)照品（批號(hào)190126-201501，含量99.6%）、羥苯甲酯對(duì)照品（批號(hào)100278-200402，含量100%）、羥苯乙酯對(duì)照品（批號(hào)100847-201102，含量99.9%）、羥苯丙酯對(duì)照品（批號(hào)100444-201102，含量99.6%）、羥苯丁酯對(duì)照品（批號(hào)110792-200503，含量100%）、磷酸二氫鉀對(duì)照品（批號(hào)100745-201503，含量100.0%）、蔗糖對(duì)照品（批號(hào)111507-201303，含量100%）、果糖對(duì)照品（批號(hào)100231-201606，含量100%）、葡萄糖對(duì)照品（批號(hào)110833-201506，含量100%）、麥芽糖對(duì)照品（批號(hào)100287-201604，含量100%）、麥芽三糖對(duì)照品（批號(hào)100274-201102，含量100%）均來(lái)源于中國(guó)食品藥品檢定研究院；甘油磷酸鈉對(duì)照品(批號(hào)2-PQY-84-1，純度：98.0%），來(lái)源于Toronto Research Chemicals Ins；苯甲酸鈉對(duì)照品（批號(hào)117965，純度：99.0%），來(lái)源于德國(guó)Dr；辛烷磺酸鈉（分析純，天津市化學(xué)試劑研究所），磷酸分析純，乙腈色譜純，水為重蒸餾水。以氫氧化鉀溶液為淋洗液（Thermo Dionex EGC ⅢKOH，批號(hào)：094532，濃度：50%）；水為電阻率18.2 MΩ·cm 的二次去離子水。

2 方法與結(jié)果

2.1 現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

本品的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為WS-10001-（HD-1215）-2002-2013[4]。遵循現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)170 批次的樣品展開(kāi)檢驗(yàn)，其中有7 批次樣品不合格，不合格率為4.1%，均為維生素B1的含量不合格。維生素B1含量的標(biāo)準(zhǔn)限度為“不低于0.048%（g/mL）”，170 批次樣品的pH 處于0.026%（g/mL）～0.079%（g/mL）之間，維生素B1的平均含量為0.056%（g/mL），標(biāo)準(zhǔn)差為0.014%，有7 批次樣品維生素B1的含量低于標(biāo)準(zhǔn)限度的下限。企業(yè)間樣品維生素B1的含量差異較大，均值全距為0.031%（g/mL），按平均值0.056%（g/mL）為100%計(jì)，相當(dāng)于55.4%的差異；部分企業(yè)內(nèi)樣品的批間差異較大，全距最大值為0.031%（g/mL），相當(dāng)于55.4%的差異，并且出現(xiàn)了不合格樣品。除去不合格企業(yè)的樣品進(jìn)行重新分析，發(fā)現(xiàn)不同企業(yè)間樣品維生素B1的含量差異仍較大，均值全距為0.018%（g/mL），按平均值0.056%（g/mL）為100%計(jì)，相當(dāng)于32.1%的差異；部分企業(yè)內(nèi)各批次的差異仍較大，全距最大值為0.030%（g/mL），相當(dāng)于53.6%的差異。

2.2 探索性研究

本品主要由甘油磷酸鈉、咖啡因、維生素B1、煙酸、磷酸、蔗糖、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑組成。甘油磷酸鈉的合成工藝比較簡(jiǎn)單，各步驟的反應(yīng)條件均較為寬松溫和。取磷酸和碳酸鈉制成鹽，加入甘油加熱酯化，酯化后進(jìn)行脫色、脫鹽處理，壓濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH。調(diào)節(jié)pH 后的溶液不經(jīng)結(jié)晶，調(diào)整濃度后即為液狀甘油磷酸鈉；經(jīng)結(jié)晶，過(guò)濾并烘干即可得固態(tài)甘油磷酸鈉?？Х纫蚓捎煤?jiǎn)單成熟的二甲脲與氰乙酸路線合成法生產(chǎn)[5]，該法以氯乙酸為起始原料，先經(jīng)氰化得到氰乙酸，再與二甲脲縮合后在堿性條件下閉環(huán)得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪（二甲基-FAU），再在堿性條件下閉環(huán)得茶堿，最后甲基化得到咖啡因。國(guó)內(nèi)維生素B1合成工藝的工業(yè)化路線[6]是以丙烯腈為原料的，其胺化物形成烯醇鈉鹽，再經(jīng)鄰氯苯胺保護(hù)、環(huán)合、在堿性條件下水解后得到。國(guó)內(nèi)使用的煙酸仍大量依賴(lài)于進(jìn)口，國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)煙酸主要以3-甲基吡啶為原料，使用硝酸液相氧化法制備。圍繞標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)中可能導(dǎo)致樣品不合格的原因及處方成分本身的理化特性和生產(chǎn)工藝有針對(duì)性地開(kāi)展探索性研究，建立更科學(xué)的質(zhì)量控制方法，以期全面評(píng)價(jià)其質(zhì)量狀況。

2.2.1 煙酸、咖啡因與維生素B1含量測(cè)定

現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用高效液相色譜法控制咖啡因和維生素B1的含量，而未對(duì)有效成分之一的煙酸的含量進(jìn)行控制。本次標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有7 批次樣品中維生素B1的含量低于標(biāo)準(zhǔn)限度。為明確導(dǎo)致維生素B1不合格的原因是投料不足還是降解，有必要根據(jù)本品的實(shí)際情況開(kāi)展含量研究。根據(jù)煙酸極性大、分子量小，在濃維磷糖漿中濃度低的特點(diǎn)，參考相關(guān)文獻(xiàn)和報(bào)道[7-9]，本文建立了HPLC-梯度洗脫法并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，同時(shí)測(cè)定煙酸、咖啡因與維生素B1的含量，繪制典型色譜圖見(jiàn)圖1。根據(jù)結(jié)果將含量高于4 倍標(biāo)示量的批次作為離散值去除，剩余批次均參與分析?；跓熕針?biāo)示量統(tǒng)計(jì)，169 批樣品的煙酸測(cè)定結(jié)果為75.39%～431.82%，A～J 十家企業(yè)的均值為96.51%，有5 批樣品的煙酸含量低于標(biāo)示量的80%。同企業(yè)各批次間差異顯著，B 企業(yè)極差為32.2%。170 批樣品的咖啡因測(cè)定結(jié)果為0.280%～0.330%（g/mL），A～J 十家企業(yè)的均值為0.310 7%（g/mL），同企業(yè)的批次間差異顯著，B 企業(yè)極差為16.7%。采用擬定的方法測(cè)定170 批樣品，發(fā)現(xiàn)有7批樣品的維生素B1不符合規(guī)定，合格率為95.9%，測(cè)定結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果基本一致；163 批樣品維生素B1的測(cè)定結(jié)果為0.026%（g/mL）～0.079%（g/mL），A～J 十家企業(yè)的均值為0.057 43%（g/mL），同企業(yè)各批次差異顯著，J 企業(yè)極差為55.4%。

圖1 HPLC 典型色譜圖

2.2.2 防腐劑的種類(lèi)與含量

本品雖然含糖量高，但未達(dá)到抑菌濃度，故而需要添加防腐劑。根據(jù)收集企業(yè)的相關(guān)資料，本品中含有苯甲酸鈉、山梨酸鉀與羥苯酯類(lèi)防腐劑?，F(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雖未規(guī)定防腐劑含量，但《中國(guó)藥典》2020 年版四部（通則0116）對(duì)糖漿劑[10]的規(guī)定為：山梨酸和苯甲酸的用量不得超過(guò)0.3%，羥苯酯類(lèi)不得超過(guò)0.05%。本次樣品中共含有苯甲酸鈉、山梨酸鉀、羥丙乙酯與羥丙丁酯4 種防腐劑，因此有必要對(duì)不同企業(yè)防腐劑使用的規(guī)范性展開(kāi)研究，并結(jié)合微生物限度是否有差異進(jìn)行考察。根據(jù)我院往年在防腐劑測(cè)定方面的工作經(jīng)驗(yàn)[11]，在上述“煙酸、咖啡因與維生素B1”含量測(cè)定研究色譜條件的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化并建立了HPLC 法來(lái)測(cè)定各類(lèi)防腐劑的含量。采用擬定的HPLC 法進(jìn)行測(cè)定與研究，發(fā)現(xiàn)170 批樣品中均不存在非法添加、超量添加或不添加防腐劑的情況。但部分企業(yè)產(chǎn)品的防腐劑含量低于處方量且差異較大，J 公司苯甲酸鈉的含量低于處方量的50%，C 含量?jī)H為處方量的60%。

2.2.3 甘油磷酸鈉的含量

甘油磷酸鈉是本品中磷的主要來(lái)源，但本文所依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用熾灼后磷顯色劑顯色的方法來(lái)測(cè)定總磷量無(wú)法能區(qū)分磷的來(lái)源是甘油磷酸鈉還是其他含磷化合物。因此選擇參考文獻(xiàn)資料中的方法[12-13]，采用離子色譜法來(lái)測(cè)定甘油磷酸根的含量。典型色譜圖見(jiàn)圖2。參考現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中總磷量的限度范圍，擬將甘油磷酸鈉含量為標(biāo)示量的80%～120%作為限度。測(cè)量結(jié)果發(fā)現(xiàn)，170 批樣品中有5家企業(yè)共計(jì)25 批濃維磷糖漿樣品中甘油磷酸鈉的含量約為處方量的60%；有1 家企業(yè)共計(jì)7 批樣品中甘油磷酸鈉的含量低于處方量的80%，同時(shí)有6批樣品的磷酸根含量約為處方量的400%。170 批樣品甘油磷酸鈉含量的均值為81.4%，最大值為100.4%，最小值為42.8%，全距為57.5%，低于處方量80%的共有37 批，170 批樣品中磷酸根含量的均值為184.6%，表明可能普遍存在通過(guò)添加其他磷酸鹽類(lèi)來(lái)增加總磷量的情況。

圖2 IC 典型色譜圖

2.2.4 蔗糖含量測(cè)定

本品為糖漿劑，蔗糖即為處方中所示的輔料?，F(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相對(duì)密度控制蔗糖含量的專(zhuān)屬性較低，故參考《中國(guó)藥典》2020 年版四部中麥芽糖含量的測(cè)定方法[10]，采用高效液相色譜法示差折光檢測(cè)器來(lái)測(cè)定蔗糖的含量。結(jié)果顯示170 批樣品中有32批樣品的蔗糖含量低于處方量，有10 批樣品的蔗糖含量低于處方量的80%，還有6 批添加了麥芽糖，涉嫌以麥芽糖代替蔗糖投料。同處方企業(yè)間蔗糖含量差異大，處方1 的均值全距達(dá)到了28.5%，處方2的均值全距為20.4%，處方3 僅涵蓋了1 家企業(yè)；部分企業(yè)的批次差異大，處方1 全距最大值為14.1%（B 公司），處方2 全距最大值為57.1%（F 公司）。結(jié)果表明，相同處方不同企業(yè)的蔗糖投料量存在顯著差異。

3 討論

本品制劑的生產(chǎn)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，各企業(yè)的生產(chǎn)流程大致類(lèi)似。大體上可分為溶糖并過(guò)濾、原輔料溶解、混合、過(guò)濾、灌裝等工序。維生素B1對(duì)熱與光照敏感，在酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定，是本品中性質(zhì)最不穩(wěn)定的原料，因此本品工藝的關(guān)鍵點(diǎn)是維生素B1的加入方式和加入條件。除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的主要成分等處方外，防腐劑包括苯甲酸鈉、羥丙乙酯與山梨酸鉀等；著色劑僅涉及焦糖色；調(diào)味劑涉及姜調(diào)味劑（姜提取物）與各種其他口味的調(diào)味劑。

從現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)結(jié)果可以看出，本品存在維生素B1的含量差異大、不合格批次多的情況，受維生素B1本身的穩(wěn)定性、pH 等處方工藝問(wèn)題與企業(yè)投料量等綜合因素影響的概率較大。受投料量影響，標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)中維生素B1含量測(cè)定結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析受限，故本研究以維生素B1特征降解雜質(zhì)的含量為自變量進(jìn)行進(jìn)一步分析。將pH、樣品存放時(shí)間作為自變量，以維生素B1特征降解雜質(zhì)的含量為因變量進(jìn)行線性相關(guān)分析，結(jié)果表明pH、樣品存放時(shí)間與維生素B1特征降解雜質(zhì)含量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），pH、樣品存放時(shí)間與維生素B1特征降解雜質(zhì)具有線性關(guān)系（P<0.05），pH 直接影響著維生素B1的穩(wěn)定性，存放時(shí)間與pH 等因素可導(dǎo)致維生素B1的降解平均率達(dá)到23.8%。現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)煙酸含量進(jìn)行控制，本次試驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)不添加煙酸的情況，煙酸含量的均值為94.5，呈正態(tài)分布。按擬定限度（標(biāo)示量的80%～120%）測(cè)定的合格率為96.5%，可以認(rèn)定涉及樣品的煙酸添加情況基本正常?？Х纫蚺c維生素B1的擬定方法與現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較，均值差異較小。另采用配對(duì)T檢驗(yàn)進(jìn)行比較（顯著性水平設(shè)為0.01），發(fā)現(xiàn)新舊方法的測(cè)定結(jié)果無(wú)顯著差異（P<0.01）。方法學(xué)研究與結(jié)果分析表明，新方法可同時(shí)用于準(zhǔn)確測(cè)定煙酸、咖啡因與維生素B1的含量，且在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上未明顯增加檢驗(yàn)難度與成本，符合檢驗(yàn)經(jīng)濟(jì)學(xué)的要求，故采用該方法對(duì)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂是可行的。

從防腐劑的篩查結(jié)果來(lái)看，各企業(yè)均按照處方工藝中規(guī)定的防腐劑種類(lèi)進(jìn)行投料，未發(fā)現(xiàn)非法添加、超量添加與不添加的情況，部分企業(yè)樣品苯甲酸鈉含量的批間差異可達(dá)50%以上，半數(shù)企業(yè)苯甲酸鈉的投料精度與其他受控的原輔料投料相比顯然較差，表明相關(guān)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中控制不嚴(yán)格，需要進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)管。少量使用1 種防腐劑的樣品與最高限量使用1 種或多種防腐劑的樣品在微生物限度方面無(wú)顯著差異。同時(shí)各企業(yè)均提供了有關(guān)抑菌效力的研究資料，過(guò)程基本科學(xué)合理，表明本品可能存在過(guò)度使用防腐劑的情況。此外，苯甲酸類(lèi)防腐劑的抑菌作用受pH 的影響較大，企業(yè)可通過(guò)在限度范圍內(nèi)合理調(diào)整pH，更大程度地增強(qiáng)苯甲酸類(lèi)防腐劑的效果，使產(chǎn)品更安全、經(jīng)濟(jì)[15]。最后，各批次均未發(fā)現(xiàn)微生物限度超標(biāo)的現(xiàn)象，所添加的防腐劑可以基本滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間接項(xiàng)目的要求。綜上所述，本次試驗(yàn)暫不設(shè)立防腐劑含量的限度，不計(jì)算該項(xiàng)目的合格率，結(jié)論統(tǒng)一為“基本正?！?。

現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用熾灼后用磷顯色劑顯色，用可見(jiàn)光區(qū)測(cè)定含量的方法測(cè)定總磷量，專(zhuān)屬性較低，其中G 公司甘油磷酸鈉的含量均低于處方量的80%，同時(shí)樣品的磷酸根含量異常增高，然而該企業(yè)制劑按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的總磷量卻處于合格范圍內(nèi)，說(shuō)明該企業(yè)涉嫌少投料或非法添加其他磷類(lèi)。不過(guò)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的“總磷量”無(wú)法區(qū)分磷的來(lái)源，有必要將該方法增訂到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，并嚴(yán)格控制甘油磷酸鈉的含量。

相對(duì)密度項(xiàng)的限度基本合理，但其專(zhuān)屬性不滿足本品對(duì)質(zhì)量現(xiàn)狀的需求。蔗糖含量測(cè)定探索性研究表明，相對(duì)密度項(xiàng)的限度為蔗糖標(biāo)示量的80%，對(duì)于非有效成分而言基本合理。該方法雖然簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，但其專(zhuān)屬性低，不能區(qū)分糖的類(lèi)別或淀粉類(lèi)物質(zhì)，現(xiàn)階段僅能依靠相對(duì)密度控制蔗糖含量，仍存在質(zhì)量問(wèn)題與監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。故擬增加蔗糖與麥芽糖的鑒別項(xiàng)，以彌補(bǔ)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的漏洞。部分企業(yè)存在違規(guī)使用麥芽糖的情況，面臨質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，故有必要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂蔗糖含量的測(cè)定項(xiàng)與其他糖類(lèi)的檢查項(xiàng)。擬在現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂HPLC 法用于鑒別蔗糖和麥芽糖，并根據(jù)研究結(jié)果，擬規(guī)定除蔗糖、果糖與葡萄糖外不得檢出麥芽糖。參考現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相對(duì)密度限度對(duì)應(yīng)的蔗糖濃度范圍，將蔗糖含量限度設(shè)為不得低于處方量的80%，根據(jù)擬定限度計(jì)算探索性研究結(jié)果的合格率。

對(duì)本品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)：分析170 批次樣品的檢驗(yàn)結(jié)果，可知本品現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有所欠缺，需進(jìn)一步完善，“建議提高現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增訂鑒別蔗糖與麥芽糖、測(cè)定煙酸含量的手段，將pH 限度范圍修訂至3.5～5.0，修訂總磷量為總磷量中甘油磷酸鈉含量與其他磷根的含量”。按照擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，得出不合格率為38.2%。

對(duì)本品質(zhì)量狀況的評(píng)價(jià)：總體評(píng)價(jià)為“差”，按照現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，不合格率為4.1%，按照探索性研究檢驗(yàn)，不合格率為38.2%。從探索性研究結(jié)果來(lái)看，pH 對(duì)本品維生素B1的穩(wěn)定性影響較大，對(duì)此，應(yīng)注重生產(chǎn)與貯藏過(guò)程中對(duì)pH 的控制；對(duì)于涉嫌違規(guī)使用輔料、少投料與非法添加的相關(guān)企業(yè)，警告其關(guān)注起始物料的質(zhì)量，同時(shí)優(yōu)化工藝，嚴(yán)抓生產(chǎn)企業(yè)對(duì)本品及相關(guān)原輔料的管理。