季大年,張學(xué)云,鄭松柏

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)鏡室; 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200040

隨著全球人口老齡化日益加劇,消化道惡性腫瘤(主要包括食管癌、胃癌及結(jié)直腸癌)的發(fā)生率隨增齡而呈逐年上升趨勢(shì)。近期世界癌癥統(tǒng)計(jì)顯示: 全球60歲及以上的老年人群中消化道惡性腫瘤的新發(fā)病例占所有癌癥新發(fā)總例數(shù)的22.2%,死亡病例占24.2%,在國(guó)內(nèi),消化道惡性腫瘤在老年人群中的新發(fā)病例及死亡病例分別占34.7%、 34.3%[1]。早期與晚期消化道腫瘤的預(yù)后差異較大,中晚期食管癌、胃癌及結(jié)直腸癌5年生存率分別為10%～30%、 20%～40%、 50%～60%[2],而消化道早癌的5年生存率均在90%以上。

近年隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展,消化道早癌及癌前病變(precancerous lesions)的檢出率逐步提高,為患者提供新的治療選擇。目前主要的內(nèi)鏡治療方式有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)和內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD),兩者相較于傳統(tǒng)手術(shù)均具有手術(shù)創(chuàng)面小、時(shí)間短、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)。老年人多伴有生理功能降低,抗應(yīng)激能力減退,多病共存等情況,內(nèi)鏡治療使得老年消化道早癌及癌前病變患者獲益,減輕其疾病精神壓力負(fù)擔(dān),提高生存質(zhì)量。本文針對(duì)老年食管、胃及結(jié)直腸早癌及癌前病變的內(nèi)鏡治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 老年早期食管癌、表淺食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡治療

早期食管癌指局限于食管黏膜層內(nèi)、不伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管惡性腫瘤,表淺食管癌是指局限于食管黏膜或黏膜下層,伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管惡性 腫瘤,食管癌前病變則主要包括食管上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia, IN)和Barrett食管相關(guān)異型增生(dysplasia)。國(guó)內(nèi)相關(guān)共識(shí)[3]指出,早期食管癌及癌前病變內(nèi)鏡下治療的絕對(duì)適應(yīng)證為M1、 M2期食管癌(病灶局限于上皮層或黏膜固有層)、食管黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high grade intraepithelial neoplasia, HGIN)。相對(duì)適應(yīng)證為M3期、 SM1期癌(病灶浸潤(rùn)至黏膜肌層或黏膜下<200 μm)且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;病變周徑>3/4食管周徑。

目前臨床工作中內(nèi)鏡下治療表淺食管癌及癌前病變的方式主要有EMR, ESD,射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation, RFA)等。其中, EMR是最早應(yīng)用于治療表淺食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡治療方法。Hason等關(guān)于EMR治療早期食管鱗癌的前瞻性研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)EMR治療后,早期食管鱗癌1年完全緩解率為94.2%, 5年完全緩解率為88.4%[4]。根據(jù)歐洲胃腸內(nèi)鏡診療指南[5]推薦:食管早癌病變長(zhǎng)徑≤10mm,可考慮應(yīng)用EMR。而ESD有著比EMR更高的整塊切除率,故ESD成為治療表淺食管癌及癌前病變的首選治療方式。近期一項(xiàng)納入22項(xiàng)ESD與EMR治療早期食管癌對(duì)比研究的相關(guān)Meta分析顯示:相較于EMR, ESD整塊切除率(OR=9.74, 95% CI: 4.83～19.62;P<0.001)及治愈性切除率(OR=4.77, 95% CI: 2.32～9.79;P<0.001)較高,且局部復(fù)發(fā)率較EMR低(OR=0.10, 95% CI: 0.06～0.15;P<0.001)[6]。且Berger等研究提示:ESD治療食管早期鱗癌復(fù)發(fā)率僅為2.9%, 5年生存率為95.2%,治療效果可觀[7]。

ESD在老年表淺食管癌及癌前病變患者的治療中安全性及有效性尚無(wú)統(tǒng)一定論,近期一項(xiàng)關(guān)于老年早期食管癌治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn):老年患者與中青年患者相比,早期食管鱗癌整塊切除率、治愈性切除率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均無(wú)明顯差異[8]。Qi等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)ESD治療的老年患者5年生存率高達(dá)96.6%[9]。上述研究表明ESD在老年早期食管癌患者中同樣適用。

近年來(lái)RFA在Barrett食管相關(guān)異型增生治療中獲得認(rèn)可, AGA共識(shí)[10]推薦, Barrett食管合并輕度異型增生(low grade dysplasia, LGD)時(shí), RFA可作為首選治療方式,而合并重度異型增生(high grade dysplasia, HGD)時(shí),推薦使用內(nèi)鏡下切除聯(lián)合RFA進(jìn)行治療。Van等回顧性隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn):經(jīng)EMR聯(lián)合RFA治療, Barrett食管完全根除率為94%,復(fù)發(fā)率僅有3%。Frei等研究關(guān)于涉及中老年(66±9)歲Barrett食管伴異型增生的內(nèi)鏡治療研究顯示,內(nèi)鏡下治療完全根除率為97%,后續(xù)41月隨訪后僅11%復(fù)發(fā)[12]?？梢?jiàn)老年Barrett食管合并異型增生患者亦可在內(nèi)鏡治療中獲益,治療效果及安全性可觀。

2 老年早期胃癌及癌前病變的治療

早期胃癌指病灶局限于黏膜層或黏膜下層,伴或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃惡性腫瘤。慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)、腸上皮化生(intestinal Metaplasia, IM)、胃黏膜IN為主要胃癌前病變。因EMR較難實(shí)現(xiàn)病灶的完整清除,目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于早期胃癌及癌前病變的內(nèi)鏡下治療方式推薦采用ESD。依據(jù)日本早期胃癌治療指南[13]推薦:EMR, ESD治療適應(yīng)證見(jiàn)下圖1。

圖1 早期胃癌EMR, ESD適應(yīng)證

ESD在治療早期胃癌及癌前病變時(shí),相較于EMR及傳統(tǒng)手術(shù),在有效性及安全性方面更具有一定優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)關(guān)于ESD與EMR診治早期胃癌Meta分析顯示, ESD整塊切除率(OR=9.00, 95%CI: 6.66～12.17;P<0.001)、治愈性切除率(OR=2.92; 95%CI: 1.85～4.61;P<0.001)均比EMR高[14]。Abdelfatah等Meta分析發(fā)現(xiàn)行早期胃癌ESD的5年生存率為96.0%,而手術(shù)組則為96.4%(OR=0.96, 95%CI: 0.74～1.25,P=0.78)[15]。亦有部分研究報(bào)道胃ESD術(shù)后出血率約為4.4～5.8%,穿孔率約為2.3%～3.4%[16-17],異時(shí)癌的發(fā)生率約9%[18]。上述研究表明ESD在早期胃癌的治療中逐步占據(jù)主導(dǎo)地位, ESD與傳統(tǒng)手術(shù)治療效果相當(dāng),且安全性較高。MiyaharaI等關(guān)于老年早期胃癌治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)ESD治療的老年早期胃癌患者,術(shù)后5年生存率為81.5%,而傳統(tǒng)手術(shù)后5年生存率為79.7%,在6年的觀察時(shí)間里, ESD組無(wú)胃癌復(fù)發(fā)患者,而經(jīng)傳統(tǒng)手術(shù)治療的患者有3例復(fù)發(fā), ESD術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率為6.8%,其中出血率為5.2%,穿孔率為1.4%[19]。表明老年患者行ESD療效與外科手術(shù)相當(dāng),老年患者亦可從ESD中獲益。

一項(xiàng)涉及17項(xiàng)關(guān)于老年與中青年早期胃癌ESD治療比較的Meta分析顯示:老年患者和中青年患者的整塊切除率(OR=0.92, 95%CI: 0.68～1.26,P=0.62),術(shù)后穿孔率(OR=1.22, 95%CI: 0.99～1.52,P=0.06),術(shù)后出血率(OR=1.07, 95%CI: 0.87～1.32,P=0.52)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。此外,多項(xiàng)研究提示高齡(>80歲)早期胃癌患者行ESD仍具有較高的安全性及有效性[21-22]。目前關(guān)于胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low grade intraepithelial neoplasia, LGIN)的治療2019年歐洲指南[23]推薦,邊界清晰的患者,應(yīng)考慮內(nèi)鏡下切除,并定期規(guī)律隨訪。除了內(nèi)鏡下切除治療外,國(guó)內(nèi)有關(guān)胃黏膜LGIN的治療研究發(fā)現(xiàn):針對(duì)長(zhǎng)徑<20 mm,邊界不清的LGIN, RFA的治療安全性及有效性均高于ESD,且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低[24]。而對(duì)于胃黏膜HGIN患者,英國(guó)胃腸學(xué)會(huì)共識(shí)[25]指出,伴有HGIN患者需行內(nèi)鏡下切除治療。

3 老年早期結(jié)直腸癌及癌前病變的治療

早期結(jié)直腸癌指病灶局限于黏膜層或黏膜下層,伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸惡性腫瘤。結(jié)直腸癌前病變主要有腺瘤性息肉、鋸齒狀息肉及息肉病。結(jié)直腸早癌及癌前病變的內(nèi)鏡治療主要適應(yīng)證為:結(jié)直腸腺瘤、鋸齒狀息肉、 HGIN、黏膜內(nèi)癌或黏膜下淺浸潤(rùn)癌,潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)伴單發(fā)腫瘤等[26]。

對(duì)于上述病變的主要內(nèi)鏡下切除治療方式有內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)(Polypectomy)、 EMR、 ESD 3種,其治療主要依據(jù)病灶大小、形態(tài)、生物學(xué)行為等進(jìn)行選擇。國(guó)內(nèi)共識(shí)[27]推薦:長(zhǎng)徑<5 mm的病變,可行圈套器切除或活檢鉗鉗除;長(zhǎng)徑 6～9 mm的病變,推薦使用冷圈套器切除,也可考慮行EMR;長(zhǎng)徑>10 mm 隆起型病變,根據(jù)蒂部特征選用恰當(dāng)?shù)娜μ灼髑谐?一次性可完全切除的平坦型病灶推薦使用 EMR 治療。EMR切除的病變長(zhǎng)徑一般≤20 mm;長(zhǎng)徑>20 mm抬舉征陰性的病變以及>10 mm的EMR殘留或治療后復(fù)發(fā)病變,推薦使用ESD。此外,結(jié)直腸HGIN的治療方式目前首選ESD,術(shù)后病理評(píng)估后,如垂直切緣陽(yáng)性,表明存在淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),需考慮進(jìn)一步手術(shù)治療[28]。由于EMR存在病灶越大,整塊切除率越低的缺點(diǎn),隨著ESD在腸道手術(shù)中的逐步開(kāi)展,彌補(bǔ)了這一EMR治療的局限性。一項(xiàng)涉及18項(xiàng)相關(guān)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn):與EMR相比, ESD 整塊切除率高(OR=0.16, 95%CI: 0.09～0.27,P<0.001),根治切除率高(OR=0.32, 95%CI: 0.11～0.90,P=0.030),復(fù)發(fā)率低(OR=6.15, 95%CI: 3.42～11.06,P<0.001),術(shù)中出血率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.67, 95%CI: 0.43～1.05,P=0.080),而術(shù)中穿孔率較高(OR=0.22, 95%CI: 0.10～0.47,P<0.001)[29]。多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外老年結(jié)直腸早癌及癌前病變的研究顯示,老年組與中青年組相比,手術(shù)時(shí)間、整塊切除率、治愈性切除率、術(shù)后出血率及穿孔率均無(wú)明顯差異[30-31]。一項(xiàng)日本關(guān)于高齡(>80歲)結(jié)直腸早癌患者行ESD治療的研究指出,與早期胃癌相似,高齡結(jié)直腸早癌患者行ESD術(shù)仍安全有效[32]。

綜上所述,內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的安全有效、首選的消化道早癌及癌前病變的治療方式,雖沒(méi)有專門針對(duì)老年人消化道早癌及癌前病變的內(nèi)鏡治療指南或共識(shí),但已有不少對(duì)照研究表明,對(duì)老年病人亦是如此[8,9,19,20,30,31],但這些研究主要關(guān)注的是手術(shù)本身的近期效果和并發(fā)癥,缺乏對(duì)圍手術(shù)期并發(fā)癥(如感染、譫妄等)和遠(yuǎn)期獲益的觀察和比較。由于老年尤其是高齡老人,共病多、重要臟器功能衰退、預(yù)期壽命有限,對(duì)全身麻醉的耐受性差,圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高。因此,對(duì)老年人消化道早癌及癌前病變的內(nèi)鏡治療也要遵循老年病人診療的有關(guān)原則[33],進(jìn)行認(rèn)真的術(shù)前綜合評(píng)估,仔細(xì)權(quán)衡利弊,加強(qiáng)圍手術(shù)期管理,使老年消化道早癌及癌前病變患者真正獲益。