丁燕,岳玲,王靜華,郭茜,嚴峰,肖世富,洪波*,李冠軍

1. 上海交通大學附屬精神衛(wèi)生中心老年精神科,上海 200030;上海交通大學阿爾茨海默病診治中心,上海 200030; 2. 上海市閔行區(qū)精神衛(wèi)生中心,上海 201112

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)不僅有認知缺損、社會生活功能減退,且都伴有不同程度的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD),如焦慮、抑郁、幻覺、妄想以及攻擊行為等。有研究顯示,超過90%的AD患者會經(jīng)歷BPSD中的至少1項癥狀[1]。BPSD首選非藥物治療,如改變環(huán)境、放松、作業(yè)治療等,促認知藥物如膽堿酯酶抑制劑、 NMDA(n-methyl-d-aspartic acid)受體拮抗劑對BPSD有益。嚴重的BPSD治療困難,抗精神病藥物的使用會受到擴大適應證用藥,并且面對老年人軀體基礎疾病增加患者死亡率等一系列風險,因此治療方案的選擇對患者十分重要[2]。

重復經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranial magnetic stimulation,rTMS)已應用于較多神經(jīng)精神疾病[3],在改善AD認知功能方面亦取得初步的效果[4]。rTMS是一種無創(chuàng)的腦刺激技術[5],通過在頭皮特定部位上放一絕緣線圈,當線圈中通過電流時會產(chǎn)生磁場,磁場可透過頭皮和顱骨進入皮質(zhì)表層,產(chǎn)生感應電流,改變神經(jīng)細胞的功能。研究顯示[6]施以高頻刺激可能升高局部代謝水平及腦血流,而在低頻刺激時則下降。如果選擇rTMS治療BPSD,首先應考慮治療部位。Nowrangi等[7]根據(jù)癥狀特點以及所對應的腦區(qū)將BPSD分為情感癥狀群以抑郁、焦慮為主;精神病癥狀群:以幻覺、妄想為主;行為癥狀群:以激越、易激惹為主以及欣快、脫抑制癥狀群。研究者進一步分析發(fā)現(xiàn), AD患者的抑郁、激越、淡漠相關腦結(jié)構(gòu)區(qū)域之間有廣泛重疊,其重疊的核心是前額葉。高之旭等[8]提出AD患者出現(xiàn)的激越、抑郁、焦慮、妄想等BPSD癥狀與額葉低代謝相關;曹秋云[9]等研究發(fā)現(xiàn),前額葉、頂葉與枕葉交界處和顳葉下回等特定腦區(qū)的功能障礙也會出現(xiàn)BPSD,且左側(cè)更為顯著。

基于以上的神經(jīng)影像研究,本課題以高頻rTMS刺激左前額葉背外側(cè)(DLPFC)作為干預手段、以偽刺激作為對照,以隨機雙盲對照試驗探索rTMS對伴有BPSD的AD患者經(jīng)過持續(xù)4周的rTMS治療的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1研究對象上海市精神衛(wèi)生中心老年精神科在2020年4月至2022年1月期間住院的AD患者。

入組標準:(1) 符合 ICD-10診斷標準的AD; (2)年齡 60～85歲的老年患者,男女不限; (3) 簡明精神狀況量表(MMSE):2～24分;臨床癡呆評定量表(CDR):1～3分;Hachinski 缺血指數(shù)量表(HIS)≤4分;癡呆病理行為評定量表(BEHAVE-AD)≥8分; (4)簽署本研究知情同意書。

排除標準:(1)嚴重心、肝、腎等軀體疾病史; (2)癲癇發(fā)作史; (3)腦器質(zhì)性疾病史,腦外傷或者頭部手術史; (4)頭顱內(nèi)置有金屬異物、植入心臟起搏器者和人工耳蝸的患者; (5)長期嗜酒、吸毒、濫用精神性藥物史; (6)最近1月內(nèi)電抽搐治療者; (7)不能配合完成神經(jīng)心理測驗者。

本研究經(jīng)過上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審核批準(批準文號:2019-20)。

1.2研究方法本研究采用隨機、雙盲、偽刺激對照的臨床試驗設計,2020年4月至2022年1月在上海市精神衛(wèi)生中心老年科住院符合ICD-10診斷標準的AD患者67例,按照入組和排標準進行篩選。其中45例AD患者篩選成功,采用隨機數(shù)字表法分為真刺激組和偽刺激組,并進入rTMS干預。最終完成干預的AD患者28例(真刺激組13例,偽刺激組15例),均進行基線和4周干預后的臨床評估。

1.2.1 分組及盲法 本項目采用隨機、雙盲、偽刺激對照的臨床試驗設計。

(1) 隱蔽分組:采用隨機數(shù)字表法。指定A組為實驗組 (10Hz 治療組)或B組為對照組 (偽刺激組),并記錄在案。符合入組條件患者,根據(jù)編號隨機進入A組或B組。

(2) 雙盲:臨床實驗者、評定者及受試者均不了解自己的rTMS治療分組情況 (僅有rTMS刺激治療者了解被試的分組情況)。

1.2.2 rTMS干預參數(shù) (1) 真刺激組干預方法:刺激部位—左側(cè)DLPFC,即Brodmann分區(qū)之BA9、 46區(qū),放置于體表F3導聯(lián)(根據(jù)10-20系統(tǒng))。刺激強度—起始治療為運動閾值的80%,在治療期間被試耐受后提高至90%。刺激序列—高頻刺激頻率20 Hz,每串連續(xù)刺激2 s,休息25 s,每次刺激50串,每次治療共計2 000次刺激。療程—每天治療1次,持續(xù)約22 min左右,療程:4周,1次/d,每次20 min。

(2) 偽刺激組干預方法:治療方案的實施與真刺激方案一致,治療時,將刺激磁頭180度翻轉(zhuǎn)。

1.2.3 藥物治療及臨床評估 真刺激組和偽刺激組患者均給予常規(guī)藥物治療,在基線期和4周干預結(jié)束后分別進行安全性和有效性評估。安全性評價包括:副作用量表(TESS)、不良事件記錄。有效性評價包括: (1)認知功能評價(MMSE); (2)整體評價(CGI); (3)日常生活能力評價(ADL); (4)精神行為評價(NPI、 BEHAVE-AD); (5)情緒癥狀評價(CSDD、 CMAI)。

1.3療效指標(1)主要療效指標: NPI、 BEHAVE-AD、 CSDD、 CMAI治療前后的評分變化; (2)次要療效指標: MMSE、 ADL治療前后的評分變化。

1.4統(tǒng)計學分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。對基線期一般人口學資料及神經(jīng)心理評估結(jié)果進行2組間比較,計量資料采用獨立樣本t檢驗,計數(shù)資料采用X2檢驗。2組患者干預前后量表的減分情況采用獨立樣本t檢驗。對2組患者的抗精神病藥物治療統(tǒng)一換算為喹硫平當量,對2組患者治療前后的抗精神病藥物日劑量及日劑量增量進行獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異存在統(tǒng)計學意義。

1.5研究流程圖

圖1 研究流程圖

2 結(jié)果

2.1一般人口學資料分析入組rTMS真刺激組和偽刺激組的患者在基線期的年齡、性別、受教育年限的差異均無統(tǒng)計學意義(p>0.05)。臨床評估方面, 2組患者在基線的MMSE、 CDR、 ADL、 NPI、 BEHAVE-AD、 CSDD、 CMAI評分差異均無統(tǒng)計學意義(p>0.05),見表。

表 真刺激組和偽刺激組一般人口學資料及基線量表分數(shù)

2.2主要療效指標結(jié)果分析干預后真刺激組和偽刺激組的NPI、 CSDD、 BEHAVE-AD、 CMAI評分均降低,表明2組的干預對改善BPSD癥狀均有效。但真刺激組NPI、 BEHAVE-AD、 CMAI的減分高于偽刺激組,差異均存在統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 干預前后2組之間精神行為癥狀量表減分情況比較

進一步比較發(fā)現(xiàn),真刺激組的NPI妄想、激越、情緒不穩(wěn)、異常行為4個因子減分大于偽刺激組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖2。

圖2 2組之間干預前后NPI量表各因子減分情況比較

2.3抗精神病藥物使用比較分析用限定日劑量DDD(defined daily doses, DDD)法將2組的基線和干預后抗精神病藥物日劑量進行等價換算(統(tǒng)一換算為喹硫平當量),并進行比較。結(jié)果顯示,完成rTMS的2組患者在基線期和干預后2組間的抗精神病藥物日劑量的差異均無統(tǒng)計學意義(p>0.05)。但真刺激組抗精神病藥物日劑量增量低于偽刺激組,差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 真刺激組和偽刺激組抗精神病藥物使用情況

2.42組被試的不良事件發(fā)生情況研究中真刺激組發(fā)生3例不良事件,分別為短暫的頭皮發(fā)緊2例和輕度頭痛1例。偽刺激組發(fā)生2例不良事件,分別為短暫的頭皮發(fā)緊1例和面部肌肉收縮感1例。2組患者均能耐受,不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異,均無嚴重不良事件發(fā)生。

3 討論

近年來,有較多的研究顯示, rTMS可以改善AD患者的認知功能,但對BPSD癥狀的研究較少,干預的部位和頻率有所不同,結(jié)果也不一致。國內(nèi)Zhang 等人[10]和Wu 等人[11]的兩項RCT研究分別以高頻(10Hz和20Hz)rTMS頻率刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(DLPFC)+左側(cè)外側(cè)顳葉和左側(cè)DLPFC,結(jié)果提示NPI和BEHAVE-AD量表結(jié)果分別有改善。Ahmed 等人[12]的RCT研究以高頻(20Hz)rTMS刺激雙側(cè)DLPFC,使AD患者的抑郁量表分數(shù)有改善。Nguyen 等人[13]以高頻(10Hz)的rTMS刺激雙側(cè)DLPFC、 Broca 和 Wernicke區(qū)、雙側(cè)頂葉聯(lián)合皮質(zhì),結(jié)果顯示淡漠量表分數(shù)有改善。本RCT研究基于國內(nèi)外對AD患者BPSD癥狀的功能影像研究結(jié)果,著眼于危害最為嚴重的激越行為癥狀群,選擇了以高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC,經(jīng)過為期4周治療,真刺激組NPI、 BEHAVE-AD、 CMAI的減分均顯著高于偽刺激組,表明高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC可以改善AD患者的BPSD癥狀。另外,真刺激組的NPI量表的妄想、激越、情緒不穩(wěn)、異常行為4個因子減分顯著高于偽刺激組,表明高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC主要改善了AD患者激越、易激惹的行為癥狀群和以妄想為主的精神病癥狀群。

抗精神病藥物治療BPSD一直是一個存在爭議的話題。早在2005年美國FDA曾發(fā)布警告,指出非典型抗精神病藥增加癡呆患者死亡風險約1.5～1.7倍,同期薈萃分析還顯示利培酮和奧氮平會增加癡呆患者心腦血管事件[14]。2015年3月JAMA Psychiatry在線發(fā)表了1項研究,提示抗精神病藥引起癡呆患者死亡風險可能被低估,該項研究納入46,008例曾服用氟哌啶醇、奧氮平、利培酮、喹硫平等精神藥物的患者,與未服藥組相比,氟哌啶醇的死亡風險高達3.8倍,新型抗精神病藥物的風險在2.0～3.7倍[15]。然而,在實際臨床工作中,面對嚴重的BPSD,在非藥物治療和促認知藥物治療無效的情況下,抗精神病藥物的使用仍普遍存在。本研究中發(fā)現(xiàn), 2組間的抗精神病藥物日劑量的差異無統(tǒng)計學意義,但真刺激組抗精神病藥物日劑量增量低于偽刺激組,差異有統(tǒng)計學意義,表明聯(lián)合高頻rTMS治療可以減少抗精神病藥物的使用,從而使患者減少了使用抗精神病藥物所帶來的風險。

本次研究的不足在于樣本量較小、僅使用了神經(jīng)心理量表評估患者的BPSD癥狀、缺乏長期療效隨訪等。因此,擬在下一步研究計劃中擴大樣本量、增加功能影像及其他生物標志物、增加長期療效隨訪,以進一步驗證rTMS對BPSD的治療作用。

綜上所述,通過RCT研究驗證了聯(lián)合左前額葉高頻rTMS比單用精神科藥物能更好地控制AD患者的妄想、激越、情緒不穩(wěn)、異常行為等BPSD癥狀,明顯降低AD患者抗精神病藥物的使用增量,使患者進一步獲益,且高頻rTMS治療AD患者具有良好的安全性及耐受性。因此,左前額葉高頻rTMS可能可以改善阿爾茨海默病患者精神行為癥狀,而且是一種安全有效的治療方法。