丁薇,王再遠(yuǎn),劉錢虎,孟瑤,雷撼

1. 上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,上海 200125; 2. 上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸內(nèi)科,上海 200125

支氣管擴(kuò)張癥(簡稱支擴(kuò)癥)是一種以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的反復(fù)化膿性感染的氣道慢性炎癥性疾病,感染—?dú)獾姥装Y—?dú)獾罁p害形成的惡性循環(huán)是支擴(kuò)癥的主要發(fā)病機(jī)制[1]。精準(zhǔn)化診治、規(guī)范化管理對(duì)老年穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥患者改善預(yù)后尤為重要[2]。中性粒細(xì)胞彈性酶是最主要的一種中性粒細(xì)胞溶酶體中的蛋白酶。IL-1β、 IL-8、 TNF-a及LTB4等介導(dǎo)的致炎細(xì)胞因子可吸引中性粒細(xì)胞在肺部大量聚集,并粘附、激活和脫顆粒,釋放出NE[3]。近年來國內(nèi)外研究顯示, NE活性與慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥等慢性炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[3]。但針對(duì)老年患病群體研究較少。因此,本研究通過監(jiān)測老年支擴(kuò)癥穩(wěn)定期患者痰NE活性,觀察該項(xiàng)指標(biāo)與支擴(kuò)癥嚴(yán)重度的相關(guān)性,具有一定的臨床應(yīng)用意義。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2022年1月—2022年10月于上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院就診住院治療后出院的支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期的老年患者80例為研究對(duì)象,年齡65～78歲,平均(72.3±6.5)歲;其中男性47例,女性33例。

1.2入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn): (1)患者年齡≥65歲; (2)根據(jù)典型支擴(kuò)癥狀、體征、結(jié)合肺高分辨率CT(HRCT)特異性支氣管擴(kuò)張征象,明確診斷為支擴(kuò)癥患者; (3)處于穩(wěn)定期[2],指患者至少4周內(nèi)呼吸道癥狀不超過正常日間變異范圍; (4)所有入組患者均知曉本研究的目的,并簽署知情同意書。同時(shí)符合上述4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的即為本研究病例。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 肺囊性纖維化; (2) 活動(dòng)性肺結(jié)核; (3) 合并慢性阻塞性肺疾病或支氣管哮喘患者; (4) 重度心、肝、腎功能不全者; (5) 不能配合肺功能檢查者。具備上述5項(xiàng)中1項(xiàng)及以上即為本研究排除病例。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施(批號(hào)為PN20210427)。

1.3觀察指標(biāo)及方法(1)入組患者均需測定痰NE活性,患者采用雙氧水漱口,深部咳痰, 留取合格的痰標(biāo)本,收集痰液量1 g以上。將痰液置于振蕩器混勻, 加入4倍體積的0.1%二硫蘇糖, 3 000 r/min離心10 min,吸取上清液置于-20 ℃保存,嚴(yán)格按照NE試劑盒(上海元象醫(yī)療器械有限公司)說明進(jìn)行操作,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定其活性。(2)根據(jù)Martínez-García等[4]提出的支氣管擴(kuò)張癥嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(E-FACED評(píng)分),包括最近一年有無至少一次嚴(yán)重的急性加重需要住院治療(E;無為0分,有為2分)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)占預(yù)計(jì)值%(F;≥50%為 0分,<50%為2分)、年齡(A;<70歲為0分,≥70歲為2分)、銅綠假單胞菌定植(C;無為0分,有為1分)、影像受累肺葉數(shù)(E;1～2葉為0分,>2葉為1分)及改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問卷(modified Medical Research Council, mMRC)評(píng)分(D;0～2級(jí)為0分, 3～4級(jí)為1分),共6項(xiàng)進(jìn)行綜合評(píng)分。該評(píng)分主要用于預(yù)測支擴(kuò)患者未來急性加重次數(shù)、住院風(fēng)險(xiǎn)及5年的死亡率。根據(jù)mMRC分值分為3組:0～3分為輕度24例(觀察A組), 4～6分為中度29例(觀察B組), 7～9分為重度27例(觀察C組)。

2 結(jié)果

2.13組患者痰NE活性比較觀察C組痰NE活性明顯高于觀察B組、觀察A組(P均<0.01);觀察B組痰NE活性明顯高于觀察A組(P<0.01)。見表1。

表1 3組患者痰NE比較

2.2有無銅綠假單胞菌定植、有無1年內(nèi)急性加重住院的患者痰NE活性比較80例患者痰中培養(yǎng)出銅綠假單胞菌定植占33.8%,其痰NE活性較無定植患者高, 2組有顯著性差異(P<0.05)(表2)。80例患者中1年內(nèi)因急性加重再次住院的患者25例,占31.2%;與未急性加重住院的患者比較, 2組痰NE活性有顯著性差異(P<0.05)。25例患者中痰培養(yǎng)有銅綠假單胞菌定植的20例,占80%;與無銅綠假單胞菌定植患者痰NE活性有顯著性差異(P<0.05)。

表2 有無銅綠假單胞菌定植、 1年內(nèi)急性加重住院患者痰NE活性比較

2.3痰NE與FEV1%、mMRC評(píng)分、E-FACED評(píng)分的相關(guān)性痰NE活性與FEV1%呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.464,P<0.05)、與mMRC評(píng)分呈正相關(guān)性(r=0.531,P<0.05)、與E-FACED評(píng)分呈正相關(guān)性(r=0.658,P<0.05)。

2.4痰NE活性對(duì)支擴(kuò)嚴(yán)重度的評(píng)價(jià)分析根據(jù)患者痰NE活性水平,制作ROC曲線(圖1)。痰NE活性曲線下面積(AUC)為0.83,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.053,P=0.002, 95%置信區(qū)間分別為0.725～0.935。選取痰NE活性 9.3 μg/mL為最佳cut-off值,評(píng)價(jià)支擴(kuò)嚴(yán)重度其靈敏性87.5%,特異性為76.4%。

圖1 痰NE活性對(duì)支擴(kuò)嚴(yán)重度診斷價(jià)值的ROC曲線

3 討論

隨著老齡化進(jìn)程,支氣管擴(kuò)張癥等慢性氣道疾病在老年患者中發(fā)病率及病死率逐年增加,其發(fā)病機(jī)制、精準(zhǔn)治療、慢病管理是近年來關(guān)注的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞彈性酶是絲氨酸蛋白酶家族的重要成員[5],在支擴(kuò)的發(fā)病機(jī)制中起至關(guān)重要的作用,包括破壞蛋白酶-抗蛋白酶的平衡[6];激活炎癥信號(hào)通路[7],促進(jìn)感染、炎癥遷延;誘導(dǎo)氣道黏液高分泌[8];降解細(xì)胞外基質(zhì);影響炎癥細(xì)胞凋亡等。

本研究顯示,老年支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者根據(jù)E-FACED評(píng)分分值越高,病情越嚴(yán)重,痰NE活性越高;痰NE按照9.3 μg/mL為最佳截?cái)嘀? ROC曲線下面積0.83,用于評(píng)價(jià)支擴(kuò)嚴(yán)重度的敏感性為 87.5%,特異性為76.4%,具有一定的臨床評(píng)估價(jià)值。另外,痰NE活性高,患者呼吸困難越嚴(yán)重,肺功能越差, 1年內(nèi)急性加重住院風(fēng)險(xiǎn)增加。再次住院患者中有銅綠假單胞菌定植的占比高達(dá)80%,說明銅綠假單胞菌在支擴(kuò)疾病進(jìn)展中起重要作用。高永華等[9]研究中指出銅綠假單胞菌定植或感染與支擴(kuò)的嚴(yán)重度及預(yù)后密切相關(guān)。Gramegna等[10]指出銅綠假單胞菌以中性粒細(xì)胞聚集并產(chǎn)生非免疫性炎癥反應(yīng)為特點(diǎn),中性粒細(xì)胞可進(jìn)一步釋放NE,造成肺組織的進(jìn)行性損傷。同時(shí)NE蛋白水解活性增加了支氣管擴(kuò)張癥患者氣道細(xì)菌定植的易感性,是疾病嚴(yán)重程度的潛在生物標(biāo)志物[11]。

Chalmers等[12]研究發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張患者的痰NE活性與病情加重、住院和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)和頻率增加有關(guān)。Shoemark等[13]指出痰NE被證明在支氣管擴(kuò)張的穩(wěn)定狀態(tài)和惡化以及局部或全身抗生素治療期間都是有用的炎癥標(biāo)志物。NE與急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)、下一次急性發(fā)作的時(shí)間和全因死亡率有關(guān)。本研究主要針對(duì)65周歲及以上老年患者,結(jié)果提示支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者痰NE活性與病情嚴(yán)重程度及住院風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),與上述研究結(jié)論相符。本研究不足之處樣本量較少,雖應(yīng)用E-FACED評(píng)分可以預(yù)測5年死亡率,但對(duì)于該組人群具體死亡率未作進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)及隨訪。

綜上所述,痰NE在老年支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期判斷疾病嚴(yán)重度方面具有重要臨床價(jià)值,與急性加重的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后有關(guān)。目前NE抑制劑的研發(fā)還處于早期階段,未來的目標(biāo)將進(jìn)一步探索該類藥物做為支氣管擴(kuò)張癥靶向藥物的有效性和安全性。