陳治莉,毛創(chuàng)杰,鄧楊,賀秋鳳,胡蓉

成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心,四川成都 610000

肝細胞癌(HCC)為臨床多見的惡性腫瘤之一,同時也是癌癥相關死亡第三大誘因[1]。國內每年約有13萬人死于HCC,病死率位居惡性腫瘤第2位, HCC患者早期臨床癥狀較為隱匿,絕大多數臨床確診時已處于中晚期,不僅使患者治療難度增大,還使其治愈率下降,目前HCC的診治仍是臨床上研究的難點[2-3]。特別是老年HCC患者多伴有復雜的基礎疾病,術后并發(fā)癥概率高,住院時間長,制約手術切除和肝移植,那么如何使早中期患者的疾病進展得到有效延緩及使晚期老年患者生存質量得到提高,成為當前HCC患者治療的關鍵問題[4-5]。目前對臨床無法行切除治療的老年HCC患者多采用經肝動脈化療栓塞術(TACE),相關研究[6-7]已驗證, TACE能夠使HCC患者生存率提升。然而,必須面對的事實是,臨床患者在采取TACE后依然具有較高的復發(fā)率,甚至轉移的風險增大,可能歸因于TACE提高了血管內皮生長因子的表達和更多局部及全身性的血管生成[8]。血清γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)為肝功能檢測常規(guī)的項目之一,血清GGT在診斷肝膽疾病中已被當作敏感指標使用,且得到了臨床廣泛認可[9]。但血清GGT與老年HCC患者TACE術后的關系研究報道較少。因此,本研究通過分析術前GTT水平對老年HCC患者行肝動脈化療栓塞術預后的影響,以期為提高HCC患者的診療水平提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016年1月—2019年12月在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心接受治療的272例老年HCC患者的臨床資料,將其中進行TACE的89例患者作為觀察組,未進行TACE的183例患者作為對照組。納入標準: (1)年齡>60歲; (2)符合原發(fā)性肝癌診療指南(2017年版)的HCC診斷標準; (3)病歷資料完整。符合以上全部標準者納入本研究。排除標準: (1)已出現肝外轉移者; (2)術前已接受靶向藥物、放化療等治療者; (3)合并其他類型原發(fā)性肝癌患者; (4)已出現淋巴結轉移者; (5)合并其他危重疾病患者; (6)合并病毒性肝炎。具備以上任意1項者即排除。

1.2研究方法

1.2.1 肝動脈化療栓塞術(TACE) 根據外科醫(yī)生的判斷和患者的決定行輔助性TACE,將20～40 mg的表柔比星置入5～15 mL罌粟乙碘油中,由患者的肝功能與體表面積來決定其應用劑量。在本研究所納入的患者中未采取TACE的患者為183例,采取TACE的患者為89例。

1.2.2 臨床資料 記錄患者基線資料,包括腫瘤血栓、腫瘤囊、性別、腫瘤數目與大小、年齡、局部淋巴結轉移、 ES分級、生存時間、 HBsAg陽性、總膽紅素、 ALT、 GGT、 CA19-9水平等。對血清GGT、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、 CA19-9以及總膽紅素的的水平依據本院患者正常數值上限分類。依據TNM系統(tǒng)內所應用臨界值近似截斷值,把腫瘤數目(多發(fā)或者實體)、腫瘤大小(>5 cm或者≤5 cm)來分類。依據ES分級系統(tǒng),根據標本最高等級對腫瘤分化進行評估。

1.2.3 隨訪 TACE術后1個月,患者均接受肝功能和CA19-9水平評估,并采用腹部CT或者增強MRI掃描。進行TACE患者則在治療后1月再次檢測。之后患者每3個月接受血液檢查,腹部超聲與體格檢查。采取CT或MRI證實可疑復發(fā)。已確診復發(fā)者則需進一步治療。生存時間為患者結束治療后至最后1次隨訪或者死亡的時間。

2 結果

2.1觀察組與對照組患者基線資料比較2組患者年齡、性別構成、 HBsAg陽性、總膽紅素水平、腫瘤血栓、腫瘤囊、局部淋巴結轉移例數、 ES分級差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 2組患者腫瘤大小、血清ALT、 GGT、 CA19-9水平、腫瘤數目、生存時間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組患者基線資料比較

2.2臨床特征的單因素Cox回歸分析單變量分析結果顯示,總膽紅素>20.4 mmol/L(HR=1.52,P=0.015), GGT>54 U/L(HR=2.02,P<0.001),區(qū)域淋巴結轉移(HR=1.58,P=0.014)和ES級Ⅲ～Ⅳ(HR=1.50,P=0.007)是與HCC老年患者術后生存時間相關的可能因素。見表2。

表2 具有臨床特征的單因素Cox回歸分析

2.3血清GGT水平對TACE與生存之間的關聯(lián)影響如表3所示,進一步的亞組分析顯示GGT水平與TACE后對生存時間的相關性。血清GGT水平顯著影響TACE后患者的生存時間(相互作用的P=0.026)。調整所有混雜因素(交互作用的P=0.029)后,血清GGT水平依然對患者的生存時間有影響。

表3 血清GGT水平對TACE與生存之間的關聯(lián)的影響

2.4TACE對患者生存率的多變量Cox回歸分析

因為患者有交互影響存在,因此依據不同的GGT水平進行多變量分析,結果見表4。

表4 通過TACE對生存率進行多變量Cox回歸分析

在血清GGT水平≤54 U/L的患者中, ES分級Ⅲ～Ⅳ(HR≤1.94,P≤0.030)是生存的唯一重要危險因素。接受TACE的患者與未接受這種治療的患者之間的術后生存時間沒有觀察到顯著差異(中位生存時間分別為38個月和26個月;P=0.818,圖1A)。但是, TACE不是與生存相關的獨立變量(HR=0.89,P=0.704)。在血清GGT水平>54 U/L的患者中, TACE(HR=0.44,P=0.001)和ES級Ⅲ～Ⅳ(HR=1.65,P=0.016)是生存的獨立預后因素。接受TACE的患者術后生存時間長于未接受TACE的患者(中位生存時間分別為17個月和8.5個月;P<0.001,圖1B)。

2.5TACE術后患者并發(fā)癥按Clavien-Dindo評分系統(tǒng)分類Clavien-Dindo分類顯示輔助性TACE術后患者的短期結局。共有15例患者(16.86%)表現不同程度的并發(fā)癥。無患者死于由TACE術引起的并發(fā)癥。并發(fā)癥大多數為Ⅰ級(11.24%)或Ⅱ級(5.62%)的Clavien-Dindo。見表5。

表5 TACE術后患者并發(fā)癥按Clavien-Dindo評分系統(tǒng)分類

3 討論

雖然臨床已經驗證了HCC治療的有效療法之一為放射性切除術,但術后患者的長期生存情況依然不夠理想[10]。很少有證據表明TACE在HCC老年患者中的療效。本研究發(fā)現,在GGT水平升高的亞組中,TACE與更高的生存率相關。

早些年,TACE作為中期肝惡性腫瘤患者的一種姑息性治療方案,有利于提高患者的療效[11]。目前,部分地區(qū)將該方案當作老年HCC患者根治手術后的輔助療法。一項研究[12]表明,TACE可以延長早期復發(fā)患者的OS;另一項研究[13]表明,輔助性TACE是可以改善HCC晚期TNM Ⅲ和Ⅳ期患者的生存率。但是,本研究表明,只有術前血清GGT水平升高的患者才能從TACE術后治療中受益。

在最近的臨床研究中已經探索了血清GGT與肝惡性腫瘤之間的關系。結果表明,在高復發(fā)風險以及肝癌患者中血清GGT表達異常。相關機制的報道顯示,患者血清GGT能夠當作體內氧化應激的早期標志物之一[14]。臨床多項報道驗證了氧化應激可經過不同的形式誘導慢性肝損傷,在肝癌的出現與進展中血清GGT也起到了重要的影響,亦或者造成了腫瘤進展成侵略性更強的表型,導致其不良預后[15-16]。所以,我們推測高水平GGT的患者其腫瘤表型的侵略性更強,這是患者由TACE獲益的主要可能因素,本研究結果和既往研究有部分近似之處[12-13],同時術前對GGT還有下述優(yōu)勢,一是患者術前的常規(guī)檢查項目包含了GGT,對于術前GGT水平上升者可采取常規(guī)的TACE治療,以提高患者的生存時間。二是對于GGT水平能夠協(xié)助臨床醫(yī)生進行治療方案的制定,使不同ES分級的老年HCC患者獲取更為理想的療效。

關于短期結果,本實驗結果直接證實了TACE術后主要引起老年患者Clavien-Dindo Ⅰ級和Ⅱ級并發(fā)癥。Clavien-Dindo Ⅰ級和Ⅱ級并發(fā)癥是指較小的危險事件,無論是否需要藥物治療。由于設備和技術的進步,使用這種佐劑的安全性也得到了其他研究的驗證。目前的研究受到其回顧性設計的限制,即便應用多變量統(tǒng)計法以及傾向評分法來對混雜因素進行調整,還會有潛在影響正確結論的偏差存在。所以,今后仍需采取多中心的隨機對照研究,以驗證本研究的結論。此外,血清GGT水平與TACE術后相互作用的潛在機制尚需進一步研究闡明。