喻 燦 周雅君 李瀚旻 肖 巍 何晶晶

1.湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院 (湖北 武漢, 430061) 2.湖北中醫(yī)藥大學附屬湖北省中醫(yī)院 3.湖北中醫(yī)藥大學附屬湖北省中醫(yī)院肝病研究所 4.中醫(yī)肝腎研究及應用湖北省重點實驗室 5.武漢市中醫(yī)醫(yī)院

血小板減少是肝硬化重癥患者常見的并發(fā)癥,常被看作晚期肝病的標志之一,臨床上約70%肝硬化患者伴有血小板減少。中至重度血小板減少是判斷肝病患者死亡率的獨立預測因子。目前中重度血小板減少常見的治療手段包括血小板輸注及脾切除、脾動脈栓塞和經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(TIPS)等非藥物手段。然而,輸注的血小板短期內(nèi)就會耗竭,脾臟切除及介入等手術治療遠期療效存疑,且存在嚴重感染、栓塞后綜合征及肝性腦病等嚴重并發(fā)癥,而通過非手術治療又難以控制脾臟腫大,且無特異性藥物有效遏制,極易造成重度貧血和血小板減少癥導致的出血現(xiàn)象[1]。

李瀚旻教授潛心研究中醫(yī)藥調(diào)控肝再生多年,“補腎生髓成肝”是李瀚旻教授全面系統(tǒng)深入地研究中醫(yī)藥調(diào)控肝再生后創(chuàng)造性提出的慢性肝臟疾病的治療法則,在多項國家及省部級課題的資助下,歷經(jīng)20多年的艱苦努力,已經(jīng)從多個層面證實并闡述了補腎生髓成肝的科學內(nèi)涵及臨床價值[2-7]。筆者基于李瀚旻教授“補腎生髓成肝”的治療法則,觀察了地五養(yǎng)肝方與左歸丸合方化裁、辨證加減治療肝硬化血小板減少的臨床療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇武漢市中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科2018年9月至2022年9月診治的86例乙型肝炎肝硬化脾功能亢進血小板減少患者及32例肝硬化脾功能亢進脾臟切除術后血小板再減少患者作為兩組研究對象,所有患者隨訪治療時間均超過1年。收集所有病例治療前、治療6個月、12個月、24個月血常規(guī)、肝功能及凝血功能資料。所有納入患者或其家屬均簽署知情同意書。各組患者性別、年齡、病程、血常規(guī)、肝功能、凝血功能等基礎資料對比,差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。見表1,表2。

表1 肝硬化脾功能亢進血小板減少患者年齡、性別、病程、Child-Pugh分級特征比較

表2 肝硬化脾功能亢進脾臟切除術后患者年齡、性別、病程、Child-Pugh分級特征比較

1.2 診斷標準 肝硬化的診斷: 符合中華醫(yī)學會肝病學分會制定的《肝硬化診治指南》[8]中肝硬化的診斷。

脾功能亢進的診斷:①通過脾臟影像學檢查發(fā)現(xiàn)脾臟腫大者,脾直徑>4 cm。②血細胞減少,主要表現(xiàn)為血小板及白細胞減少,晚期或可出現(xiàn)全血細胞減少。③增生性骨髓象:粒細胞和巨細胞系統(tǒng)出現(xiàn)成熟障礙。符合①,再加②或③即可診斷。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合上述診斷的患者或符合診斷且有脾臟切除史的患者;②診斷為乙型肝炎肝硬化患者;③肝臟功能Child-Pugh分級為A～B級。④血小板<100×109個/L。

1.3.2 排除標準 ①因自身免疫性肝炎、寄生蟲感染、酒精性肝病、代謝紊亂及循環(huán)障礙等原因?qū)е碌母斡不颊?②因慢性感染(結(jié)核、瘧疾)、骨髓增生癥、惡性腫瘤等原因?qū)е碌钠⒐δ芸哼M者;③合并肝癌或者其他惡性腫瘤者;④合并重要臟器功能異常、嚴重凝血功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染者;⑤出現(xiàn)肝性腦病或大量腹水者。

1.4 隨機分組與治療方法 采用隨機數(shù)字表法將乙型肝炎肝硬化脾功能亢進患者及乙型肝炎肝硬化脾功能亢進脾臟切除術后血小板再減少患者各自分為治療組與觀察組。各組患者均行常規(guī)抗病毒、護肝治療,治療期間避免應用免疫調(diào)節(jié)劑、促血小板生長因子等藥物,同時給予相應保肝治療?！把a腎生髓成肝”治療組(簡稱“治療組”)患者在對照組基礎上,加服地五養(yǎng)肝方(茵陳30 g,熟地25 g,五味子、姜黃各10 g,生甘草6 g) 合左歸丸(熟地25 g,山茱萸、山藥、枸杞、龜板膠、菟絲子各15 g,鹿角膠、牛膝各10 g)合方化裁。腹脹者,加枳殼、陳皮各10 g;食欲不振者,去熟地加神曲、白術各10 g,砂仁5 g;乏力者,加黨參、白術各10 g;身目尿黃者,加車前草、澤瀉、金錢草、赤芍各15 g,黃芩10 g;惡心嘔吐者,加姜半夏、竹茹各15 g,黃連5 g;舌苔黃厚膩,大便秘結(jié)者,去熟地(或熟地改生地) ,加大黃6 g,肉蓯蓉、梔子、枳實各10 g。1劑/d,水煎至約200 ml,分2次溫服。

1.5 觀察指標 分別觀察治療前以及治療第6個月、第12個月、第24個月患者血常規(guī)(血小板、白細胞、紅細胞)變化,并定期監(jiān)測患者肝功能、凝血情況。

2 結(jié)果

所有患者治療期間若出現(xiàn)肝功能異常均常規(guī)護肝治療,無嚴重不良事件出現(xiàn)而導致研究病例脫落。

干預24個月后,對照組及治療組患者血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)均較治療前升高,但治療組患者明顯優(yōu)于對照組患者(P<0.01)。兩組研究中,各組患者紅細胞計數(shù)均較治療前有所升高,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組間比較結(jié)果顯示,治療組患者紅細胞計數(shù)升高水平大于對照組患者,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者干預0、6、12、24個月血小板、白細胞、紅細胞變化比較

兩組研究中,對照組及治療組患者治療24月后肝功能指標(ALT、AST)較治療前均有明顯的改善,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療組患者肝功能改善程度優(yōu)于對照組患者,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組患者24個月后PTA較前明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。各組組間比較,治療組患者升高幅度大于對照組患者,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 各組患者干預0、6、12、24個月肝功能及凝血功能變化比較

3 討論

研究顯示,肝硬化血小板減少的重要原因除了肝硬化脾功能亢進外,還有血小板生成素(TPO)水平下降、骨髓抑制、自身免疫紊亂等因素[9]。其根本原因為肝臟本身及其微環(huán)境遭到嚴重破壞所致,通過促進骨髓功能、抗肝硬化、改善肝再生微環(huán)境可能是治療血小板減少癥的有效重要途徑。近年來,中醫(yī)藥調(diào)控肝再生的研究已漸趨成為熱點。研究顯示,中醫(yī)藥調(diào)控肝再生可以從肝臟細胞本身及其微環(huán)境、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-肝再生網(wǎng)絡等多個維度改善肝臟病理以治療多種急慢性肝臟疾病[10]。

目前西醫(yī)對于肝硬化脾功能亢進的治療主要以手術及介入治療為主,但這兩種治療方法均存在諸多問題[11,12]。脾臟是體內(nèi)最大免疫器官,脾臟切除后會影響機體的免疫功能[1],并有諸多并發(fā)癥的風險,現(xiàn)有的內(nèi)科治療主要以抗病毒治療和對癥處理為主,促血小板生成藥物雖可短暫提升一系或者多系血細胞,但是不能解決根本問題,且價格昂貴,目前仍缺乏被廣泛認可的治療乙型肝炎肝硬化脾功能亢進血小板減少的有效藥物。本研究或可給肝硬化血小板減少帶來新的治療思路。

中醫(yī)藥治療肝硬化及其并發(fā)癥歷史悠久,對于肝硬化血小板減少的發(fā)生發(fā)展,中醫(yī)認為肝病日久必傳變于脾,導致脾虛,脾不統(tǒng)血所致。既往的治療大多以健脾補血,疏肝活血為治則。李瀚旻教授另辟蹊徑,以“肝腎同源”為出發(fā)點,對《內(nèi)經(jīng)》“腎生骨、髓,髓生肝”的科學內(nèi)涵進行了深入研究,認為“髓”(“髓生肝”)是“肝腎同源”的關鍵中心環(huán)節(jié),“髓”本質(zhì)的生物學基礎是干細胞及其組織微環(huán)境,而“肝藏精髓”的生物學基礎是肝干細胞及其組織微環(huán)境?！八枋巍笔羌甭愿尾“l(fā)生發(fā)展的關鍵病因病機,“髓”是“補腎”治療肝病(“補腎生髓成肝”)關鍵的共同作用途徑或“中心靶點”。 中醫(yī)“生髓”治法的療效機制之一是通過影響干細胞及其組織微環(huán)境[13]。肝臟具有獨特而強大的再生能力,但在各種病理因素的作用下出現(xiàn)失衡,出現(xiàn)“髓失生肝”的病理表現(xiàn),如肝硬化假小葉的形成以及肝癌的發(fā)生發(fā)展就是肝再生失衡的病理結(jié)果,改善肝再生微環(huán)境是防治肝臟疾病的關鍵環(huán)節(jié)之一[14-20]。

地五養(yǎng)肝方是李瀚旻教授基于“補腎生髓成肝”理論研發(fā)的中藥方劑,具有抗炎保肝及調(diào)控肝再生作用[14]。本研究中地五養(yǎng)肝方與左歸丸合方化裁、辨證加減更強調(diào)肝硬化血小板減少是肝腎精虛無以生發(fā)的本質(zhì),故而治則上加強“補益腎精”以“生髓成肝”。方中茵陳清熱利濕、利膽退黃,姜黃破血行氣、辛溫通絡,五味子收斂固澀、益氣生津、補腎寧心,甘草和中緩急、通經(jīng)脈、利血氣;同時配以左歸丸方中熟地、山茱萸、山藥、枸杞、鹿角膠、龜板膠、菟絲子等甘溫補腎而養(yǎng)陰,諸藥合用,補腎生髓而成肝。

本次研究發(fā)現(xiàn),無論是脾功能亢進患者還是脾切除術后血小板再減少患者均能通過補腎生髓成肝法則治療改善患者血小板減少癥,其作用機制可能是通過減輕肝臟炎癥和脾功能亢進、改善肝臟微環(huán)境、促進骨髓造血功能和促進血小板生成素的分泌、改善自身免疫紊亂從而從多維度防治肝硬化患者血小板減少。