孟培培 劉曉利 吳 桐 周 洋 冀曉敏 楊玉英 于 浩 侯藝鑫

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京, 100015)

門靜脈血栓(PVT)是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一,主要是指門靜脈主干及其分支,甚至可延伸至脾靜脈、腸系膜靜脈形成血栓,造成血管管腔內(nèi)部分或者完全閉塞[1]。目前缺乏對于早期PVT形成的危險因素分析,積極尋找影響PVT的因素及預防方法尤為重要。健脾化濕方是首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心長期應用于肝硬化治療的經(jīng)驗方,既往研究表明該方能夠有效降低肝硬化患者并發(fā)癥發(fā)生率、門脈壓力以及上消化道出血風險[2,3]。本研究采用回顧性研究分析了乙型肝炎肝硬化患者1年內(nèi)發(fā)生PVT的影響因素,同時觀察分析了健脾化濕方對乙型肝炎肝硬化患者1年內(nèi) PVT發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2018年12月首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院收治的乙型肝炎肝硬化患者451例,隨訪1年。

1.2 納入及排除標準 納入標準:①依據(jù)2000年《病毒性肝炎防治方案》[4]診斷標準,患者明確診斷為乙型肝炎肝硬化;②PVT由增強CT、超聲、MRI等檢查方式確診;③病例資料完整;④隨訪時間大于1年。排除標準:①合并惡性腫瘤者;②合并血液系統(tǒng)疾病者;③布-加綜合征者;④肝移植術(shù)后引起PVT的患者;⑤資料不完整的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 患者信息采集及分組 收集451例患者年齡、性別、是否合并糖尿病、是否合并高血壓病、是否合并飲酒史、是否合并吸煙史、是否處于代償期或失代償期、上消化道出血史、白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、粒淋比(NLR)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、血清鈉(Na)、國際標準化比值(INR)、凝血酶原活動度(%)、葡萄糖(GLU)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、門靜脈寬度、MELD評分、Child-Pugh評分、CTP分級、是否應用中藥治療等資料。根據(jù)1年內(nèi)是否發(fā)生PVT,分為PVT組與非PVT組。根據(jù)是否服用健脾化濕方(服用時間大于3個月)分為健脾化濕方組與對照組。

1.3.2 治療方法 對照組患者予以西醫(yī)綜合治療(針對病因的治療、保肝抗炎、抑酸、降低門脈壓力)。健脾化濕方組患者在西醫(yī)綜合治療基礎上加用健脾化濕方(黃芪、白茅根各30 g,黨參、白術(shù)、黃芩、木香、生地各15 g,黃連10 g),同時根據(jù)患者癥狀和病情適當加減。

1.3.3 觀察指標 兩組患者48周PVT累積發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎資料情況 PVT組患者71例,其中男45例,女26例,年齡51～80歲,平均(52.2±8.1)歲;非PVT組患者380例,其中男260例,女120例,年齡47～80歲,平均(51.3±11.0)歲。兩組患者在合并高血壓、合并糖尿病、飲酒史、吸煙史、病情基礎、ALT、AST、Alb、Na、PTA、TC、TG、Child-Pugh評分、CTP分級等方面比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);PVT組患者的上消化道出血史、WBC、PLT、TBil、INR、GLU、門靜脈寬度、MELD評分、是否中藥治療與非PVT組比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 PVT組與非PVT組患者基本情況例(%)]

2.2 多因素Logistic分析結(jié)果 為確定乙型肝炎肝硬化患者PVT的影響因素,將是否合并PVT作為因變量,并將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學差異的因素作為自變量,采用非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,有上消化道出血史、PLT降低、門靜脈寬度增寬、未應用中藥治療是乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)PVT的獨立危險因素(P<0.05) 。見表2。

2.3 健脾化濕方對乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生PVT的影響基于兩組患者中影響PVT發(fā)生的影響因素存在不一致,本研究采用采用1∶1傾向性評分匹配,對在基線中對結(jié)果有影響的因素(性別、WBC、Hb、PTA、TBil、門靜脈寬度)進行校正。匹配后,健脾化濕方組患者146例,對照組患者146例,兩組患者基線比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。匹配后,健脾化濕方組患者1年P(guān)VT發(fā)生率為8.2%,對照組患者1年P(guān)VT發(fā)生率為18.5%,差異比較具有統(tǒng)計學意義(P<0.001),見表3。

表3 兩組患者臨床特征比較例(%)]

2.4 健脾化濕方能夠降低乙型肝炎肝硬化患者1年內(nèi)PVT發(fā)生率情況 健脾化濕方組患者12周PVT發(fā)生率為1.3%,顯著低于對照組患者(11.6%)(P<0.001);24周時,健脾化濕方組患者PVT發(fā)生率為7.5%,對照組患者為17.1%,健脾化濕方組患者顯著低于對照組患者(P<0.001);48周時,健脾化濕方組患者PVT發(fā)生率為8.2%,對照組患者為18.5%,健脾化濕方組患者顯著低于對照組患者(P<0.001);見表4。

表4 兩組患者1年內(nèi)PVT累積發(fā)生率比較

3 討論

大多數(shù)肝硬化患者會伴有凝血功能障礙,處于低凝狀態(tài),容易出現(xiàn)出血傾向,但肝硬化患者門靜脈血流淤滯、血管內(nèi)皮功能障礙等多種因素造成肝硬化患者在容易出血的同時,常常合并血栓形成[1,5]。有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者發(fā)生PVT的風險是普通人群的7倍[6],且隨著肝臟嚴重程度,PVT發(fā)生率明顯升高,失代償期肝硬化患者的PVT發(fā)生率大于10%[7]。已有研究證實,肝硬化患者合并PVT會增加患者失代償發(fā)生率、上消化道出血發(fā)生率以及肝移植死亡率等[8]。PVT是乙型肝炎肝硬化患者晚期最常見的并發(fā)癥[9,10],一旦出現(xiàn)PVT,會減少肝臟血流量,增加門靜脈壓力,增加頑固性腹水、上消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生風險[11]。肝硬化合并PVT患者初期病情進展隱匿,無明顯臨床表現(xiàn),很難在早期發(fā)現(xiàn)而延誤治療,影響預后[12]。因此,早期發(fā)現(xiàn)影響PVT發(fā)生的因素,可預防PVT形成,有利于延緩肝硬化進展,提高肝硬化患者生存率。

本研究結(jié)果顯示,既往有上消化道出血史是乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)PVT的獨立危險因素。這可能與乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)上消化道出血的止血治療有關(guān),止血藥物使用過量、應用時間過長會造成血液呈高凝狀態(tài),從而造成PVT;因此建議消化道出血患者應用止血藥物要適度、適量。本研究還發(fā)現(xiàn)門靜脈寬度增大,是肝硬化患者PVT發(fā)生的危險因素。門靜脈是血栓的好發(fā)部位,門靜脈內(nèi)徑與食管胃底靜脈曲張程度呈正相關(guān),可增加門靜脈壓力,引起PVT[13]。70%肝臟血液供應都來自門靜脈主干,肝硬化患者由于增生結(jié)節(jié),導致肝內(nèi)阻塞,從而迫使門靜脈壓力升高;門靜脈寬度增大,導致局部淤血,肝動脈血返流入門靜脈側(cè)支,造成肝血流量減少,增加PVT發(fā)生風險[14,15]。PLT升高是肝硬化患者合并PVT的危險因素。PLT具有收縮血管功能,當肝硬化患者出現(xiàn)出血時,PLT會大量聚集,向血管破裂處遷移,同時PLT聚集可以促進兒茶酚胺等血管收縮素分泌,PLT沉積并附著于血管膠原纖維,從而增加PVT形成風險。

本研究將口服健脾化濕方3個月以上歸為應用中藥治療,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥治療是防止PVT發(fā)生的保護因素。健脾化濕方是北京地壇醫(yī)院治療肝硬化的院內(nèi)協(xié)定處方,具有良好的臨床療效。前期臨床研究結(jié)果表明健脾化濕方能夠促進肝硬化患者白蛋白合成、肝功能恢復以及減少并發(fā)癥的發(fā)生,降低門脈壓力[2,3]。本研究結(jié)果提示,隨訪48周時,健脾化濕方組患者PVT發(fā)生率為8.2%,對照組患者為18.5%,說明健脾化濕方能夠有效降低乙型肝炎肝硬化患者1年內(nèi)PVT發(fā)生率,其發(fā)揮作用的機制可能通過抑制肝纖維化進展,緩解門靜脈壓力,從而減少PVT形成有關(guān)。

本研究表明有上消化道出血史、PLT升高、門靜脈寬度增寬、未應用中藥治療是乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)PVT的獨立危險因素。健脾化濕方能夠有效降低乙型肝炎肝硬化患者1年內(nèi)PVT發(fā)生風險。當然,本研究的結(jié)論尚需要前瞻性大樣本的臨床研究進一步證實。