高李娜，陶建平

（1.昆明醫(yī)科大學，云南 昆明 650000；2.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

近年來隨著我國社會建設事業(yè)和交通行業(yè)的蓬勃發(fā)展，骨科手術量激增。骨科手術的涉及范圍遍及全身各個部位，相應的麻醉方式亦多樣化，其中神經(jīng)阻滯應用較為廣泛。骨科手術后的有效鎮(zhèn)痛和抗炎是促使患者運動功能恢復的關鍵因素，同時也是加速康復外科的一部分。右美托咪定不僅能在外科手術的神經(jīng)阻滯中發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，亦能加速患者的術后康復，同時還具有抗炎、抗腫瘤、神經(jīng)保護、抗術后譫妄等作用。因此，近年來右美托咪定在骨科手術中得到了廣泛的應用，臨床對此藥的認識也在不斷加深，現(xiàn)將其在骨科手術中的應用情況總結介紹如下。

1 鎮(zhèn)靜

右美托咪定通過作用于藍斑核α2受體及激動內(nèi)源性促睡眠通路而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，這種狀態(tài)下的患者可以被刺激或語言喚醒，同時在鎮(zhèn)靜催眠的過程中不會產(chǎn)生呼吸抑制。骨科手術的手術范圍多局限在一處，這也是術中應用神經(jīng)阻滯較多的原因之一。神經(jīng)阻滯便于氣道管理，可避免因全麻氣管插管導致呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生，還可實現(xiàn)充分的術后鎮(zhèn)痛。然而，進行神經(jīng)阻滯的過程中若患者焦慮不安會降低其對麻醉的配合度，繼而影響神經(jīng)阻滯的效果，提高患者對疼痛的感知度，增加鎮(zhèn)痛需求。因此，在神經(jīng)阻滯中使用相應的鎮(zhèn)靜藥物十分重要。與術中常用的鎮(zhèn)靜藥物咪達唑侖相比，右美托咪定在給予負荷量后可快速起效，停止泵注后患者清醒迅速，且不會產(chǎn)生呼吸抑制作用，鎮(zhèn)靜效果更加理想。Lim等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在區(qū)域阻滯中（以腦電雙頻指數(shù)為監(jiān)測指標）不論使用丙泊酚還是右美托咪定都能達到滿意的鎮(zhèn)靜效果，且右美托咪定組患者手術結束時的焦慮水平明顯低于丙泊酚組。骨科患者大部分為外傷導致的傷痛，車禍傷、高空墜落傷及切割傷等容易對患者的心理產(chǎn)生影響，使其出現(xiàn)創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）。Ji 等[2]發(fā)現(xiàn)，重復使用20 μg/kg 的右美托咪定可以使PTSD 大鼠的焦慮樣行為減少并改善空間認知障礙，表明右美托咪定可作為預防和治療PTSD 的藥物。由此可見，骨科手術患者術中使用右美托咪定鎮(zhèn)靜不僅能夠降低焦慮水平，還可能預防PTSD 的發(fā)生。

2 鎮(zhèn)痛

除了作用于藍斑核α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用外，右美托咪定還可作用于脊髓背角中的實質(zhì)性膠質(zhì)細胞，進而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

2.1 全身用藥

Wang 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與氣管插管全身麻醉聯(lián)合肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯相比，靜脈泵注右美托咪定聯(lián)合肩胛上神經(jīng)阻滯和腋神經(jīng)阻滯具有更好的麻醉鎮(zhèn)痛效果，可降低低氧血癥的發(fā)生率，同時有較好的血流動力學穩(wěn)定性，能充分保證腦血流灌注。右美托咪定在維持自主呼吸的基礎上提供了有效的鎮(zhèn)痛作用，不僅降低了低氧血癥的發(fā)生率，而且縮短了麻醉時間和術后監(jiān)測時間。程財清[4]觀察到行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的老年下肢骨折患者于術前15 min 開始靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/（kg·h）直至手術結束，與未使用右美托咪定進行超前鎮(zhèn)痛的患者相比，右美托咪定組的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果均更好，術后惡心嘔吐的發(fā)生率更低。在上肢骨折手術中亦是如此，使用右美托咪定可明顯緩解患者的術后疼痛，減少術后鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)，從而減少鎮(zhèn)痛藥物引起的不良反應，并且可以保持患者術中血流動力學的穩(wěn)定[5]。

2.2 局部用藥

2.2.1 神經(jīng)阻滯 右美托咪定可以提高局麻藥的效力，同時避免神經(jīng)損傷[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周圍注射右美托咪定1 μg/kg 可降低內(nèi)收肌管阻滯中羅哌卡因的中位有效濃度[7]。Goel 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當使用布比卡因進行髖關節(jié)手術后的股神經(jīng)阻滯時，在神經(jīng)周圍或全身（肌內(nèi)）注射右美托咪定不會延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。而其他大多數(shù)關于右美托咪定對增強局麻藥效力有益作用的研究都使用了羅哌卡因，該研究使用的是0.25% 的布比卡因，猜測是因為羅哌卡因?qū)儆谥行Ь致樗?，而布比卡因?qū)儆陂L效局麻藥，其長效的鎮(zhèn)痛作用可能掩蓋了右美托咪定的作用，也可能是由于神經(jīng)阻滯方式和部位的不同導致的。有研究對健康志愿者進行雙側尺神經(jīng)阻滯，與單獨使用相同劑量的羅哌卡因相比，加用右美托咪定組的尺神經(jīng)阻滯持續(xù)時間加倍，同時全身性使用右美托咪定也延長了神經(jīng)阻滯持續(xù)的時間，但程度低于神經(jīng)內(nèi)給藥[9]。局麻藥中加入右美托咪定可延長神經(jīng)阻滯時間并增強阻滯效果的機制目前尚不明確，可能因右美托咪定被局部組織吸收入血而作用于全身，也可能是由于右美托咪定作用于外周血管平滑肌細胞中的α2受體，促使毛細血管收縮，從而減少了局麻藥的吸收。Brummett 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定以劑量依賴的方式延長了坐骨神經(jīng)阻滯時間，使用α2腎上腺素受體拮抗劑不能逆轉(zhuǎn)周圍神經(jīng)阻滯中右美托咪定的作用，而使用超極化激活的陽離子電流增強劑（福斯高林）則減弱了羅哌卡因麻醉中右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用，由此推測右美托咪定增強局麻藥鎮(zhèn)痛作用的機制可能是阻斷超極化激活的陽離子電流。

2.2.2 鼻內(nèi)給藥 全靜脈麻醉下進行單側全膝關節(jié)置換術的患者，麻醉誘導后鼻內(nèi)使用100 μg 的右美托咪定可減少術后阿片類藥物的消耗，并且可能與患者的住院時間縮短有關[11]。右美托咪定鼻內(nèi)給藥可通過鼻黏膜直接吸收，局部藥物濃度高，具有更好的生物利用度，且單劑量給藥更加方便，相對于靜脈給藥對患者血流動力學的影響更小。

2.2.3 傷口浸潤 研究指出，將右美托咪定應用于腰椎手術后的傷口浸潤中能夠降低術后的視覺模擬評分法評分，補充了鎮(zhèn)痛藥的總消耗量，延長了首次搶救時使用鎮(zhèn)痛藥的中位時間，減少了惡心嘔吐的發(fā)生率，且不增加其他副作用[12]。

2.3 術后自控鎮(zhèn)痛

有研究表明，在全麻骨科的術后自控鎮(zhèn)痛中，應用不同劑量的右美托咪定輔助鎮(zhèn)痛可獲得不同程度的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果及用藥安全性，并指出采用0.15 μg/（kg·h）的右美托咪定輔助鎮(zhèn)痛能夠獲得更為理想的鎮(zhèn)痛效果[13]。將右美托咪定與舒芬太尼配伍對老年骨科手術患者進行術后鎮(zhèn)痛，可以減少舒芬太尼的用量，避免因大量使用阿片類藥物而導致患者出現(xiàn)嗜睡、呼吸暫停等不良反應，可在不影響呼吸功能的情況下充分鎮(zhèn)痛并使患者進入生理性睡眠狀態(tài)。老年患者的代謝能力及藥物耐受情況均較弱，給予較多的阿片類藥物進行術后鎮(zhèn)痛會導致呼吸抑制。右美托咪定可平衡抗凋亡蛋白與凋亡前蛋白水平，減少谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，起到神經(jīng)保護作用，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動能力，進而可改善老年患者的精神狀況，減輕認知功能損傷[14]。

3 調(diào)節(jié)免疫功能

3.1 抗炎作用

對于脊柱手術而言，脊髓損傷及脊髓組織水腫會嚴重影響患者術后運動能力的恢復。有研究表明，給予脊髓損傷大鼠右美托咪定50 mg/kg 進行干預，可顯著抑制脊髓組織水腫的形成，減少中性粒細胞的積累，降 低 腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的表達水平，并抑制B 細胞淋巴瘤-2 相關X 蛋白的表達，改善了大鼠的運動能力[15]。Liu 等[16]探討了右美托咪定對脊柱結核患者圍手術期炎癥及術后肺部感染的影響，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定的實驗組術后1 h、6 h、1 d 的血清TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）濃度均顯著降低，且術后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率低于未使用右美托咪定組，證明了右美托咪定具有明顯的抗炎作用，可降低術后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。脊柱手術患者對體位的要求有特殊性，長時間保持俯臥位會使通氣/ 血流發(fā)生改變，引起低氧血癥，增加肺不張、肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，而使用右美托咪定可通過降低炎性因子的濃度減少肺部感染的發(fā)生。有研究指出，在使用羅哌卡因的基礎上加用1 μg/kg 右美托咪定進行股神經(jīng)阻滯，可顯著減輕全膝關節(jié)置換術后的局部炎癥反應，術后疼痛的控制效果優(yōu)于單用羅哌卡因[17]。

3.2 抗腫瘤效應

右美托咪定可以調(diào)節(jié)免疫功能，減少癌癥手術患者圍手術期促炎細胞因子的釋放。術中使用右美托咪定可使乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌及結直腸癌手術患者的CD3+T 細胞和CD4+T 細胞（與細胞免疫功能相關）水平升高，降低IL-6 水平[18]。有研究表明，人成骨肉瘤 MG-63 細胞（human osteosarcoma cells MG-63，MG-63）的生長速度隨著右美托咪定濃度的增加而減慢，隨著右美托咪定濃度的升高，凋亡細胞的比例增加，經(jīng)右美托咪定處理后MG-63 細胞的侵襲能力和遷移率明顯下降，說明右美托咪定具有一定的抗腫瘤作用，能劑量依賴性抑制骨肉瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲和遷移，其療效可能與右美托咪定調(diào)節(jié)miR-1307（位于人類第10 號染色體上的一種高度保守的miRNA，可能與腫瘤的化療耐藥性有關）的表達有關[19]。

3.3 減輕缺血再灌注損傷

止血帶是骨科手術常用的工具之一。使用止血帶通過減少患側肢體的供血既可以減少患者術中的出血量，也可以保持手術創(chuàng)面干凈、術野清晰，尤其在關節(jié)鏡手術中發(fā)揮著重要的作用。但肢體長時間缺血缺氧會導致細胞的無氧代謝增加，產(chǎn)生代謝性酸中毒，并使炎性因子釋放增多，松開止血帶后肢體易發(fā)生急性缺血再灌注損傷。另外，大量的乳酸和炎性因子進入血液循環(huán)也會使器官組織受到損害，其中最常見的是急性肺水腫。唐恩輝等[20]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過降低機體的炎性因子水平緩解下肢肌肉損傷，從而起到對使用止血帶引起的下肢缺血再灌注損傷的保護作用。閆曉強[21]研究指出，對于采用椎管內(nèi)麻醉的下肢手術患者，在使用止血帶前10 min 靜脈泵注右美托咪定可減輕使用止血帶所導致的缺血再灌注損傷，尤其是0.6 μg/kg、0.8 μg/kg 劑量作用較為顯著，能抑制氧化應激和炎癥反應，并在一定程度上改善患者的肺功能，促進其術后康復，提高了骨科手術患者應用止血帶的安全性。

3.4 神經(jīng)保護作用

Chen 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氧- 葡萄糖剝奪/ 復氧（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）處理后的人神經(jīng)母細胞瘤細胞中的小核糖體管家 基 因RNA11（small nucleolar RNA host gene 11，SNHG11）表達及細胞凋亡數(shù)目隨處理時間的增加而上調(diào)，細胞活力隨之下降，而使用右美托咪定處理后細胞中的SNHG11 表達降低，其中予右美托咪定200 ng/mL 治療效果最為明顯，可逆轉(zhuǎn)SNHG11 對神經(jīng)的影響，增加細胞活力，表明右美托咪定可通過調(diào)節(jié)SNHG11 來改善神經(jīng)損傷。右美托咪定還具有抗神經(jīng)炎癥的作用。He 等[23]研究發(fā)現(xiàn)了右美托咪定新的抗炎機制：右美托咪定上調(diào)小膠質(zhì)細胞程序性細胞死亡蛋 白-1（programmed cell death protein 1,PD-1）的表達，激活5’腺苷- 磷酸激活蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號通路，隨后驅(qū)動小膠質(zhì)細胞向M2型極化，通過增加M2小膠質(zhì)細胞表達白細胞介素-10（IL-10）等細胞因子來抑制炎癥并恢復體內(nèi)炎性因子的平衡，從而減輕脊髓損傷后的神經(jīng)炎癥。

4 改善術后認知功能障礙與譫妄

術后認知功能障礙與譫妄在老年手術患者中的發(fā)生率較高，而右美托咪定無論是與硬膜外麻醉聯(lián)合使用或是在全麻中泵注使用，均可降低老年患者術后認知功能障礙與譫妄的發(fā)生風險。與氟哌啶醇相比，右美托咪定用于鎮(zhèn)靜更加安全可控，右美托咪定組患者的譫妄持續(xù)時間明顯短于氟哌啶醇組，且護士評估時該組患者互動、合作和耐受能力的總體水平更高[24]。Lin 等[25]對21 項隨機對照試驗進行薈萃分析，證明了右美托咪定可以降低老年外科患者術后譫妄的發(fā)生率。Zhu 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外麻醉聯(lián)合右美托咪定可顯著降低老年患者術后認知功能障礙的發(fā)生率。同時，Zhou 等[27]經(jīng)過薈萃分析得出右美托咪定可以顯著降低老年全麻患者術后早期認知功能障礙的發(fā)生風險。

5 在術中喚醒試驗中的使用

近年來隨著神經(jīng)監(jiān)測的發(fā)展，脊柱手術中神經(jīng)損傷的概率大幅度下降，但神經(jīng)監(jiān)測仍然無法取代術中喚醒試驗的作用。術中喚醒試驗通過觀察患者的指令性動作及查看肌肉的功能狀況，能最直接地向術者反饋患者的神經(jīng)功能。無論是靜吸復合全麻還是全憑靜脈麻醉，都有相關研究證明右美托咪定在不影響喚醒時間的情況下可以提高喚醒質(zhì)量，降低患者躁動的發(fā)生率，且能更好地維持血流動力學的平穩(wěn)[28-29]。目前，仍未有明確的研究指出術中喚醒試驗中右美托咪定的最佳輸注速度。

6 不良反應

術中使用右美托咪定進行鎮(zhèn)靜可引起一過性血壓升高和心動過緩，這可能是由于外周血管平滑肌中的α2腎上腺受體對血管平滑肌的收縮作用及壓力感受器反射導致的，同時臨床還觀察到右美托咪定可引起不需要干預的孤立性心律失常發(fā)作[11]。也有報道稱右美托咪定給藥超過24 h 后突然停止給藥可能會引起緊張、激動和頭疼，同時會導致血壓迅速升高和血漿中兒茶酚胺濃度升高。

7 小結

右美托咪定作為臨床麻醉中常用的鎮(zhèn)靜藥物之一，給藥方式較多，不僅可經(jīng)靜脈泵注、神經(jīng)周圍給藥，還可經(jīng)鼻黏膜及局部傷口給藥，用藥方便可控，對呼吸循環(huán)系統(tǒng)的影響較小。隨著我國老齡化社會的到來，右美托咪定對老年患者的益處也隨之被發(fā)掘。將右美托咪定應用于骨科手術中，不僅可提供充分的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，還可幫助患者術后盡快康復，降低術后譫妄及認知功能障礙的發(fā)生率。需要注意的是，此藥應在監(jiān)護下應用，以便及時發(fā)現(xiàn)患者用藥后心率和血壓的變化。臨床可通過減少右美托咪定的給藥劑量或不使用負荷劑量的方式來降低患者用藥后不良事件的發(fā)生率[11]。目前，右美托咪定的一部分作用機制仍不明確，尚處于探索之中，隨著臨床相關研究和試驗的不斷開展，會逐步揭開其神秘面紗，使其在臨床上得到更加廣泛的應用。