沈依瑤，王莉，孔德松，張曉甦

補腎化瘀方治療宮腔粘連的潛在靶點及機制研究

沈依瑤1，王莉2，孔德松3，張曉甦3

1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院婦科，江蘇南京 210022；3.南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院科研部，江蘇南京 210022

以網(wǎng)絡藥理學為主要研究思路，探討補腎化瘀方治療宮腔粘連的潛在靶點與可能機制，以期為后續(xù)進一步臨床及實驗驗證提供可靠的理論依據(jù)。借助TCMSP、TCMID、PubChem、TCMSP、Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫對補腎化瘀方的活性成分、作用靶點進行篩選，借助Disgenet、Genecards、OMIM數(shù)據(jù)庫獲得宮腔粘連疾病靶點，將兩者導入Cytoscape 3.8.2軟件篩選交集靶點并構(gòu)建“藥物–成分–靶點–疾病”網(wǎng)絡圖，獲得補腎化瘀方治療宮腔粘連的核心成分，并通過STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡圖推測核心基因。最后通過R語言對交集靶點進行基因本體論（gene ontology，GO）與京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，推測可能作用機制。共獲得補腎化瘀方治療宮腔粘連的活性成分116個，起治療作用的核心基因可能為CXCL8、KDR、LCK、ITGAL。GO富集至上皮細胞增殖、修復等生物學過程。KEGG富集分析共涉及169條信號通路，以涉及炎癥、免疫激活的相關通路為主。補腎化瘀方治療宮腔粘連具有多靶點和多通路的復雜過程，基于網(wǎng)絡藥理學推測補腎化瘀方主要通過調(diào)控免疫–炎癥反應、細胞增殖、轉(zhuǎn)化等途徑治療宮腔粘連。

網(wǎng)絡藥理學；宮腔粘連；補腎化瘀；機制

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是指子宮內(nèi)膜基底層由于宮腔操作、放化療、感染等因素造成損傷，功能層部分或全部缺失，導致子宮腔部分或完全閉塞的病理狀態(tài)。其以月經(jīng)量少、閉經(jīng)、周期性腹痛等為臨床表現(xiàn)。

補腎化瘀方由制鱉甲（先煎）10g、赤芍15g、川牛膝10g、莪術10g、紅花6g、牡丹皮10g、地龍10g、桃仁（搗碎）9g、菟絲子10g、香附10g、薏苡仁10g、紫河車10g組成，為南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院婦科王莉主任經(jīng)驗方，在臨床上確有優(yōu)效[1]。本課題組既往研究亦表明，補腎化瘀方可降低IUA患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表達，減少纖維化組織形成，從而達到治療及預防IUA的作用，但其完整機制有待于進一步探討[2]。因此，本研究基于網(wǎng)絡藥理學，利用多數(shù)據(jù)庫分析補腎化瘀方治療IUA的主要靶點，初步探討該方的作用機制，以期為后續(xù)臨床及實驗室研究提供更多的科學支持。

1 資料與方法

1.1 補腎化瘀方藥物活性成分及作用靶點篩選

以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18為篩選條件在TCMSP數(shù)據(jù)庫中檢索補腎化瘀方中藥物的成分。TCMSP數(shù)據(jù)庫未收錄的藥物使用TCMID數(shù)據(jù)庫進行成分檢索，綜合兩者結(jié)果推測潛在活性成分。使用PubChem數(shù)據(jù)庫和TCMSP數(shù)據(jù)庫獲取潛在活性成分的結(jié)構(gòu)，導入Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫，以預測得分>0分的靶點作為藥物靶點。

1.2 補腎化瘀方治療IUA相關靶點

以“intrauterine adhesion”為關鍵詞分別在Disgenet、Genecards、OMIM數(shù)據(jù)庫進行檢索，獲得疾病治療過程中的關鍵靶點。在Venny 2.1在線作圖軟件工具平臺上輸入復方作用靶點與IUA治療靶點，繪制Venny圖，獲得藥物–疾病共同靶點。

1.3 中藥-成分-疾病靶點網(wǎng)絡構(gòu)建及分析

將補腎化瘀方中潛在活性成分與藥物–疾病共同靶點輸入Cytoscape 3.8.2軟件中，繪制“藥物–成分–疾病靶點”網(wǎng)絡圖。運用Network Analyzer功能拓撲化分析所得網(wǎng)絡圖，得出補腎化瘀方中的核心成分。

1.4 補腎化瘀方治療IUA的蛋白互作網(wǎng)絡構(gòu)建及核心基因篩選

將共同靶點輸入至STRING數(shù)據(jù)庫中進行檢索，設置蛋白種類為“Homo sapiens”，并以0.9為最低互作閾值，將靶點互作網(wǎng)絡關系數(shù)據(jù)化。將所得結(jié)果導入Cytoscape軟件，繪制蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡圖。利用Network Analyzer工具將PPI網(wǎng)絡圖進行進一步拓撲分析，并用MCODE模塊聚類分析，取兩者交集得出補腎化瘀方治療的核心基因。

1.5 GO、KEGG通路富集分析

在R 4.0.5軟件的基礎上使用Bioconductor生物信息軟件包以<0.05，<0.05為標準，進行共同靶點的基因本體論（gene ontology，GO）與京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。獲取治療作用基因靶點參與的生物學功能、細胞組分、分子功能、信號通路。

2 結(jié)果

2.1 補腎化瘀方活性成分及作用靶點

以OB≥30%、DL≥0.18為篩選標準，在TCMSP、TCMID數(shù)據(jù)庫中篩選補腎化瘀方組方藥物的有效成分，共計獲得無重復潛在活性成分143個，見表1。使用Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫預測靶點并去重后獲得藥物靶點957個。

表1 補腎疏肝方活性成分信息

2.2 補腎化瘀方治療IUA相關靶點

以“intrauterine adhesion”為關鍵詞分別在Disgenet、Genecards、OMIM數(shù)據(jù)庫進行篩選并去重，獲得疾病治療靶點1170個。在Venny 2.1在線作圖軟件工具平臺上輸入957個藥物靶點、1170個疾病靶點，繪制韋恩圖，去兩者交集后可獲得藥物–疾病共同靶點171個，見圖1。

2.3 中藥-成分-疾病靶點網(wǎng)絡構(gòu)建及分析

將補腎化瘀方中143個潛在活性成分與171個藥物–疾病共同靶點輸入Cytoscape軟件中，去除與靶點無相關性的孤立成分。最終獲得116種與疾病靶點存在交集的活性成分，由此繪制出“藥物–成分–靶點–疾病”相互作用的網(wǎng)絡圖（圖2）。使用Network Analyzer功能拓撲分析所得網(wǎng)絡圖，得出各活性成分所含degree值，并由此認為補腎化瘀方中起治療作用的核心成分主要為黃原素、去氧皮質(zhì)酮、黃芩素、槲皮素、二去甲氧基姜黃素。

圖1 補腎化瘀方與宮腔粘連共同靶點韋恩圖

2.4 PPI網(wǎng)絡構(gòu)建及核心基因篩選

利用STRING數(shù)據(jù)庫將補腎化瘀方治療IUA的171個共同靶點進行PPI分析，見圖3。將數(shù)據(jù)導入Cytoscape中，利用Network Analyzer工具進行拓撲分析，計算出度值（degree）平均數(shù)為12，故可認為degree>12的基因為補腎化瘀方起治療作用的核心靶點，使用R 4.0.5將前30個靶點繪制為條形圖（圖4）。應用Cytoscape中的MCODE模塊將PPI網(wǎng)絡圖進行基因簇的分析和核心靶點的篩選?？偣驳玫?個基因簇（圖5），其核心基因為CXCL8、KDR、LCK、ITGAL。

圖中紫色代表藥物，綠色代表補腎化瘀方中的116種活性成分，藍色代表171個共同靶點，紅色代表疾病

圖3 蛋白互作網(wǎng)絡圖（PPI）

圖4 核心靶點排序

圖5 基因簇

2.5 補腎化瘀方治療IUA的GO及KEGG富集分析

經(jīng)R語言運行上述所得171個共同靶點，GO富集分析選取生物學過程、細胞組分及分子功能3部分，前20條通路如圖6所示。

GO富集分析結(jié)果表明，交集基因集合共富集至2703條生物過程通路中，主要包括上皮細胞增殖、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的正調(diào)控等；交集基因集合共富集至82條細胞組分表達過程中，主要包括膜筏、質(zhì)膜微區(qū)、黏著斑等；交集基因集合共富集至177個與分子功能相關的過程中，主要包括酪氨酸激酶等酶活性激活、配體活性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等。

將171個共同靶點經(jīng)R語言運行后共得到169條KEGG通路，前20條通路形成了KEGG功能富集的條形圖（圖7）。包括過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinas B，PI3K-Akt）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路、Ras信號通路等。

3 討論

IUA以月經(jīng)量減少為主要臨床表現(xiàn)，重度粘連者甚見閉經(jīng)，如粘連面積連及宮頸管則可見周期性腹痛，遠期可繼發(fā)不孕、復發(fā)性流產(chǎn)等病癥[3-4]。該病發(fā)病常與宮腔手術操作、感染、放射線等相關，其中宮腔手術操作為主要因素[5]。目前治療IUA以手術松解為第一手段，然而術后仍存在較高的復發(fā)率[6-8]?；诜肿由飳W對于該病發(fā)病機制的研究，本病的發(fā)生可能與纖維細胞增生、免疫–炎癥反應、子宮內(nèi)膜修復等方面有關。

IUA無對應中醫(yī)病名，根據(jù)該病臨床表現(xiàn)常將其歸類于“月經(jīng)過少”“不孕”“滑胎”等病。因金刃創(chuàng)傷，胞宮受損，腎氣亦虧，胞脈不通，沖任難榮，氣血不行，下焦瘀滯，故而經(jīng)血蓄溢無期，發(fā)為本病。故本病病機為腎虛血瘀，治以補腎益精，活血化瘀。

本研究通過網(wǎng)絡藥理學初探補腎化瘀方的作用機制。通過數(shù)據(jù)收集及處理，共篩選到治療的活性成分116種，包括黃芩素、去雙甲基姜黃素、槲皮素、角蛋白等。黃芩素可以通過抑制硫氧還蛋白系統(tǒng)抑制細胞核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的反式激活，從而減少NF-κB依賴性炎癥反應的發(fā)生[9]。去雙甲基姜黃素是中藥莪術中的活性成分，其可特異性誘導成纖維細胞凋亡，在體內(nèi)外均可有效預防腎纖維化[10]。槲皮素有抗炎、抗纖維化、抗氧化等多種藥理特性，可直接抑制NF-κB發(fā)揮抗炎作用，同時下調(diào)包括PI3K-Akt、MAPK在內(nèi)的多種信號通路發(fā)揮抗多臟器纖維化作用[11-13]。細胞角蛋白是一類存在于細胞質(zhì)內(nèi)的水溶性聚合多肽，腺上皮多表達為Ⅰ型細胞角蛋白，其與其他輔助蛋白共同維護上皮細胞形態(tài)的完整性[14]。在發(fā)生IUA的大鼠中子宮內(nèi)膜角蛋白明顯降低[15]。

圖6 GO分析

圖7 KEGG富集

綜合中藥–成分–疾病靶點網(wǎng)絡和PPI網(wǎng)絡，推測補腎化瘀方治療IUA的核心基因是CXCL8、KDR、LCK、ITGAL。CXCL8的編碼蛋白屬CXC趨化因子，可引導中性粒細胞到達感染部位，從而介導炎癥反應。在通過干細胞治療席漢綜合征的一項研究中表明，再生子宮內(nèi)膜組織中CXCL8呈低表達。通過下調(diào)CXCL8，或可改變局部內(nèi)膜免疫微環(huán)境，促進內(nèi)膜組織的再生[16]。KDR又稱血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2），是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的重要信號轉(zhuǎn)導受體。雌激素可通過上調(diào)KDR以誘導VEGF表達，從而改變血管通透性，以達到引起子宮內(nèi)膜的修復與周期性變化的作用[17]。亦有研究表明，KDR在IUA患者體內(nèi)呈高表達，且其表達程度與IUA嚴重程度呈正相關[18]。下調(diào)KDR可能通過TGF-β1/Smads信號通路減少炎癥反應，從而減少纖維化形成。LCK是T細胞受體（T cell antigen receptor，TCR）通路的初始環(huán)節(jié)，在T細胞反應中起關鍵作用，其活性反映了自身免疫的活躍度[19]。卵巢癌患者使用LCK抑制劑預處理可改善因免疫激活導致的順鉑耐藥[20]。ITGAL為細胞間黏附分子1（intercelluar adhesion molecule 1，ICAM1）的受體，參與多種免疫現(xiàn)象，在白細胞黏附中起核心作用。ITGAL的上游基因ENST00000433673在子宮內(nèi)膜上皮細胞與子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞中均有表達，ITGAL的高表達可促進細胞間黏附，改善子宮內(nèi)膜環(huán)境，在胚胎種植著床過程中起重要作用[21]。

由GO和KEGG富集分析結(jié)果可知，補腎化瘀方治療IUA涉及包括上皮細胞增殖修復、絲氨酸/蘇氨酸激酶激活等多種生物學功能。子宮內(nèi)膜的修復始于內(nèi)膜表面完全再上皮化，而上皮細胞可以進一步通過細胞轉(zhuǎn)化重新形成功能性子宮內(nèi)膜[22-23]。絲氨酸/蘇氨酸激酶可激活PI3K-Akt、TGF-β信號通路，兩者在炎癥反應與炎癥增生中起重要作用。KEGG富集分析表明，主要靶點通路包括PI3K-Akt信號通路、MAPK信號通路、Ras信號通路。PI3K-Akt通路下游信號復雜多樣，有研究表明，EGFR-PI3K-Akt信號通路激活可使子宮內(nèi)膜上皮細胞、間質(zhì)細胞增生，內(nèi)膜腺體、血管生成增加[24]。而PI3K-Akt-mTOR支路過度激活可導致血管增生及炎癥介質(zhì)分泌，使得子宮內(nèi)膜中成纖維組織形成，加重IUA[25]。MAPK信號通路高表達可導致上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，破壞上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)，使子宮內(nèi)膜纖維化進一步發(fā)展[26-27]。其中MAPK-p38支路在炎癥反應中起重要作用，下調(diào)該信號通路可減少子宮內(nèi)膜局部炎癥反應，減少纖維增生[28]。Ras信號通路可在術后損傷或缺氧后過度激活，可能導致慢性免疫反應、氧化應激的發(fā)生，并增加TGF-β等纖維化分子的表達，造成宮腔操作后IUA發(fā)生[29]。

綜上所述，本研究推測補腎化瘀方主要通過調(diào)控免疫–炎癥反應、細胞增殖轉(zhuǎn)化等途徑治療IUA，其具體機制是一個多靶點、多通路參與的復雜過程。然而本研究忽視了不同藥物配比對療效的影響，以及烹煮熬制后產(chǎn)生新物質(zhì)的可能，所得結(jié)論仍存在一定的局限性，還需開展進一步的研究論證。

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Study on the potential targets and mechanism of Bushen Huayu decoction in the treatment of intrauterine adhesion

SHEN Yiyao, WANG Li, KONG Desong, ZHANG Xiaosu

1.Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu, China; 2.Department of Gynecology, Nanjing Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210022, Jiangsu, China; 3.Department of Science Research, Nanjing Hospital of Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210022, Jiangsu, China

To explore the potential targets and mechanism of action of Bushen Huayu decoction in the treatment of intrauterine adhesion, based on network pharmacology in order to provide more theoretical basis for further clinical and experimental verification.With the help of TCMSP, TCMID, PubChem, TCMSP and Swiss Target Prediction databases, the active components and targets of Bushen Huayu decoction were screened. With the help of Disgenet, Genecards and OMIM databases, the targets of intrauterine adhesion were obtained. The two components were imported into Cytoscape 3.8.2 software to screen the intersection targets and construct a ‘drug-component-target-disease’ network diagram to obtain the core components of the way that bushen huayu decoction in the treatment of intrauterine adhesion. The core genes of treatment were speculated by protein-protein interaction (PPI) network constructed by STRING database. Finally, gene ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analysis of the intersection targets was performed by R language to speculate the possible mechanism of action.A total of 116 active components of Bushen Huayu decoction were obtained for the treatment of intrauterine adhesion. The core genes that play a therapeutic role may be CXCL8, KDR, LCK and ITGAL. GO enrichment to biological processes such as enzyme activity activation and epithelial cell proliferation repair. KEGG enrichment analysis involved 169 signaling pathways, mainly related to inflammation and immune activation.The treatment of intrauterine adhesion with Bushen Huayu decoction has a complex process of multi-target and multi-channel. Based on network pharmacology, it is speculated that Bushen Huayu decoction mainly treats intrauterine adhesion by regulating immune-inflammatory response, cell proliferation and transformation.

Network pharmacology; Intrauterine adhesion; Bushen Huayu; Mechanism

R271.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.019

張曉甦南京市名中醫(yī)工作室資助項目（ZXS-2017-NJ）

王莉，電子信箱：wlmercy@163.com

（2022–11–23）

（2023–09–14）