錢虹宇，頡媛媛，吳小莉，許婧

抗生素通過對(duì)腸道菌群的影響誘導(dǎo)肥胖癥的研究進(jìn)展

錢虹宇，頡媛媛，吳小莉，許婧

成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，四川成都 611137

腸道菌群失衡是導(dǎo)致肥胖癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。抗生素可造成腸道菌群紊亂，腸道菌群中的厚壁菌門與擬桿菌門比值升高、短鏈脂肪酸水平降低、炎癥因子水平升高，從而誘導(dǎo)肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展。本文對(duì)抗生素通過腸道菌群誘導(dǎo)肥胖癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

抗生素；肥胖癥；腸道菌群

在過去的50余年中，全球人口肥胖率顯著升高；亞太地區(qū)40.9%的成年人超重或患有肥胖癥[1-2]?！吨袊?guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》[3]數(shù)據(jù)顯示，超過50%的成年居民超重或肥胖?！吨袊?guó)居民肥胖防治專家共識(shí)》[4]指出，肥胖癥已成為全球的重大公共衛(wèi)生問題。抗生素可大幅降低感染相關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率，抗生素在養(yǎng)殖業(yè)中的濫用導(dǎo)致環(huán)境中存在大量抗生素并產(chǎn)生耐藥基因，人類健康面臨嚴(yán)重威脅[5]。2020年，我國(guó)停止生產(chǎn)促生長(zhǎng)藥物飼料添加劑[6]。肥胖癥與腸道菌群關(guān)系密切，抗生素可通過對(duì)腸道菌群的影響，誘導(dǎo)肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展[7-9]。本文從腸道菌群構(gòu)成、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）和炎癥因子3個(gè)方面，對(duì)抗生素誘導(dǎo)肥胖癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群的構(gòu)成與肥胖癥

1.1 肥胖癥對(duì)腸道菌群構(gòu)成的影響

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中厚壁菌門和擬桿菌門的占比超過90%[10]。動(dòng)物模型和臨床研究證實(shí)，肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展與厚壁菌門相對(duì)豐度增加、擬桿菌門相對(duì)豐度減少、厚壁菌門與擬桿菌門（，F(xiàn)/B）比值升高關(guān)系密切[7,11]。Turnbaugh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與在腸道中定植“瘦微生物群”的成年無菌小鼠相比，定植“肥胖微生物群”小鼠的體脂百分比和F/B比值均顯著升高。F/B比值的升高可增強(qiáng)小鼠腸道菌群酵解碳水化合物的能力，從而從食物中獲取更多的能量。

1.2 抗生素通過影響腸道菌群構(gòu)成誘導(dǎo)肥胖癥

抗生素暴露可降低腸道菌群的豐富度和多樣性，并提高F/B比值。研究表明，廣譜抗生素暴露可影響人30%的腸道菌群，顯著降低腸道菌群的豐富度和多樣性[13]。李陽[14]收集202例受試者糞便樣本，其中包含在3個(gè)月內(nèi)接受過抗生素治療的65例受試者及未接受過抗生素治療的137例受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗生素組擬桿菌門水平明顯低于非抗生素組。劉萬軍[15]將144只2周齡小鼠隨機(jī)平均分為靜脈注射給藥組和口服給藥組，在兩組中再隨機(jī)平均分為對(duì)照組（生理鹽水）、抗生素單獨(dú)使用組及抗生素聯(lián)合使用組，共干預(yù)3個(gè)月；結(jié)果顯示，靜脈注射給藥組小鼠擬桿菌門相對(duì)豐度的減少較口服給藥組更顯著；且在靜脈注射給藥組中，對(duì)照組小鼠擬桿菌門的相對(duì)豐度明顯高于抗生素單獨(dú)使用組和抗生素聯(lián)合使用組。楊夏等[16]將32只雄性小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和抗生素組，對(duì)照組使用生理鹽水連續(xù)灌胃7d，抗生素組使用抗生素混合溶液連續(xù)灌胃7d；結(jié)果顯示，抗生素組小鼠腸道菌群的多樣性及擬桿菌門、厚壁菌門的相對(duì)豐度均顯著低于對(duì)照組。劉秀等[17]研究顯示，抗生素可提高大鼠的厚壁菌門相對(duì)豐度、降低擬桿菌門的相對(duì)豐度。Cho等[18]將剛斷奶小鼠分為5組，其中的4組在其飲用水中分別加入一定劑量的青霉素、萬古霉素、氯四環(huán)素及青霉素聯(lián)合萬古霉素；7周后的觀察結(jié)果顯示，所有抗生素暴露組小鼠的肥胖率和F/B比值均高于未暴露組小鼠。另外，有研究將18周齡對(duì)照小鼠和青霉素干預(yù)小鼠的盲腸菌群分別移植到3周齡無菌小鼠中，發(fā)現(xiàn)青霉素移植干預(yù)組小鼠的體質(zhì)量和脂肪量均大于對(duì)照組[19]。吳思謀等[20]將小鼠隨機(jī)平均分為對(duì)照組、高脂飼料組及高脂飼料聯(lián)合抗生素組，結(jié)果顯示，與高脂飼料組相比，高脂飼料聯(lián)合抗生素組小鼠的厚壁菌門相對(duì)豐度增加、擬桿菌門相對(duì)豐度減少。商佳琪等[21]將28只大鼠隨機(jī)平均分為普通組（CON組）、普通加抗生素組（CON-K組）、肥胖組（OP組）和肥胖加抗生素組（OP-K組）；結(jié)果顯示，CON-K組和OP-K組大鼠腸道菌群的多樣性和豐富度均明顯低于CON組和OP組；與CON組相比，CON-K組厚壁菌門的相對(duì)豐度升高、擬桿菌門的相對(duì)豐度明顯下降。

2 SCFA與肥胖癥

2.1 肥胖癥對(duì)SCFA的影響

SCFA是影響代謝和能量攝入的信號(hào)分子，其水平與宿主能量平衡密切相關(guān)，SCFA水平的升高可減輕體質(zhì)量或防止體質(zhì)量增加[10]。腸道菌群中的SCFA主要由乙酸、丙酸和丁酸構(gòu)成，丁酸是結(jié)腸首選能源，腸道上皮細(xì)胞可從丁酸氧化中獲得70%的能量[22]。有實(shí)驗(yàn)在小鼠高脂飼料中添加丁酸鹽，結(jié)果顯示，與高脂飼料中未添加丁酸鹽的對(duì)照組相比，丁酸鹽可減少通過飲食誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生[22]。姜瓔娜等[23]將20只雄性大鼠隨機(jī)平均分為空白組和肥胖組，檢測(cè)大鼠糞便和盲腸中SCFA的水平；結(jié)果顯示，與空白組大鼠相比，肥胖組大鼠的SCFA水平顯著下降。

2.2 抗生素通過影響SCFA誘導(dǎo)肥胖癥

研究表明，抗生素暴露可擾亂SCFA的代謝能力[24]。Zhang等[25]將100只1日齡雄性肉仔雞隨機(jī)平均分為空白組和抗生素組；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與空白組相比，抗生素組第21天丙酸鹽水平及第42天乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽水平均顯著降低。孫倩等[24]將低出生體質(zhì)量?jī)焊鶕?jù)抗生素使用療程分為≤7d組和>7d組，采集第14天和第28天糞便；結(jié)果顯示，與第14天的糞便相比，兩組低出生體質(zhì)量?jī)旱?8天的SCFA水平均顯著下降，>7d組第14天異丁酸和戊酸水平低于≤7d組。Cho等[18]檢測(cè)小鼠盲腸內(nèi)容物，比較抗生素暴露組和未暴露組小鼠的乙酸、丙酸和丁酸水平情況，結(jié)果顯示，抗生素暴露組小鼠的乙酸、丙酸和丁酸水平與未暴露組相比均顯著增加。此結(jié)果與前述結(jié)果相反，推測(cè)可能與抗生素的種類、劑量和暴露時(shí)間長(zhǎng)短等因素相關(guān)。

3 炎癥因子與肥胖癥

3.1 肥胖癥對(duì)炎癥因子的影響

慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)是肥胖癥的標(biāo)志之一。腸道菌群及其產(chǎn)生的代謝物可通過炎癥反應(yīng)促進(jìn)肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展。肥胖人群表現(xiàn)為促炎、抗炎免疫細(xì)胞失衡的慢性炎癥狀態(tài)；其腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1β等水平升高[26]。Skuratovskaia等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的C反應(yīng)蛋白和TNF-α水平隨體質(zhì)量指數(shù)的增加而升高。Figueroa-Vega等[28]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者單核細(xì)胞的表達(dá)水平顯著高于瘦弱者，表明肥胖癥患者存在慢性、低級(jí)別炎癥反應(yīng)。Ter Horst等[29]研究發(fā)現(xiàn)，男性脂肪組織中的炎癥與IL-6呈正相關(guān)，女性脂肪組織的炎癥與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)；男性肥胖癥患者機(jī)體中IL-6和IL-1β的水平高于女性，且IL-6的表達(dá)水平隨患者年齡的增加而升高，提示性別和年齡因素可影響炎癥因子的表達(dá)。另有研究顯示，肥胖癥患者在接受減肥手術(shù)后，其白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板等低度炎癥相關(guān)因子的水平均下降[30]。

3.2 抗生素通過影響炎癥因子誘導(dǎo)肥胖癥

研究發(fā)現(xiàn)，抗生素可激活脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路，可直接誘導(dǎo)炎癥因子水平的升高[31]。商佳琪等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CON-K組大鼠IL-1β水平高于CON組。楊夏等[16]研究顯示，抗生素組小鼠結(jié)腸組織中的IL-1β和TNF-α水平較對(duì)照組高，而IL-10水平較對(duì)照組低。Mahana等[32]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，抗生素組小鼠的體質(zhì)量和體脂水平均顯著增加，抗生素干預(yù)可進(jìn)一步加重肥胖癥，且IL-6在雌性小鼠中的表達(dá)水平升高。廖欣怡等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與高脂對(duì)照組相比，高脂抗生素組大鼠的IL-6水平明顯升高。

4 討論

人腸道菌群的多樣性隨年齡的增加而發(fā)生變化。嬰幼兒時(shí)期腸道菌群十分脆弱，2歲以下幼兒的腸道菌群較為活躍，但多樣性較低；成年時(shí)期腸道菌群處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)；老年時(shí)期腸道菌群多樣性下降[34-36]。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，14.6%的兒童在產(chǎn)前接觸過抗生素，32.4%的兒童在其出生后第1年接受過抗生素治療，出生前對(duì)抗生素的接觸導(dǎo)致兒童在6歲時(shí)肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，出生后第1年接受過抗生素治療導(dǎo)致2～7歲兒童的體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)增加[37]。一項(xiàng)Meta分析亦證實(shí)，抗生素暴露于兒童時(shí)期會(huì)增加肥胖癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[38]。研究表明，廣譜抗生素對(duì)新生兒和嬰兒腸道菌群的影響較成年人更持久，嬰幼兒的腸道菌群未發(fā)育成熟，對(duì)抗生素的反應(yīng)更嚴(yán)重[36,39]。研究還發(fā)現(xiàn)，肥胖癥與抗生素使用之間存在強(qiáng)正相關(guān)性，提示某地區(qū)的抗生素使用率越高，肥胖率越高[9]。另一項(xiàng)基于人群隊(duì)列的分析結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，頻繁使用抗生素的受試者患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)高于不使用抗生素的受試者[40]。抗生素對(duì)腸道菌群的影響可能是其在腸道內(nèi)產(chǎn)生耐藥基因，耐藥基因可改變腸道菌群的構(gòu)成、提高炎癥因子水平、改變SCFA代謝及胰島素敏感度[41]。抗生素與肥胖癥對(duì)腸道菌群的影響具有一致性，均可導(dǎo)致腸道菌群失衡。肥胖癥患者的性別與年齡對(duì)腸道菌群也有影響。目前開展的研究也有得出相反結(jié)論的，推測(cè)其可能與大劑量抗生素顯著減少腸道菌群中微生物總數(shù)有關(guān)。

綜上所述，抗生素可導(dǎo)致F/B比值升高、SCFA水平降低、炎癥因子水平升高，腸道菌群穩(wěn)態(tài)受到影響，從而誘導(dǎo)肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展。臨床上應(yīng)加強(qiáng)抗生素的規(guī)范使用，在使用抗生素的同時(shí)保護(hù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，避免肥胖癥等不良后果的發(fā)生。

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（2022–11–30）

（2022–12–29）

R589

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.029

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81774440）

許婧，電子信箱：xujing8059@163.com