潘李斌，頡瑞萍

氫溴酸樟柳堿治療眼病的機(jī)制及在眼科中的應(yīng)用

潘李斌1，頡瑞萍2

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，甘肅蘭州 730000

氫溴酸樟柳堿是一種抗膽堿能藥物，具有抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)的作用，被廣泛應(yīng)用于缺血性視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜血管痙攣、眼瞼痙攣、斜視、弱視等疾病的臨床治療中。本文對(duì)氫溴酸樟柳堿治療眼病的機(jī)制及其在眼科中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其臨床應(yīng)用提供參考。

氫溴酸樟柳堿；眼科疾??；臨床應(yīng)用

氫溴酸樟柳堿是從青海省唐古特山茛菪草藥中分出的一種抗膽堿能藥物[1]。藥理學(xué)研究表明，氫溴酸樟柳堿可發(fā)揮M-膽堿能受體阻斷作用，具有松弛平滑肌、解除血管痙攣、調(diào)節(jié)血管舒縮、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)麻痹、散瞳等功效，毒性小，胃腸道吸收完全，使用安全[2]。目前，臨床治療以氫溴酸樟柳堿片和復(fù)方樟柳堿注射液最為多見，其對(duì)各種眼科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及血管性疾病的治療效果較佳。本文從氫溴酸樟柳堿治療眼病的機(jī)制和臨床應(yīng)用兩方面，探討其臨床適用性和應(yīng)用價(jià)值。

1 氫溴酸樟柳堿治療眼病的機(jī)制

氧化應(yīng)激是指當(dāng)機(jī)體受到電離輻射、缺氧、缺血等有害刺激時(shí)，釋放出大量活性氧自由基和活性氮自由基，機(jī)體自身的抗氧化能力下降，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失去平衡，從而導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷[3]。眼部組織易受到氧化損傷，可能會(huì)導(dǎo)致青光眼、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病。氫溴酸樟柳堿可對(duì)抗組織、器官缺血、缺氧造成的功能異常，具有抗氧化、抗炎、抑制纖維增生的作用，可減輕出血、水腫、滲出造成的影響[4]。研究表明，氫溴酸樟柳堿可減少缺氧損傷PC12細(xì)胞乳酸脫氫酶和一氧化氮的釋放，強(qiáng)化慢性腦缺血大鼠的抗氧化作用，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[5]。研究顯示，氧化應(yīng)激通過一氧化氮、血栓素1等使血管內(nèi)皮發(fā)生改變；當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞處于低血流剪切力時(shí)，被激活的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路可增加炎癥因子、黏附分子等的表達(dá)，導(dǎo)致血管狹窄、血液流速緩慢或形成血栓，從而引發(fā)微循環(huán)障礙[6]。江文麗等[7]研究發(fā)現(xiàn)，氫溴酸樟柳堿通過抑制缺氧和復(fù)氧誘導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α活化、一氧化氮和活性氧生成，保護(hù)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。許欣等[8]研究表明，氫溴酸樟柳堿可改善模型大鼠的大部分血流變指標(biāo)，改善微循環(huán)障礙小鼠的病理狀態(tài)，降低血液黏稠度、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等。氫溴酸樟柳堿可顯著改善微循環(huán)流態(tài)，改善組織和器官的缺血、缺氧狀態(tài)[9]。

2 氫溴酸樟柳堿在眼科中的應(yīng)用

2.1 眼瞼疾病的治療

眼瞼痙攣是非自主的、單側(cè)或雙側(cè)眼輪匝肌的異常收縮，支配眼輪匝肌的面部神經(jīng)被血管壓迫而導(dǎo)致神經(jīng)異常動(dòng)作，以異常眨眼或眼瞼運(yùn)動(dòng)為主要特征的眼科疾?。谎鄄€痙攣的治療以口服多巴胺能、抗膽堿能藥物，局部注射肉毒素等為主要方法[10]。研究證實(shí)，復(fù)方樟柳堿治療眼瞼痙攣的臨床療效顯著[11-12]。眼瞼痙攣可能由神經(jīng)肌肉的興奮性增高引起。氫溴酸樟柳堿為M受體阻滯劑，推測(cè)其治療機(jī)制可能是阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，從而解除眼部血管痙攣。

2.2 視網(wǎng)膜血管疾病的治療

2.2.1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein obstruction，RVO） RVO是由血液流變學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致靜脈迂曲怒張而引起的眼病，患者的血-視網(wǎng)膜屏障被破壞，有一定的致盲性。RVO以對(duì)癥治療為主，需預(yù)防黃斑水腫及視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生。RVO繼發(fā)黃斑水腫相關(guān)研究表明，視網(wǎng)膜血管的缺血、缺氧引起視網(wǎng)膜內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等下游靶分子的表達(dá)升高，激活NF-κB和MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子和黏附分子等的表達(dá)[13]。張佩佩等[14]觀察復(fù)方樟柳堿聯(lián)合血栓通治療RVO的臨床療效，結(jié)果顯示患者的視力和血液流變指標(biāo)均得以改善，間接證實(shí)氫溴酸樟柳堿可改善微循環(huán)。

2.2.2 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR） DR是糖尿病常見并發(fā)癥之一。隨著生活質(zhì)量的不斷提高，DR的發(fā)病率逐年升高，已成為糖尿病患者致盲的主要原因。多數(shù)患者在就診時(shí)眼底已有改變，其治療以預(yù)防為主。對(duì)于嚴(yán)重的非增生型DR患者，目前采用全視網(wǎng)膜光凝術(shù)進(jìn)行治療，以防止或抑制新生血管的形成；該技術(shù)的缺點(diǎn)是溫度過高，導(dǎo)致局部組織蛋白變性并壞死，損傷視桿細(xì)胞，導(dǎo)致夜盲癥、色覺改變等[15]。張茉莉等[16]研究顯示，復(fù)方樟柳堿可減輕視網(wǎng)膜光凝術(shù)造成的視網(wǎng)膜功能損害。研究表明，復(fù)方樟柳堿單獨(dú)注射與口服序貫治療非增生型DR的臨床療效相當(dāng)，這提供了更簡便、依從性更高的治療方法；但該研究的隨訪時(shí)間較短，后續(xù)需進(jìn)一步增加樣本量、延長隨訪時(shí)間，以對(duì)其進(jìn)行深入探究[17]。

2.2.3 眼缺血綜合征（ocular ischemia syndrome，OIS） OIS是由于頸動(dòng)脈狹窄或閉塞導(dǎo)致眼動(dòng)脈供血不足而引起的眼科疾??；患者多為老年人，其起病較為隱匿，癥狀近似視網(wǎng)膜血管病變，臨床易被誤診或漏診[18-19]。潘媛等[20]初步明確，氫溴酸樟柳堿可濃度依賴性地舒張大鼠的頸總動(dòng)脈環(huán)，具有小劑量收縮、大劑量擴(kuò)張的雙向作用，其機(jī)制與非內(nèi)皮依賴途徑和促進(jìn)肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣釋放相關(guān)。李建超等[21]觀察散血明目片聯(lián)合復(fù)方樟柳堿對(duì)OIS的治療效果，結(jié)果顯示其臨床療效較好，可減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。綜上，氫溴酸樟柳堿是治療OIS的可靠手段。

2.3 視神經(jīng)疾病的治療

缺血性視神經(jīng)病變是由于供應(yīng)視盤的睫狀后短動(dòng)脈小分支發(fā)生缺血，導(dǎo)致視盤發(fā)生缺氧、水腫。局部血管病變及眼部血流流速、流態(tài)異常是缺血性視神經(jīng)病變的常見病因。既往治療手段主要包括糖皮質(zhì)激素沖擊療法等，但患者的復(fù)發(fā)率和預(yù)后均較差。研究顯示，復(fù)方樟柳堿聯(lián)合中藥治療缺血性視神經(jīng)病變的臨床療效顯著[22-23]。廖良等[24]系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方樟柳堿注射液對(duì)前部缺血性視神經(jīng)病變的有效性和安全性，結(jié)果顯示其在提高患者視力、改善患者視野等方面療效較好，且安全性較高。氫溴酸樟柳堿通過調(diào)整脈絡(luò)膜植物神經(jīng)的活動(dòng)，維持缺血區(qū)血管活性，降低環(huán)腺苷酸的表達(dá)水平，提高視功能[25]。

2.4 斜視、弱視的治療

2.4.1 麻痹性斜視 斜視患者的雙眼無法同時(shí)注視同一物體，其中一眼的眼位會(huì)發(fā)生改變。斜視的發(fā)病原因較多，包括先天性因素、外傷、炎癥或合并其他疾病。研究表明，復(fù)方樟柳堿對(duì)后天性眼肌麻痹的治療效果顯著，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值[26-27]。另有研究顯示，在麻痹性斜視患者中可觀察到麻痹眼短暫性視網(wǎng)膜缺血，提示缺血性因素是麻痹性斜視的病因之一[28]。氫溴酸樟柳堿可改善視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管的收縮和舒張功能，改善眼部的供血狀況等[25]。

2.4.2 弱視 弱視是兒童視覺發(fā)育期的常見眼病，由視覺發(fā)育期內(nèi)斜視、屈光參差、高度屈光不正、形覺剝奪等異常視覺經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)致的一種單側(cè)或較為少見的雙側(cè)最佳矯正視力下降；斜視無任何眼球及其視路方面的器質(zhì)性病變，是兒童時(shí)期單側(cè)視力下降的主要原因[29]。羅永旗等[30]研究顯示，復(fù)方樟柳堿聯(lián)合儀器治療弱視的有效率高于單純儀器治療的有效率。何旭亭等[31]對(duì)比復(fù)方樟柳堿聯(lián)合物理療法與單純物理療法治療大齡兒童弱視的療效，結(jié)果顯示復(fù)方樟柳堿聯(lián)合物理療法治療3個(gè)月后，患兒視力的提升明顯好于單純物理療法。Turan-Vural等[32]通過彩色多普勒超聲檢查觀察發(fā)現(xiàn)，弱視眼患者的球后動(dòng)脈流速減慢。陸孟婷等[33]研究認(rèn)為，復(fù)方樟柳堿治療弱視的療效顯著。氫溴酸樟柳堿治療弱視的機(jī)制是其可增加視網(wǎng)膜的血流供應(yīng)，改善視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈收縮期峰值流速，缺點(diǎn)是復(fù)方樟柳堿注射劑為針劑，患兒的依從性差，不適宜用于長時(shí)間的反復(fù)治療。

3 討論

眼組織在多因素基礎(chǔ)上，易導(dǎo)致氧化應(yīng)激和缺血。眼缺血時(shí)，血栓素水平升高、前列環(huán)素水平下降，從而引起血管痙攣閉塞；而缺血又使體內(nèi)自由基功能失衡，產(chǎn)生的過多自由基引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使前列環(huán)素水平下降加重缺血，缺血時(shí)間延長使環(huán)磷酸鳥苷濃度降低，導(dǎo)致視網(wǎng)膜形態(tài)發(fā)生改變。氫溴酸樟柳堿具有抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)的作用，其可抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路，減少炎癥因子、黏附分子等的表達(dá)，維持缺血區(qū)血管活性，降低環(huán)腺苷酸水平，改善微循環(huán)流態(tài)，緩解眼組織的缺血缺氧狀態(tài)，減輕出血、水腫、滲出等造成的影響。與其他抗膽堿能藥物相比，氫溴酸樟柳堿作為山莨菪等植物中的提取物，其安全性較好[2,34]；但長期使用仍存在一定的不良反應(yīng)，如大劑量仍可致口干、瞳孔散大、面紅等，減藥或停藥后不良反應(yīng)可自行消失。臨床應(yīng)用氫溴酸樟柳堿時(shí)需嚴(yán)格參照規(guī)格，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

近年來，氫溴酸樟柳堿的相關(guān)研究越來越多，但多局限于復(fù)方樟柳堿顳下注射，針對(duì)復(fù)方樟柳堿注射液口服及氫溴酸樟柳堿片劑的研究較少。未來可通過增加樣本量、延長隨訪時(shí)間證實(shí)其口服和片劑的臨床療效。氫溴酸樟柳堿是否還可能對(duì)其他組織的微血管病變產(chǎn)生治療作用，仍需進(jìn)一步探究。

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（2022–12–16）

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A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.034

頡瑞萍，電子信箱：13919914952@163.com