張金飛 武林松 胡俊頂 張超學(xué)

下肢深靜脈血栓（lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT）是血液瘀滯于下肢深靜脈中導(dǎo)致靜脈腔阻塞，血液回流受阻的障礙性疾病［1］。血栓形成后綜合征（post-thrombosis syndrome，PTS）及肺栓塞為其最嚴(yán)重的2 種并發(fā)癥，具有較高的致死及致殘率［2］。LEDVT 形成原因復(fù)雜［3］，炎癥反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。單核細(xì)胞（monocyte，Mo）計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）比值（Mo count/HDL-c ratio，MHR）作為一種新型炎癥標(biāo)志物，已在多種疾病中得到應(yīng)用［4-7］。而MHR與LEDVT 的相關(guān)性及其對(duì)PTS 的預(yù)測價(jià)值相關(guān)研究較少。該研究回顧性分析LEDVT 患者M(jìn)HR、Mo 計(jì)數(shù)、HDL-c 水平等臨床資料，探究其與血管損傷嚴(yán)重程度和PTS 發(fā)生情況的相關(guān)性，以期為LEDVT 的臨床診療和預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月至2019 年10 月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院住院治療的LEDVT患者184 例為LEDVT 組，依據(jù)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》［8］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)LEDVT 進(jìn)行診斷，其中女性89 例，男性95 例，年齡25～88 歲，平均（63.54±12.38）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肝、心、腎功能不全或多臟器功能衰竭，不能有效控制者；②存在免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病或器官移植者；③合并妊娠、血管畸形或患有精神疾病者；④近期內(nèi)感染或接受輸血者。選取同期52 例至安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院健康體檢者為對(duì)照組，其中女性18 例，男性34 例，年齡32～67 歲，平均（49.37±7.65）歲。本研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院倫理審查（醫(yī)倫理審查［2021］7 號(hào)）。

1.2 資料收集 收集患者年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、高血壓史以及飲酒史等一般資料。記錄患者入院24 小時(shí)內(nèi)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、Mo 計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）計(jì)數(shù)、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞（neutrophil，Neu）計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，Lym）計(jì)數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、HDL-c 及總膽固醇（total cholesterol，TC）等結(jié)果。

1.3 儀器及檢查方法 超聲檢查由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師根據(jù)《血管超聲檢查指南》［9］中的要求，采用LOGIQ E9 彩色多普勒聲像儀（GE 公司），選擇ML6-15探頭完成。收集超聲影像資料過程中，使用武國良等［10］提出的下肢深靜脈評(píng)分框架，對(duì)患者的血管損傷程度進(jìn)行超聲評(píng)分。評(píng)分時(shí)，首先由2 位具有5 年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立評(píng)分，若所得評(píng)分結(jié)果存在差異，則由第3 位高年資超聲科醫(yī)師進(jìn)行判斷。根據(jù)超聲評(píng)分結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)重程度分組（3、4 分為輕度組，5、6 分為中度組，7、8 分為重度組）（圖1）?；诨颊呦轮铎o脈血栓類型，將其分為周圍型、混合型、中央型（圖2）。查閱2 個(gè)月后按時(shí)復(fù)診患者資料并進(jìn)行Villalta 評(píng)分［11］，評(píng)估PTS 發(fā)生情況，0～4 分為無PTS發(fā)生，≥5 分為有PTS 發(fā)生。

圖1 超聲檢測下肢靜脈血栓嚴(yán)重程度

圖2 血栓部位分型

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較若方差齊采用LSD 檢驗(yàn)，方差不齊采用Tam Hane 檢驗(yàn)。偏態(tài)分布定量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-WallisH模塊進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman 相關(guān)分析對(duì)兩變量的相關(guān)性進(jìn)行分析，采用多元逐步直線回歸分析明確LEVDT 危險(xiǎn)因素，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線明確MHR 對(duì)LEVDT 及PTS 的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象一般資料比較 與對(duì)照組相比，LEDVT組年齡、高血壓患病率、WBC 計(jì)數(shù)、Neu 計(jì)數(shù)、Mo 計(jì)數(shù)、PLT 計(jì)數(shù)、ALT、AST 及MHR 均升高（P<0.05）。與對(duì)照組相比，LEDVT 組患者的Lym 計(jì)數(shù)、RBC 計(jì)數(shù)、Hb、TC、LDL-c 及HDL-c 水平均降低（P<0.05）。見表1。

表1 兩組對(duì)象一般資料比較

2.2 不同血管損傷程度及血栓類型患者M(jìn)HR、Mo 計(jì)數(shù)、HDL-c比較 MHR、Mo 計(jì)數(shù)在輕度、中度和重度組中逐漸升高（P<0.05），HDL-c 在輕度、中度和重度組中逐漸降低（P<0.05）。MHR 在周圍型、混合型和中央型中逐漸升高（P<0.05）；與周圍型相比，Mo 計(jì)數(shù)在混合型中升高（P<0.05）；與中央型相比，HDL-c 在周圍型和混合型中升高（P<0.05）。見表2、3。

表2 不同血管損傷程度間MHR、Mo計(jì)數(shù)、HDL-c比較（）

表2 不同血管損傷程度間MHR、Mo計(jì)數(shù)、HDL-c比較（）

注：MHR為單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇比值，Mo為單核細(xì)胞，HDL-c為高密度脂蛋白膽固醇；與輕度組比較，①P<0.05；與中度組比較，②P<0.05。

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表3 不同血栓類型間MHR、Mo計(jì)數(shù)、HDL-c比較（）

表3 不同血栓類型間MHR、Mo計(jì)數(shù)、HDL-c比較（）

注：MHR為單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇比值，Mo為單核細(xì)胞，HDL-c為高密度脂蛋白膽固醇；與周圍型比較，①P<0.05；與混合型比較，②P<0.05。

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2.3 超聲評(píng)分與MHR、Mo 計(jì)數(shù)、HDL-c 的相關(guān)性MHR 和Mo 與超聲評(píng)分正相關(guān)（r=0.882、0.681，P<0.001），HDL-c 與超聲評(píng)分負(fù)相關(guān)（r=-0.569，P<0.001）。見圖3。

圖3 MHR、Mo、HDL-c和超聲評(píng)分的相關(guān)性

2.4 LEDVT 的危險(xiǎn)因素分析 首先將患者年齡、性別、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、飲酒史、Mo 計(jì)數(shù)、ALT、UA、TC、TG、RBC 計(jì)數(shù)、AST、HDL-c、LDL-c、Cre、Hb、PLT 計(jì)數(shù)、WBC 計(jì)數(shù)、Neu 計(jì)數(shù)及Lym 計(jì)數(shù)等可能危險(xiǎn)因素與超聲評(píng)分進(jìn)行Spearman 相關(guān)性分析。結(jié)果表明：超聲評(píng)分與性別、年齡、WBC 計(jì)數(shù)、Neu 計(jì)數(shù)、Mo 計(jì)數(shù)、ALT、AST、TC、HDL-c、MHR 具有簡單線性相關(guān)性（r=0.225、-0.160、0.327、0.290、0.681、0.212、0.184、-0.168、-0.569、0.882，P<0.05）。

將具有相關(guān)性的變量作為自變量，超聲評(píng)分作為因變量進(jìn)行多元逐步直線回歸分析，結(jié)果表明：MHR為LEDVT 危險(xiǎn)因素（偏回歸系數(shù)=6.548，95%CI：5.971~7.125，P<0.001）。2.5 ROC 曲線的預(yù)測價(jià)值 MHR 為0.325 時(shí)，預(yù)測LEDVT 的靈敏度為64.13%，特異度為65.38%，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.754（95% CI：0.688～0.813，P<0.001）。MHR 為0.455 時(shí)，預(yù)測PTS 的靈敏度為78.00%，特異度為83.08%，AUC 為0.838（95% CI：0.770～0.907，P<0.001）。見圖4。

圖4 MHR預(yù)測LEDVT與PTS的ROC曲線

3 討論

LEDVT 是臨床最常見的外周血管疾病之一，創(chuàng)傷、骨折、手術(shù)、長期臥床等因素都可能誘發(fā)LEDVT。LEDVT 患者面臨血栓脫落的風(fēng)險(xiǎn)，即使經(jīng)過正規(guī)的抗凝治療，仍有近一半患者會(huì)于后期發(fā)展為PTS；同時(shí)PTS 又可提高LEDVT 的復(fù)發(fā)率［12］，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。研究表明，炎癥反應(yīng)在LEDVT 的發(fā)生及發(fā)展中具有重要意義［13］。MHR 作為一種實(shí)用、經(jīng)濟(jì)、高預(yù)測性、反映動(dòng)態(tài)炎癥趨勢變化的新型炎癥標(biāo)志物［14］，但其與LEDVT 的關(guān)系，相關(guān)研究仍較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，LEDVT 組患者的MHR 水平增高；且隨著血管損傷程度增加，MHR 水平逐漸升高；同時(shí)，血栓在周圍型、混合型、中央型間也存在差異，結(jié)果顯示隨著MHR 水平的升高，血栓越易于下肢深靜脈近心端形成；Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示，MHR 水平與評(píng)價(jià)血管損傷程度的超聲評(píng)分呈正相關(guān)。提示MHR 在LEDVT 形成中具有重要作用，MHR 水平越高，可能血管損傷越嚴(yán)重，且血栓形成位置越靠近下肢深靜脈近心端。李惠萍等［15］研究認(rèn)為，Mo 與具有相反作用的HDL-c 在LEDVT 的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。靜脈血管中如產(chǎn)生炎癥瀑式反應(yīng)，Mo 將聚集至炎癥局部，釋放炎癥因子，進(jìn)而導(dǎo)致血管出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)，同時(shí)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血栓形成。此外，研究表明，HDL-c 具有良好的改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抗炎、抗氧化以及抗血栓等作用，對(duì)機(jī)體血管產(chǎn)生保護(hù)［16］。對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行分析，主要涉及以下幾點(diǎn)［16］：①阻礙巨噬細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的遷移，對(duì)LDL-c 的氧化反應(yīng)過程進(jìn)行抑制，發(fā)揮抗炎作用；②阻礙內(nèi)皮黏附因子釋放和Mo 活化，抑制Mo 黏附、增殖和遷移，促進(jìn)氧自由基清除，發(fā)揮Mo 拮抗和抗氧化作用；③抑制PLT 以及纖維蛋白原在血管內(nèi)的聚集，發(fā)揮抗血栓形成作用。與單純的Mo 計(jì)數(shù)及HDL-c 水平相比，MHR 這一新型炎癥標(biāo)志物將抗炎和促炎作用進(jìn)行了有效結(jié)合，在進(jìn)行血管疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測以及血管愈合方面，該指標(biāo)可能具有重要意義和作用。Acikgoz 等［17］研究認(rèn)為，白塞病患者的血管舒張反應(yīng)與體內(nèi)的MHR 水平存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，可以將該指標(biāo)作為判斷患者血管內(nèi)皮功能的新型生物學(xué)標(biāo)志物。Canpolat 等［18］研究指出，當(dāng)患者機(jī)體內(nèi)MHR 水平升高與血流瘀滯存在一定相關(guān)性，是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流緩慢現(xiàn)象發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。Arisoy 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，ST 段抬高型心肌梗死患者在進(jìn)行介入手術(shù)治療后出現(xiàn)的高血栓負(fù)荷形成與患者的MHR 水平升高具有顯著相關(guān)性。此外，該研究發(fā)現(xiàn)，MHR 是LEDVT 的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步表明升高的MHR 可能更易導(dǎo)致LEDVT 的發(fā)生。

靜脈血栓的形成與血流瘀滯、血管內(nèi)皮損傷有著重要關(guān)系。因周圍型、混合型、中央型血栓所處靜脈血管逐步靠近近心端，管腔直徑逐漸增大，血流速度逐漸增快，行成血栓風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降。此時(shí)混合型及中央型血栓形成，即提示血栓處可能有更嚴(yán)重的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)。該研究中，MHR 在周圍型、混合型、中央型中逐漸升高，提示其炎癥反應(yīng)可能逐步增強(qiáng)。與Kuplay 等［20］研究結(jié)果相一致。

本研究ROC 曲線分析顯示，MHR 對(duì)LEDVT 具有一定的診斷價(jià)值（AUC 為0.754），MHR 臨界值為0.325 時(shí)預(yù)測LEDVT 的靈敏度為64.13%，特異度為65.38%。目前LEDVT 的主要治療方式之一是保持靜脈壁的完整性，盡快清除血栓負(fù)荷以減少炎癥反應(yīng)，并保持瓣膜功能。因此，抗炎治療對(duì)LEDVT 患者具有重要意義，而該研究顯示MHR 是LEDVT 的危險(xiǎn)因素，提示如通過有效方式降低MHR 水平（降低Mo 水平和/或升高HDL-c 水平），可能有助于預(yù)防LEVDT 發(fā)生。

本研究ROC 曲線分析顯示，MHR 診斷PTS 的AUC 為0.838，MHR 臨界值為0.455 時(shí)預(yù)測PTS 的靈敏度為78.00%，特異度為83.08%。表明MHR 水平對(duì)LEDVT 患者是否發(fā)生PTS 有預(yù)測價(jià)值。

本研究仍存在不足之處：本研究樣本量較小，會(huì)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果產(chǎn)生誤差；其次，本研究為回顧性的小樣本、單中心研究，最終結(jié)果可能存在局限性，后續(xù)還需進(jìn)行多中心大樣本的研究，對(duì)其進(jìn)一步加以證實(shí)。

綜上所述，MHR 水平能較有效判斷LEDVT 嚴(yán)重程度，對(duì)LEDVT 患者是否發(fā)生PTS 有預(yù)測價(jià)值。