中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)青年委員會(huì)；中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專業(yè)委員會(huì)

癲癇是一種常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是神經(jīng)元高度同步化放電所致反復(fù)癇性發(fā)作的慢性疾病。其病因復(fù)雜，包括結(jié)構(gòu)、遺傳、感染、代謝、免疫及其他未知病因等［1］。目前對(duì)新診斷癲癇患者，抗癲癇發(fā)作藥物（anti-seizure medication, ASM）仍是治療的基石，約70%患者通過(guò)ASM治療，癲癇發(fā)作可得到良好控制［2］。理想的ASM治療是達(dá)到無(wú)發(fā)作或者盡可能少發(fā)作，幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)或僅有可耐受的不良反應(yīng)，從而提高患者生活質(zhì)量。

盡管不同ASM的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同，但有很多類似的不良反應(yīng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約一半的癲癇患者面臨藥物不良反應(yīng)的問(wèn)題，包括困倦、記憶減退、步態(tài)不穩(wěn)等。這些不良反應(yīng)導(dǎo)致患者治療依從性差，藥物滴定困難，治療劑量不達(dá)標(biāo)，甚至停用，從而導(dǎo)致治療失敗。充分認(rèn)識(shí)ASM相關(guān)不良反應(yīng)，早期識(shí)別其高危因素并進(jìn)行有效管理，可以預(yù)防或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高癲癇患者的整體管理水平。因此，中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)青年委員會(huì)和中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專業(yè)委員會(huì)組織癲癇領(lǐng)域?qū)＜遥▋和窠?jīng)、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜页闪SM不良反應(yīng)管理指南制訂專家工作組（簡(jiǎn)稱工作組）。專家們?cè)谌嫖墨I(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，以問(wèn)題為導(dǎo)向，聚焦ASM在神經(jīng)精神系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及胎兒不良反應(yīng)方面的管理，涉及藥物包括苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、氯硝西泮、奧卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、托吡酯、吡侖帕奈、左乙拉西坦、拉考沙胺、唑尼沙胺、艾司利卡西平和布瓦西坦等，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估文獻(xiàn)證據(jù)分級(jí)，反復(fù)討論修改，歷時(shí)15個(gè)月完成了ASM不良反應(yīng)管理指南（簡(jiǎn)稱本指南）的制訂，對(duì)ASM不良反應(yīng)相關(guān)臨床問(wèn)題給出了較詳細(xì)的循證推薦，以期指導(dǎo)我國(guó)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的癲癇專科、兒童神經(jīng)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科醫(yī)務(wù)工作者的臨床實(shí)踐。

1 指南制訂過(guò)程及方法

1.1 總體流程

本指南工作組下設(shè)專家組、方法學(xué)組、秘書組。根據(jù)國(guó)際實(shí)踐指南報(bào)告規(guī)范（reporting items for practice guidelines in healthcare, RIGHT）［3］和英國(guó)牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)和推薦標(biāo)準(zhǔn)［4］，參考循證臨床指南的形成與應(yīng)用［3，5-6］，工作組有計(jì)劃按步驟實(shí)施臨床問(wèn)題調(diào)查、證據(jù)檢索及分級(jí)評(píng)價(jià)，提出推薦意見，最終完成本指南。本指南已在國(guó)際指南注冊(cè)平臺(tái)（https://g-i-n.net/international-guidelines-library）進(jìn)行注冊(cè)，注冊(cè)信息見：https://guidelines.ebmportal.com/node/70465。

1.2 指南使用人群和目標(biāo)人群

本指南供我國(guó)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的癲癇?？?、兒童神經(jīng)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科醫(yī)務(wù)人員使用。推薦意見的目標(biāo)人群為癲癇患者。

1.3 構(gòu)建指南臨床問(wèn)題

對(duì)中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)青年委員會(huì)成員開展專家訪談，共收集整理與ASM不良反應(yīng)相關(guān)的20個(gè)問(wèn)題，后經(jīng)過(guò)德爾菲法及專家討論等環(huán)節(jié)，最終確定13個(gè)臨床問(wèn)題。構(gòu)建問(wèn)題遵循臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)使用“PI（E）CO”原則：P代表研究對(duì)象（population），I（E）代表干預(yù)（intervention）或暴露（exposure），C代表比較（comparison），O代表結(jié)局指標(biāo)（outcome）。

1.4 文獻(xiàn)檢索、證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)及形成推薦意見

根據(jù)構(gòu)建的臨床問(wèn)題，系統(tǒng)檢索PubMed、Embase（Ovid）、Cochrane Library、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取中文和英文相關(guān)文獻(xiàn)。通過(guò)文獻(xiàn)題目、摘要進(jìn)行初步篩查，并通過(guò)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，確定最終納入的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩查流程見圖1。文獻(xiàn)檢索截止日期為2022年10月1日。參考英國(guó)牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)和推薦標(biāo)準(zhǔn)［4］，對(duì)納入文獻(xiàn)評(píng)級(jí)并且針對(duì)治療措施進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)（表1）。2位專家同時(shí)、獨(dú)立進(jìn)行評(píng)判，若評(píng)判出現(xiàn)分歧，通過(guò)討論達(dá)成一致結(jié)論或由第3位專家裁決。專家組基于研究證據(jù)質(zhì)量、干預(yù)措施間的利弊平衡、指南目標(biāo)群體的價(jià)值觀與偏好、成本與資源耗費(fèi)等因素，擬定初步推薦意見。推薦強(qiáng)度分為4個(gè)等級(jí)，即強(qiáng)推薦（A）、可推薦（B）、慎重推薦（C）和僅在一定范圍內(nèi)推薦（D）。專家組對(duì)每一條推薦意見進(jìn)行無(wú)記名投票，共識(shí)率達(dá)到80%以上即達(dá)成專家共識(shí)，形成最終推薦意見。如指南制訂中出現(xiàn)臨床實(shí)踐中已采用的治療措施因文獻(xiàn)檢索難以找到證據(jù)或證據(jù)質(zhì)量低無(wú)法被采納的情況，則通過(guò)德爾菲法在專家組內(nèi)投票表決得出推薦意見。

圖1 文獻(xiàn)篩查流程圖

1.5 初稿撰寫和外部評(píng)審

本指南2022年3月成立制訂工作組。2022年10月完成關(guān)于我國(guó)ASM不良反應(yīng)相關(guān)問(wèn)題的調(diào)查。2022年10月完成第一稿，后經(jīng)工作組專家5次研討和7次修改形成征求意見稿。由5名外部同行專家評(píng)審，根據(jù)其反饋意見和建議進(jìn)行完善，最后于2023年6月正式成稿。

1.6 指南傳播、實(shí)施與評(píng)價(jià)

本指南將通過(guò)《中國(guó)當(dāng)代兒科雜志》進(jìn)行傳播。中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)青年委員會(huì)將對(duì)本指南推薦意見的結(jié)局指標(biāo)和績(jī)效評(píng)估進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)比分析基線測(cè)量結(jié)果和指南干預(yù)后結(jié)果，擬每5年更新一次。

2 ASM的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)

ASM引起的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)常見于啟動(dòng)用藥后30 d之內(nèi)，與藥物起始劑量、加量速度相關(guān)。這些神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)中，頭暈、頭痛、疲勞、睡眠障礙等不良反應(yīng)相對(duì)常見且容易耐受，因此未進(jìn)行證據(jù)梳理。本指南只針對(duì)其中的感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)、情緒障礙、認(rèn)知障礙、記憶力下降和攻擊性行為這6種不良反應(yīng)進(jìn)行了證據(jù)梳理。

臨床問(wèn)題1：開始ASM治療前及治療中，如何評(píng)估患者神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？

推薦意見1：建議用藥前詢問(wèn)患者既往神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史、基礎(chǔ)病及用藥史。接受ASM治療過(guò)程中關(guān)注所有癲癇患者的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，尤其是女性或青少年期慢性癲癇和既往有精神疾病、智力障礙或行為障礙史的患者（證據(jù)級(jí)別Ⅲ～Ⅴ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

癲癇與抑郁癥通常為共患疾病。癲癇患者比無(wú)癲癇史患者的精神狀態(tài)評(píng)分更差［7］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。尤其難治性癲癇［8］（證據(jù)級(jí)別Ⅳ級(jí)）及高癲癇發(fā)作頻率［9］（證據(jù)級(jí)別Ⅴ級(jí)）是患者抑郁癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，需重點(diǎn)關(guān)注。顳葉癲癇是記憶障礙不良反應(yīng)發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［10］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。文獻(xiàn)報(bào)道中每種不良反應(yīng)的發(fā)生率不同，其中感覺(jué)異常為3.65%～9%［11-12］，共濟(jì)失調(diào)為2.29%～7%［12-13］，情緒障礙為3.2%～32.8%［9，14］，記憶力下降/認(rèn)知損害為23.9%～68%［15-16］，攻擊性行為為0.5%～7%［17-18］。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明女性是ASM治療發(fā)生情緒障礙，尤其自殺傾向等嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。其中孕婦在妊娠晚期抑郁癥狀發(fā)生率高于普通人群［19］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

兩項(xiàng)隊(duì)列研究表明，青少年慢性癲癇患者較新發(fā)癲癇患者有更高的抑郁風(fēng)險(xiǎn)［19-20］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

多項(xiàng)研究表明，癲癇患者有精神疾病、智力障礙或行為障礙病史是精神不良事件重要的危險(xiǎn)因素［21-23］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。既往有精神疾病史是發(fā)生自殺傾向及認(rèn)知不良事件［24］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)病例系列研究顯示，有吡侖帕奈相關(guān)攻擊性行為的患者中三分之一存在智力障礙［25］（證據(jù)級(jí)別Ⅳ級(jí)）。

此外，一項(xiàng)橫斷面研究表明月收入低、喪偶或離異均會(huì)增加抑郁或焦慮的發(fā)生［9］（證據(jù)級(jí)別Ⅴ級(jí)）。服用ASM的患者也應(yīng)重視可導(dǎo)致情緒波動(dòng)的社會(huì)因素等。

臨床問(wèn)題2：為減少患者神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生，ASM治療過(guò)程中，如何優(yōu)化藥物的用法和用量？

推薦意見2：注意ASM的給藥劑量、加量速度、血藥濃度及用藥品種數(shù)量。在病情可控情況下，盡量使用單一藥物治療，低劑量起始，緩慢加量，必要時(shí)監(jiān)測(cè)峰值血藥濃度（尤其高劑量用藥患者）（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅳ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

ASM相關(guān)的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)與藥物的劑量、加量速度、血藥濃度、藥物種類相關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明高劑量（8～12 mg/d）是吡侖帕奈導(dǎo)致易怒、攻擊和憤怒等不良反應(yīng)的高危因素［26］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。多項(xiàng)研究表明高血藥濃度或高劑量是拉莫三嗪（≥400 mg/d）、奧卡西平（≥1 200 mg/d）相關(guān)共濟(jì)失調(diào)或暴力行為的高危因素［27-30］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅳ級(jí)）。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明高起始劑量（25 mg）和快速加量方案（25 mg/2周）與托吡酯精神不良事件有關(guān)［22］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

一項(xiàng)橫斷面研究表明多藥治療比單藥治療有更多不良反應(yīng)［31］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明ASM多藥治療是難治性癲癇患者認(rèn)知缺陷或抑郁的重要危險(xiǎn)因素［32］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

目前，多種ASM有相對(duì)明確的血藥濃度范圍，臨床醫(yī)生可參考血藥濃度范圍并結(jié)合患者癥狀調(diào)整給藥劑量。

臨床問(wèn)題3：ASM治療期間，如何評(píng)估患者神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況？

推薦意見3：用藥期間應(yīng)定期評(píng)估患者精神狀態(tài)、神經(jīng)系統(tǒng)體征和生活質(zhì)量，必要時(shí)選擇相應(yīng)量表進(jìn)行評(píng)估，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)精神和情緒障礙，并及時(shí)干預(yù)（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

多個(gè)臨床研究在設(shè)計(jì)中對(duì)癲癇患者使用ASM治療前、中、后，根據(jù)患者臨床癥狀選擇智商、焦慮、抑郁、整體心理困擾、精神癥狀、睡眠障礙、自殺行為或意念等不同評(píng)估量表對(duì)患者精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估［32-35］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，癲癇患兒認(rèn)知功能與腦電圖放電指數(shù)密切相關(guān)，腦電圖放電指數(shù)＜0.5的患兒視空間功能、命名能力、計(jì)算力等評(píng)分均高于腦放電指數(shù)≥0.5的患兒，提示治療兒童癲癇時(shí)需定期監(jiān)測(cè)腦電圖［36］。

臨床問(wèn)題4：ASM治療期間，若出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，如何處置？

推薦意見4：當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)，要及時(shí)調(diào)整ASM藥物劑量或停藥，及時(shí)到醫(yī)院就診（證據(jù)級(jí)別Ⅲ～Ⅳ級(jí)，推薦強(qiáng)度C）。

多個(gè)臨床研究表明，一旦出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，減停ASM可以減輕癥狀。在一項(xiàng)回顧性研究中，所有9例患者在停用或減量拉莫三嗪后，不良神經(jīng)行為均有顯著改善或消失［27］（證據(jù)級(jí)別Ⅳ級(jí)）。一項(xiàng)病例系列研究表明，攻擊性行為在停用吡侖帕奈后可減輕或恢復(fù)，未停用的患者通過(guò)減少劑量可降低攻擊行為的發(fā)生率［25］（證據(jù)級(jí)別Ⅳ級(jí)）。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究顯示，所有患者在停用或減量左乙拉西坦后幾天內(nèi)，精神癥狀均有所改善［21］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。一旦出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，需馬上停用ASM。一項(xiàng)開放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照研究表明，2例患者服用左乙拉西坦分別感到自殺意念并自殺未遂，停藥后相關(guān)癥狀均消失［33］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

3 ASM的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

癲癇與心血管疾病在一定程度上互為因果且密切相關(guān)。一方面，癲癇患者由于遺傳易感性及某些離子通道基因異常等，導(dǎo)致癲癇發(fā)作時(shí)伴隨自主神經(jīng)功能障礙而發(fā)生心律失常；心血管疾病（如嚴(yán)重的阿斯綜合征、室性心律失常等）也可以誘發(fā)癲癇發(fā)作；另一方面，某些ASM可引起體重增加、胰島素抵抗、代謝綜合征、動(dòng)脈內(nèi)膜中層改變、血清尿酸水平升高，增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其次，ASM中的膜穩(wěn)定劑藥物（如鈉、鉀通道阻滯劑）通過(guò)調(diào)控神經(jīng)元興奮/抑制來(lái)治療癲癇，但同時(shí)也可影響心肌細(xì)胞的電傳導(dǎo)，可能引起房室傳導(dǎo)阻滯等較為罕見且可能致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。以“抗癲癇發(fā)作藥物”、“心血管不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，結(jié)果顯示ASM引起的心血管不良反應(yīng)主要包括心律失常、低血壓、心力衰竭等，其中心律失常的報(bào)道最多。

臨床問(wèn)題5：ASM用藥前針對(duì)心血管不良事件需要考慮哪些問(wèn)題？

推薦意見5：用藥前關(guān)注患者年齡、是否吸煙、既往心腦血管患病情況，對(duì)具有多個(gè)心血管疾病高危因素的患者盡量避免使用心血管不良反應(yīng)發(fā)生率較高的ASM，應(yīng)定期進(jìn)行心電圖和心臟超聲檢查，監(jiān)測(cè)血壓。應(yīng)了解ASM導(dǎo)致心血管不良事件的發(fā)生率，告知患者可能發(fā)生的心臟不良事件（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

兩項(xiàng)Meta分析的結(jié)果表明，服用左乙拉西坦或苯妥英鈉后發(fā)生心律失常的比例分別為0.2%與0.63%，拉考沙胺導(dǎo)致的心悸發(fā)生率為1.4%［37-38］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)、Ⅲ級(jí)）。多項(xiàng)研究表明拉考沙胺或其他ASM引起心動(dòng)過(guò)緩、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯的比例為0.8%～2.6%［38-40］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅲ級(jí)）。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明持續(xù)靜脈滴注咪達(dá)唑侖（治療時(shí)間≥2 h）患者中，約18%發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩［41］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。另一項(xiàng)研究表明，服用布瓦西坦后患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速（0.5%）、心悸（0.3%）、心動(dòng)過(guò)緩（0.2%）、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯（0.2%）、心絞痛（＜0.1%）等不良反應(yīng)，但無(wú)需進(jìn)行額外的心臟監(jiān)護(hù)［42］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究描述在28例靜脈輸注磷苯妥英患者中，2例出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯［43］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

兩項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，ASM引起的低血壓可能與緩慢心率降低有關(guān)，在靜脈快速給藥的患者中較為常見［40，44］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。ASM導(dǎo)致的心力衰竭少有報(bào)道。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，使用布瓦西坦單藥治療7～9個(gè)月時(shí)，1例（3%）患者出現(xiàn)充血性心力衰竭［45］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。

口服ASM患者發(fā)生心血管不良事件明顯少于靜脈用藥，不同的注射速度導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)也有差異。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，拉考沙胺不同給藥方法引起PR間期延長(zhǎng)的比例不同，但兩組中各只有1例記錄到PR間期＞200 ms［40］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，口服過(guò)量苯妥英鈉可能出現(xiàn)心律失常等不良反應(yīng)，用藥期間需進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)［46］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。

臨床問(wèn)題6：在使用存在心臟不良反應(yīng)的ASM期間，患者應(yīng)該注意什么？

推薦意見6：在使用存在心臟不良反應(yīng)的ASM期間，應(yīng)告知患者避免心律失常的誘發(fā)因素：吸煙、飲酒、喝咖啡、運(yùn)動(dòng)及精神刺激等，積極控制高血壓等引發(fā)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

患者既往存在心臟結(jié)構(gòu)、心臟功能、電傳導(dǎo)、血鉀水平、血脂代謝異常等均可影響ASM致心血管不良反應(yīng)的概率。一項(xiàng)前瞻性研究表明，基線心電圖異常的患者（56%）使用ASM后均出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)。一項(xiàng)隨訪研究表明，患者的基礎(chǔ)心臟狀況和出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)有一定相關(guān)性［47］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明癲癇發(fā)作引起的缺氧、交感神經(jīng)激活等也可導(dǎo)致發(fā)作性心律失常。癲癇發(fā)作類型、頻率和嚴(yán)重程度也可能與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［48］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。此外，患者的年齡增加、男性、吸煙、高血壓和既往中風(fēng)與主要心血管事件顯著相關(guān)［48］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

臨床問(wèn)題7：ASM用藥時(shí)，有哪些項(xiàng)目需要持續(xù)評(píng)估以減少心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)？

推薦意見7：在咪達(dá)唑侖用藥之前，需根據(jù)基礎(chǔ)血壓評(píng)估藥物治療持續(xù)時(shí)間、累積用藥的后果（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅳ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

推薦意見8：服用利多卡因時(shí)，注意監(jiān)測(cè)利多卡因血藥濃度，當(dāng)接近或＞5 mg/L時(shí)，注意心臟功能監(jiān)測(cè)（證據(jù)級(jí)別Ⅳ級(jí)，推薦強(qiáng)度C）。

推薦意見9：服用拉考沙胺的患者，如既往病史提示有心律異?？赡?，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查，必要時(shí)定期監(jiān)測(cè)。快速靜脈注射拉考沙胺需進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，尤其應(yīng)注意老年患者發(fā)生心律失常的情況（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

推薦意見1100：60歲以上患者口服苯妥英鈉前，推薦進(jìn)行心電圖和心臟超聲等檢查，后期注意定期監(jiān)測(cè)血壓、心電圖等，尤其在增加藥物劑量時(shí)更需謹(jǐn)慎（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅳ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

約半數(shù)癲癇持續(xù)狀態(tài)患者用藥前會(huì)出現(xiàn)低血壓。所有接受咪達(dá)唑侖治療的患者均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，持續(xù)微泵注入咪達(dá)唑侖［0.07～0.19 mg/(kg·h)］易導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生，約半數(shù)患者出現(xiàn)低血壓，1/4患者需要使用血管升壓藥物治療［41］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

利多卡因是治療新生兒癲癇的有效藥物，但其導(dǎo)致的心臟不良反應(yīng)較為常見，使用前后應(yīng)進(jìn)行血鉀水平、心臟超聲、心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，必要時(shí)可減量使用并繼續(xù)觀察。心臟不良反應(yīng)可能與利多卡因濃度相關(guān)，但目前證據(jù)不足［49］（證據(jù)級(jí)別Ⅳ級(jí)）。

多項(xiàng)研究表明，拉考沙胺引起心動(dòng)過(guò)緩、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯的比例為0.8%～2.6%［38-40］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。在使用拉考沙胺期間發(fā)生PR間期延長(zhǎng)與劑量增加相關(guān)，拉考沙胺不同給藥方法引起PR間期延長(zhǎng)的比例不同（靜脈滴注19.3%，靜脈推注66.7%）［39-40］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究表明，苯妥英出現(xiàn)致命性低血壓較為常見，靜脈滴注時(shí)約1/4患者出現(xiàn)低血壓，特別是60歲以上的患者更為常見［46］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，28例靜脈輸注磷苯妥英的患者中，11例（39%）出現(xiàn)藥物相關(guān)低血壓［43］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

臨床問(wèn)題8：如何盡量降低藥物間相互作用？

推薦意見1111：盡可能減少ASM數(shù)量，以降低藥物間相互作用，降低心肌梗死和心律失常的發(fā)生（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

接受多種ASM治療的癲癇患者發(fā)生心肌梗死和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較單藥治療高。但應(yīng)注意，癲癇本身也可導(dǎo)致繼發(fā)性心功能障礙和增加猝死風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，使用利多卡因時(shí)聯(lián)用苯妥英［49］及持續(xù)靜脈滴注咪達(dá)唑侖的同時(shí)使用氯胺酮，均會(huì)增加心臟不良事件的發(fā)生［41］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，ASM與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，尤其是抗血小板、抗凝劑和他汀類藥物，也與嚴(yán)重心血管事件發(fā)生顯著相關(guān)［48］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

癲癇患者發(fā)生重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)高于正常人群，但目前沒(méi)有證據(jù)表明這與部分患者服用酶誘導(dǎo)性ASM有關(guān)。因此，在制定藥物治療方案時(shí)，應(yīng)首先考慮是否有利于控制癲癇發(fā)作。如果使用酶誘導(dǎo)性ASM，注意關(guān)注心血管藥物劑量，如同時(shí)服用β受體阻滯劑或其他治療心律失常的藥物，注意心電圖及藥物劑量的調(diào)整。

4 ASM的胎兒不良反應(yīng)

ASM的胎兒不良反應(yīng)是指患或不患癲癇的女性，在妊娠期間服用單一或多種ASM導(dǎo)致對(duì)胎兒任何不利的影響，包括先天畸形、低出生體重及認(rèn)知障礙等。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，孕婦癲癇患病率為0.3%～0.7%［50］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)），癲癇可增加妊娠相關(guān)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，需要積極控制癲癇發(fā)作，但服用ASM可能會(huì)帶來(lái)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)或ASM胎兒不良反應(yīng)。一項(xiàng)納入50項(xiàng)研究的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告了妊娠期服用ASM的女性與對(duì)照組（不患癲癇組和患癲癇但未治療組）新生兒發(fā)生畸形（任何類型）的風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)據(jù)顯示：暴露于卡馬西平的致畸風(fēng)險(xiǎn)比為1.5～2.01，丙戊酸為3.13～5.69，苯巴比妥為2.84，苯妥英為2.38～2.40，托吡酯為3.69［51］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)）。這提示暴露于卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯的胎兒較對(duì)照組的畸形風(fēng)險(xiǎn)升高。本指南主要針對(duì)先天性心臟病、口頜面/顱面畸形、泌尿系統(tǒng)畸形、骨骼系統(tǒng)畸形和神經(jīng)系統(tǒng)畸形等先天畸形和低體重兒及后代認(rèn)知障礙等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)進(jìn)行了證據(jù)梳理。

臨床問(wèn)題9：開始ASM治療育齡婦女前，要考慮哪些問(wèn)題？

推薦意見1122：臨床醫(yī)師在育齡婦女用藥前，需對(duì)致畸風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，詢問(wèn)病史、癲癇控制情況，以及ASM用藥情況等，充分了解患者情況，權(quán)衡癲癇疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與胎兒不良反應(yīng)之間的關(guān)系。癲癇女性若有生育計(jì)劃，如果癲癇可控，復(fù)發(fā)率較低，可考慮緩慢減量至停藥后再計(jì)劃懷孕，不建議突然停藥或自行減量（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

最常見的先天畸形包括：心臟畸形、唇腭裂、脊柱裂、尿道下裂、畸形足和神經(jīng)管畸形等。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，巴比妥類、苯妥英、加巴噴丁［52］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）暴露與先天性心臟畸形相關(guān)，另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明苯巴比妥暴露與心臟畸形顯著相關(guān)，發(fā)生率高于托吡酯、奧卡西平［51］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)）。若多種ASM合用，如卡馬西平+苯妥英、苯巴比妥+丙戊酸、苯妥英+丙戊酸、卡馬西平+氯硝西泮，會(huì)顯著增加心臟畸形的發(fā)生率［52］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，孕期服用卡馬西平的癲癇患者后代面部畸形率增高［53］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，丙戊酸和苯巴比妥與口頜面/顱面畸形［51］的發(fā)生相關(guān)（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)），而另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，苯妥英鈉暴露也與唇裂、腭裂等面部畸形［52］的發(fā)生相關(guān)（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，孕早期托吡酯暴露與唇裂相關(guān)（OR=5.4，95%CI：1.5～20.1）［54］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明乙琥胺單藥治療與發(fā)生唇裂/腭裂顯著相關(guān)（n=29，OR=22.22，95%CI：4.56～87.64）［52］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。

與ASM相關(guān)的泌尿系統(tǒng)畸形主要是尿道下裂。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，母孕期服用丙戊酸、卡馬西平、苯妥英與子代尿道下裂畸形的發(fā)生有關(guān)（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)），服用加巴噴丁與男性子代尿道下裂相關(guān)［52］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，丙戊酸暴露與多種骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常相關(guān)［51］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)）。與正常女性相比，母孕期服用丙戊酸的兒童骨骼/四肢畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高（RR=16.40），但與未服用ASM的癲癇女性相比，未見顯著差異［51］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)）。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，母孕期服用丙戊酸還與子代頭圍較小及雙側(cè)橈骨發(fā)育不良相關(guān)（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）［55］。兩項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明，母孕期卡馬西平單藥治療與子代脊柱裂顯著相關(guān)［56］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ級(jí)），但相關(guān)性低于丙戊酸。暴露于卡馬西平的胎兒頭圍明顯較?。?7］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。兩項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明暴露于托吡酯的嬰兒小頭畸形發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高［57-58］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。母孕期乙琥胺單藥治療可能與畸形足相關(guān)［52］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，母孕期ASM暴露（包括卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪）與低體重兒無(wú)明顯相關(guān)性［59］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。但越來(lái)越多的證據(jù)提示，ASM暴露可能與宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)緩慢相關(guān)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，ASM暴露組低體重兒發(fā)生率明顯高于未暴露組［60］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，接受ASM聯(lián)合治療的癲癇婦女分娩的足月新生兒進(jìn)入新生兒護(hù)理病房的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且暴露于氯硝西泮（n=14）的癲癇婦女其子代早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒、嬰兒死亡和進(jìn)入新生兒護(hù)理病房的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～4倍［61］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，暴露于拉莫三嗪的胎兒出現(xiàn)小于胎齡兒和低體重指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)最高［57］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，母孕期服用托吡酯的新生兒的平均頭圍和出生體重最低，其中三分之二為小于胎齡兒［52］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。

ASM，特別是丙戊酸及聯(lián)合用藥，可能會(huì)增加子代認(rèn)知發(fā)育受損的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，胎兒期暴露于ASM的兒童在青春期的智商低于對(duì)照組兒童。其中，暴露于單一ASM的兒童平均智商降低6分，暴露于多種ASM的兒童平均智商降低12分［62］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，與許多其他ASM相比，丙戊酸暴露導(dǎo)致子代認(rèn)知和行為發(fā)育受損的風(fēng)險(xiǎn)增加［63］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

癲癇會(huì)增加妊娠女性新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明正常女性和沒(méi)有使用ASM的女性相比，癲癇女性吸煙比例更高，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低，妊娠合并癥更多［61］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。這一系列的因素均可能阻礙妊娠女性對(duì)胎兒不良反應(yīng)的早期識(shí)別和干預(yù)。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，對(duì)于反復(fù)妊娠的癲癇患者，既往懷孕有胎兒畸形的女性，如果在服用同樣的ASM（特別是丙戊酸）的情況下再次懷孕，胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加，這可能與母體因素或基因因素相關(guān)，但目前缺乏相關(guān)證據(jù)支持［64］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，患有活動(dòng)性癲癇的女性，其子代小于胎齡兒發(fā)生率顯著較高，且胎兒頭圍顯著較低，生后1 min Apgar評(píng)分較低［65］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

臨床問(wèn)題1100：葉酸水平與癲癇孕婦的不良妊娠結(jié)局有關(guān)系嗎？

推薦意見1133：葉酸水平與癲癇孕婦的不良妊娠結(jié)局有關(guān)系。癲癇妊娠患者應(yīng)有嚴(yán)格的產(chǎn)前檢查、合理的用藥指導(dǎo)和健康教育，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸（證據(jù)級(jí)別Ⅳ級(jí)，推薦強(qiáng)度C）。

許多研究表明母親的葉酸水平與不良妊娠結(jié)局之間存在關(guān)系。葉酸水平低會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)減慢和貧血，卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和撲米酮等常見葉酸拮抗劑不僅可能增加神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，還可能增加心血管缺陷、口腔裂隙和尿道畸形的風(fēng)險(xiǎn)。補(bǔ)充葉酸可以降低這些缺陷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［66］。一項(xiàng)前瞻性研究表明，孕期會(huì)出現(xiàn)葉酸水平的生理性降低，ASM治療可能會(huì)加劇這種反應(yīng)，但是沒(méi)有證據(jù)表明葉酸缺乏本身是ASM致畸的發(fā)病機(jī)制，或者補(bǔ)充藥理劑量的葉酸具有抵抗ASM的致畸作用（證據(jù)級(jí)別Ⅳ級(jí)）。

臨床問(wèn)題1111：妊娠女性癲癇患者有必要進(jìn)行ASM的血藥濃度監(jiān)測(cè)嗎？

推薦意見1144：妊娠女性服用ASM，需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整藥品種類和藥物劑量。尤其難治性癲癇患者，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ASM的血藥濃度，根據(jù)癲癇控制情況及時(shí)調(diào)整給藥劑量，以降低新生兒不良反應(yīng)（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、苯巴比妥4種藥物主要先天性畸形風(fēng)險(xiǎn)均呈劑量依賴性增加。其中，拉莫三嗪＜300 mg/d和卡馬西平＜400 mg/d的致畸率最低，分別為2.0%和3.4%。與拉莫三嗪＜300 mg/d相比，各劑量水平的丙戊酸（＜700、≥700、≥1 500 mg）、苯巴比妥（＜150、≥150 mg）及卡馬西平＞400 mg/d的畸形風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加［67］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。大量研究顯示，丙戊酸致畸風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性，且高風(fēng)險(xiǎn)致畸劑量為＞1 000 mg/d［51，63，68-69］（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅲ級(jí)）。若必須用丙戊酸，控制每日劑量能降低致畸風(fēng)險(xiǎn)。其他ASM的致畸風(fēng)險(xiǎn)是否與劑量相關(guān)尚不明確。

藥物在孕婦體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄可能與正常女性不同，導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)較大。有研究顯示，拉莫三嗪在高雌激素水平下的清除率顯著增加，左乙拉西坦因腎臟清除率增加而顯著降低，應(yīng)密切跟蹤隨訪［70］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，丙戊酸治療組中，畸形嬰兒的母親在妊娠早期的血藥濃度顯著高于沒(méi)有畸形嬰兒的母親（445 μm/Lvs 266 μm/L），其他ASM，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象［71］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。孕期體內(nèi)激素、血容量、血漿白蛋白等的改變會(huì)導(dǎo)致ASM的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生明顯改變，引起ASM血藥濃度的波動(dòng)。

臨床問(wèn)題1122：癲癇活動(dòng)期的妊娠女性聯(lián)合用藥是否可以減少ASM對(duì)胎兒的不良影響？

推薦意見1155：對(duì)于癲癇活動(dòng)期的妊娠女性，盡可能單藥治療，避免多藥聯(lián)合治療，尤其避免與丙戊酸聯(lián)合治療。但單藥治療并不適合所有病例，癲癇頻繁發(fā)作也會(huì)增加胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)級(jí)別Ⅰ～Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明，與接受單藥治療的妊娠女性相比，接受多藥聯(lián)用的妊娠女性后代中主要先天性畸形的比例更高［50］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)），ASM聯(lián)合治療可增加小頭畸形的發(fā)生率［55］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。兩項(xiàng)回顧性研究表明，丙戊酸與其他ASM聯(lián)用增加致畸風(fēng)險(xiǎn)［72-73］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明丙戊酸聯(lián)合卡馬西平、苯妥英或拉莫三嗪增加嚴(yán)重畸形發(fā)生率［52］（證據(jù)級(jí)別Ⅱ級(jí)）。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明孕期拉莫三嗪暴露致重大先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)與正常人群相比并不顯著，但孕期拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)合用藥，致畸率高于丙戊酸的單藥治療［74］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，左乙拉西坦與拉莫三嗪聯(lián)合用藥的畸形發(fā)生率（1.77%；95%CI：0.49%～6.22%）低于左乙拉西坦與丙戊酸（6.90%；95%CI：1.91%～21.96%）或卡馬西平（9.38%；95%CI：4.37%～18.98%）聯(lián)合用藥的畸形發(fā)生率［75］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，與單藥治療相比，ASM多藥聯(lián)合治療顯著增加了小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)［76］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。值得注意的是，單藥治療并不適合所有病例，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示停用ASM或單藥治療的患者在妊娠前3個(gè)月的癲癇發(fā)作率高于接受多藥治療的患者［77］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

臨床問(wèn)題1133：妊娠期婦女如果必須應(yīng)用ASM聯(lián)合治療，ASM的品種應(yīng)如何選擇？

推薦意見1166：妊娠期應(yīng)避免服用丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥及苯妥英，尤其避免服用丙戊酸（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)，推薦強(qiáng)度B）。

相比較之下，新型ASM胎兒不良反應(yīng)較傳統(tǒng)ASM少。4項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明拉莫三嗪和左乙拉西坦是目前認(rèn)為妊娠期服用較為安全的ASM［74-75，78-79］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。左乙拉西坦單藥治療的致畸風(fēng)險(xiǎn)較低，但左乙拉西坦與多藥聯(lián)用的致畸風(fēng)險(xiǎn)較高。有一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，隨著丙戊酸和卡馬西平的使用減少，拉莫三嗪和左乙拉西坦的使用增加，單藥暴露的先天畸形患病率從2000—2005年的6.0%下降到2010—2013年的4.4%［63］（證據(jù)級(jí)別Ⅲ級(jí)）。

5 小結(jié)

本指南旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生充分認(rèn)識(shí)ASM相關(guān)不良反應(yīng)，早期識(shí)別相關(guān)高危因素，并進(jìn)行積極有效的管理，從而預(yù)防或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高癲癇患者的整體管理水平。

本指南工作組遵循國(guó)際循證指南制訂標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)臨床關(guān)注的13個(gè)問(wèn)題，基于國(guó)內(nèi)外證據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)，充分考慮患者的意見，最終形成推薦意見（表2）。本指南存在一定的局限性：（1）本指南只關(guān)注了神經(jīng)精神系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胎兒相關(guān)不良反應(yīng)，仍有其他方面不良反應(yīng)未納入分析。本指南工作組考慮在指南更新時(shí)對(duì)此部分內(nèi)容選擇性補(bǔ)充。（2）已發(fā)表的臨床研究在設(shè)計(jì)上存在較大的差異，普遍缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)，期待未來(lái)開展多中心大樣本量的研究，為精準(zhǔn)回答上述臨床問(wèn)題提供更多的高質(zhì)量證據(jù)。

表2 推薦意見匯總

執(zhí)筆：彭鏡（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科）、陳晨（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科）、陳蕾（四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、陳子怡（中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、劉永紅（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、梁建民（吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒神經(jīng)科）

制訂專家組（按姓名拼音排序）：陳蕾（四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、陳子怡（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、季濤云（北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科）、江文（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、李文玲（河北醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科癲癇病區(qū)）、梁建民（吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒神經(jīng)科）、梁樹立（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院功能神經(jīng)外科）、廖衛(wèi)平（廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、劉永紅（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、彭鏡（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科）、孫丹（華中科技大學(xué)附屬武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、張凱（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院癲癇外科）、周?。ㄊ锥坚t(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院功能神經(jīng)外科）、吳洵昳（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

秘書組：王曉樂(lè)（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科）、何芳（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科）、毛蕾蕾（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科）、劉方云（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科）、鄺蘇慧（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院功能神經(jīng)外科）

方法學(xué)組：趙賽（上海道田循證科技有限公司）、霍艷（上海道田循證科技有限公司）

外審專家（按姓名拼音排序）：姜玉武（北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科）、劉曉蓉（廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、劉智勝（華中科技大學(xué)附屬武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、肖波（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、周列民（中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、鄒麗萍（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)學(xué)部）

利益沖突聲明：本指南工作組所有成員聲明不存在利益沖突。