梁國寶 綜述 林新祝 審校

（廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院新生兒科/廈門市圍產(chǎn)-新生兒感染重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建廈門 361001）

一氧化氮（nitric oxide, NO）是由血管內(nèi)皮衍生的一種血管舒張因子，能選擇性擴(kuò)張肺血管，降低肺動脈壓力，增加肺血流，改善通氣-血流比例［1］。20世紀(jì)90年代，吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）開始用于危重新生兒呼吸疾病的救治，現(xiàn)已在足月兒和晚期早產(chǎn)兒低氧性呼吸衰竭（hypoxic respiratory failure, HRF）和新生兒持續(xù)肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）的治療中得到廣泛應(yīng)用［2-4］。1999年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)iNO用于治療除先天性膈疝外的足月兒和晚期早產(chǎn)兒HRF，可以減少對體外膜肺的需求，且不造成遠(yuǎn)期的神經(jīng)系統(tǒng)損害［4-5］。目前研究表明，iNO用于胎齡（gestational age, GA）＜34周早產(chǎn)兒的有效性和安全性依據(jù)不足，故國內(nèi)外指南尚不推薦，但近年來，iNO用于GA＜34周早產(chǎn)兒的超適應(yīng)證治療卻呈上升趨勢。本文就iNO治療GA＜34周早產(chǎn)兒的有效性、安全性、時(shí)機(jī)、劑量、撤離方案和與血管活性藥物聯(lián)合使用的國內(nèi)外研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 GA＜34周早產(chǎn)兒iNO使用的現(xiàn)狀

自20世紀(jì)90年代起，美國、歐洲、中國等先后批準(zhǔn)或推薦iNO用于GA＞34周晚期早產(chǎn)兒和足月兒HRF或PPHN的治療［6］。由于iNO對GA＜34周的早產(chǎn)兒肺部、生存率及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響尚不確定，且擔(dān)心iNO在早產(chǎn)兒中的不良反應(yīng)，美國國立衛(wèi)生研究院和美國兒科學(xué)會均不推薦GA＜34周早產(chǎn)兒常規(guī)應(yīng)用iNO治療［7-8］。雖然iNO在GA＜34周早產(chǎn)兒使用的安全性和有效性尚未得到充分證實(shí)，但近年來早產(chǎn)兒iNO超適應(yīng)證試驗(yàn)性治療不斷增加［9-10］。美國、日本、英格蘭等國家和地區(qū)的研究表明，iNO在GA＜34周早產(chǎn)兒的使用率呈上升趨勢，尤其是在超早產(chǎn)兒中增加更為顯著［11-13］，見圖1。目前我國缺乏iNO治療GA＜34周早產(chǎn)兒的多中心臨床研究報(bào)道，也無GA＜34周早產(chǎn)兒iNO使用現(xiàn)狀的數(shù)據(jù)。

圖1 各國早產(chǎn)兒iNO的使用率

2 iNO在GA＜34周早產(chǎn)兒中使用的有效性

現(xiàn)有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，iNO可以快速改善早產(chǎn)兒氧合，提高生存率，已被視為重癥肺動脈高壓合并急性HRF早產(chǎn)兒的一種營救性治療方法［14-17］。2019年日本一項(xiàng)調(diào)查超早產(chǎn)兒iNO的研究發(fā)現(xiàn)，超聲心動圖證實(shí)存在肺動脈高壓的超早產(chǎn)兒，應(yīng)用iNO的病死率低于GA＞28周的早產(chǎn)兒，提出在這種情況下，應(yīng)用iNO是一種有效的早期營救性措施［18］。但是，2010年美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)表一項(xiàng)聲明，在患有呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome, RDS）需要機(jī)械通氣支持且有PPHN的早產(chǎn)兒中，iNO治療的有效性應(yīng)進(jìn)一步評估［7］。Dani等［19］回顧性研究42例GA＜30周、出生體重（birth weight, BW）＜1 250 g、患有HRF的早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)PPHN是患有嚴(yán)重RDS極早產(chǎn)兒的常見并發(fā)癥，且在iNO治療后，合并PPHN的早產(chǎn)兒比非PPHN早產(chǎn)兒氧合改善更快。因此，提出對于RDS合并PPHN的早產(chǎn)兒iNO療法應(yīng)該仔細(xì)評估。但現(xiàn)有研究對于iNO治療早產(chǎn)兒有效性的評估標(biāo)準(zhǔn)不一致［19-23］，見表1，還需高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究來進(jìn)一步探索，以達(dá)成共識指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

表1 不同研究關(guān)于iNO治療評價(jià)的定義

一篇納入17項(xiàng)iNO治療早產(chǎn)兒HRF隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）的Meta分析顯示，早期常規(guī)使用iNO不能預(yù)防支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的發(fā)生（RR=0.91，95%CI：0.74～1.13），也不能降低早產(chǎn)兒病死率（RR=0.94，95%CI：0.87～1.01）、3～4級腦室內(nèi)出血發(fā)生率（RR=0.89，95%CI：0.73～1.09），不能改善遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果（RR=0.91，95%CI：0.74～1.13）［24］?？紤]iNO治療存在潛在不良反應(yīng)及缺乏高質(zhì)量RCT研究證據(jù)，故不推薦iNO早期常規(guī)用于早產(chǎn)兒BPD的預(yù)防［24-28］。

目前研究表明，iNO用于早產(chǎn)兒胎膜早破和羊水過少導(dǎo)致的PPHN或HRF效果是肯定的［29-31］。早產(chǎn)兒BW也會影響iNO的療效［9，32］。一篇納入17項(xiàng)關(guān)于iNO的RCT Meta分析表明，iNO治療可降低BW＞1 000 g早產(chǎn)兒的病死率或BPD發(fā)生率，而對BW＜1 000 g早產(chǎn)兒的治療效果欠佳［33］。這與之前的對足月兒和晚期早產(chǎn)兒的研究發(fā)現(xiàn)，體重越小的新生兒對iNO治療效果越差相符［20］。

3 iNO在GA＜34周早產(chǎn)兒中使用的有關(guān)問題

3.1 iNO治療的時(shí)機(jī)

關(guān)于iNO在GA＜34周早產(chǎn)兒中的治療時(shí)機(jī)，目前沒有統(tǒng)一定論。Schreiber等［34］研究發(fā)現(xiàn)，患兒在生后12～24 h內(nèi)接受iNO治療7 d，可以降低慢性肺部疾病的發(fā)生率和病死率，還可以降低腦室內(nèi)出血或腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但也有不同的研究結(jié)果，Van Meurs等［20］研究發(fā)現(xiàn)，BW＜1 500 g，且在30 min至12 h內(nèi)連續(xù)2次氧合指數(shù)（oxygenation index, OI）≥10的早產(chǎn)兒，在生后24 h開始iNO治療，不會降低病死率或BPD的發(fā)生率。有研究發(fā)現(xiàn)，患有PPHN伴有羊水過少的早產(chǎn)兒，在生后3 d內(nèi)開始iNO治療，其有效率明顯高于出生3 d后使用患兒［30］。一篇納入17項(xiàng)iNO研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，生后≤7 d開始iNO治療可降低BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而生后＞7 d使用的患兒BPD發(fā)生率無明顯變化［33］。綜上所述，各研究iNO的治療時(shí)機(jī)不一致，目前尚無iNO治療GA＜34周早產(chǎn)兒的最佳推薦時(shí)機(jī)，但是，當(dāng)最大程度的呼吸支持效果欠佳時(shí)，且OI≥10，應(yīng)盡早給予iNO，對早產(chǎn)兒預(yù)后可能有改善作用。

3.2 iNO的治療劑量

目前，iNO在早產(chǎn)兒疾病的研究中，治療劑量有明顯差異［35-38］，見表2。雖然iNO有一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系，但吸入濃度越大，相應(yīng)不良反應(yīng)越明顯，應(yīng)盡可能用最小的劑量達(dá)到臨床治療的效果。因此，大多數(shù)研究iNO的起始劑量都是從小濃度開始，多為5～10 ppm（parts per million），最高劑量為20 ppm，部分研究iNO最高劑量達(dá)40～80 ppm［9］。在GA＜34周早產(chǎn)兒中，iNO初始治療沒有統(tǒng)一劑量，臨床上可考慮從5 ppm開始，后根據(jù)患兒對iNO的反應(yīng)進(jìn)一步調(diào)整劑量，最高劑量為20 ppm。也有研究認(rèn)為，低濃度iNO療效不佳時(shí)，再給以高濃度iNO，其敏感性會降低，所以建議起始治療濃度為20 ppm［39］。

表2 不同研究關(guān)于iNO的治療劑量

3.3 iNO與其他血管活性藥物的聯(lián)合使用

在iNO治療無效時(shí)，若肺動脈高壓持續(xù)存在，氧合沒有得到改善時(shí)，可考慮聯(lián)合使用血管活性藥物。目前西地那非和米力農(nóng)使用較多。在治療足月兒和晚期早產(chǎn)兒難治性PPHN中，西地那非及米力農(nóng)聯(lián)合iNO治療能有效改善氧合，但尚缺乏RCT證據(jù)［40-42］。應(yīng)注意不同情況下血管活性藥物的選擇。若血壓穩(wěn)定，且在卵圓孔和/或動脈導(dǎo)管水平的右向左分流及心室功能良好的情況下，一線藥物是西地那非。西地那非可以是靜脈注射（首選）或口服，靜脈注射的負(fù)荷劑量是0.42 mg/kg治療3 h［相當(dāng)于0.14 mg/(kg·h)］，隨后每天1.6 mg/kg持續(xù)維持輸注，口服劑量為1～2 mg/kg，6 h 1次。若血壓正常，但存在左心室功能障礙時(shí)，禁止使用iNO，因?yàn)榭赡軙?dǎo)致肺水腫及嚴(yán)重低氧血癥，此時(shí)米力農(nóng)可能是PPHN的首選治療藥物，負(fù)荷劑量是50 μg/kg，持續(xù)30～60 min，然后以0.33 μg/(kg·min)維持，根據(jù)患兒反應(yīng)可增至0.66 μg/(kg·min)或1 μg/(kg·min)。米力農(nóng)或西地那非使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測血壓，在全身性低血壓的情況下，不建議使用負(fù)荷劑量。當(dāng)患兒存在全身性低血壓且心臟功能良好的情況下，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)液治療，補(bǔ)液后使用腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺或血管升壓素等血管活性藥物來維持全身血壓，維持收縮壓在50 mmHg以上，更有利于阻止卵圓孔或動脈導(dǎo)管水平的右向左分流，從而增加左心室的輸出量，改善全身灌注和氧合［3，43］。研究發(fā)現(xiàn)西地那非可增強(qiáng)并顯著延長NO肺血管舒張作用的持續(xù)時(shí)間，其作用機(jī)制可能是當(dāng)外源性NO減少時(shí)（如NO撤離），通過增加環(huán)磷酸鳥嘌呤核苷促進(jìn)內(nèi)源性NO的產(chǎn)生，故在iNO撤離時(shí)口服西地那非，可以改善這種低氧反跳現(xiàn)象［NO撤離時(shí)經(jīng)皮血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation, SpO2）下降＞5%，且吸入氣氧濃度（fraction of inspiration O2, FiO2）需增加0.15來維持動脈血氧分壓＞60 mmHg］［44］。血管活性藥物還有內(nèi)皮素受體阻滯劑、前列腺素及其衍生物。一項(xiàng)波生坦治療PPHN的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，波生坦治療PPHN有效，但使用波生坦治療時(shí)要監(jiān)測肝功能，并注意其他不良反應(yīng)的發(fā)生［45-46］?，F(xiàn)有研究表明，吸入前列腺素及其衍生物，在改善PPHN方面可能有效果［44，47］。在應(yīng)用血管活性藥物時(shí)，應(yīng)注意患兒有無肺血管發(fā)育不全、急性肺水腫、氣道梗阻等，若存在上述情況應(yīng)不用或慎用。目前有關(guān)血管活性藥物與iNO聯(lián)合使用的報(bào)道大都是在足月兒和晚期早產(chǎn)兒中，在GA＜34周早產(chǎn)兒中的相關(guān)報(bào)道還非常少，其有效性、安全性及應(yīng)用的劑量和適應(yīng)證有待進(jìn)一步研究。

3.4 iNO的撤離

啟動iNO撤離的適應(yīng)證和方法各研究均不一致［18-19，21，35］，見表3。若iNO開始治療無反應(yīng)，則濃度升至10 ppm后2 h重新評估，若還是無反應(yīng)，則iNO 4 h停止吸入。研究表明，iNO濃度≥10 ppm時(shí)突然撤離可能會出現(xiàn)低氧反跳現(xiàn)象，故美國呼吸治療協(xié)會臨床實(shí)踐指南推薦，在iNO撤離前應(yīng)將其濃度逐漸下降至1 ppm或更低，并在撤離過程中適當(dāng)提高FiO2，且在完全撤離前再次提高FiO2或口服西地那非，可降低撤離時(shí)低氧反跳現(xiàn)象的發(fā)生［41］。目前，關(guān)于iNO在GA＜34周早產(chǎn)兒中的撤離時(shí)機(jī)，一般是在臨床改善的情況下，根據(jù)OI值、SpO2、導(dǎo)管前后SpO2的差異、動脈-肺泡氧含量比（arterial alveolar ratio in oxygen, aAO2）和FiO2等指標(biāo)啟動撤離模式，但具體根據(jù)哪個(gè)指標(biāo)較適合沒有定論，有待進(jìn)一步的研究達(dá)成共識，以提高撤離成功率。

表3 不同研究關(guān)于iNO的撤離

4 iNO的安全性

NO與氧氣結(jié)合可形成二氧化氮（nitrogen dioxide, NO2），NO2對氣道和肺組織可產(chǎn)生刺激，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。NO還與超氧化物陰離子反應(yīng)形成過氧化亞硝酸鹽，其可以干擾表面活性物質(zhì)的功能。iNO還可以通過環(huán)磷酸鳥嘌呤核苷通路影響血小板的聚集，從而影響凝血功能，增加顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并可能誘導(dǎo)肺外血管的擴(kuò)張。此外NO還可與血液中的氧合血紅蛋白結(jié)合形成高鐵血紅蛋白（methemoglobin, MetHb），從而影響氧氣的運(yùn)輸，產(chǎn)生高鐵血紅蛋白血癥危及患兒生命［9，47］。美國食品藥品監(jiān)督管理局在NO輸送設(shè)備和分析指南提出，在FiO2為0.6、NO濃度為40 ppm時(shí)，NO2濃度不應(yīng)超過1.0 ppm，故在應(yīng)用iNO治療時(shí)應(yīng)對呼吸機(jī)管道內(nèi)的NO2濃度、血小板數(shù)量及MetHb濃度進(jìn)行監(jiān)測，當(dāng)血液中MetHb含量超過5%時(shí)，NO需減量或停止使用［48］。iNO對遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的影響尚不明確［49］。除上述對患兒造成的不良影響外，患兒呼出的NO2還可在人體內(nèi)與水反應(yīng)生成硝酸，對醫(yī)務(wù)人員造成傷害。有研究表明，iNO的絕對禁忌證是導(dǎo)管依賴性發(fā)紺型先天性心臟病和嚴(yán)重左心室功能障礙，因?yàn)樵诤喜⒎蝿用}高壓的情況下，單獨(dú)使用NO可能會加重肺水腫，導(dǎo)致氣體交換惡化，氧合下降［25］。因此，關(guān)于早產(chǎn)兒iNO使用的安全性目前仍存在爭議，需進(jìn)一步研究來證實(shí)，臨床上使用iNO時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及劑量，密切監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生，規(guī)范NO吸入的操作流程，使用符合要求的裝置和氣體來源，以避免患兒和醫(yī)務(wù)人員受到傷害。

5 小結(jié)

國內(nèi)外關(guān)于iNO在GA＜34周早產(chǎn)兒中的相關(guān)研究尚處于初步階段。現(xiàn)有研究表明，iNO可作為GA＜34周早產(chǎn)兒合并PPHN或HRF的一種營救性治療措施，但不推薦iNO早期常規(guī)使用，早產(chǎn)兒合并有胎膜早破和羊水過少等情況，iNO治療的效果是肯定的，BW＞1 000 g早產(chǎn)兒iNO治療可能更有效。關(guān)于iNO的應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量、撤離方式和與血管活性藥物聯(lián)合使用等問題，還沒有統(tǒng)一的共識。因此，iNO在GA＜34周早產(chǎn)兒中治療的有效性和安全性還有待于進(jìn)一步評估。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。