劉選成 谷名曉 孫萌 江倩男

（1.青島市婦女兒童醫(yī)院NICU，山東青島 266034；2.青島市婦女兒童醫(yī)院小嬰兒科，山東青島 266034）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）是超早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)的常見并發(fā)癥，不僅在新生兒期危害早產(chǎn)兒的生命安全，其后續(xù)影響可持續(xù)至嬰幼兒期，甚至成年［1］。與沒有BPD的患兒相比，BPD早產(chǎn)兒在后期發(fā)育過程中呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率顯著增高。反復喘息等哮喘樣癥狀的出現(xiàn)及下呼吸道感染的住院治療以及后期出現(xiàn)的肺功能受損，導致對呼吸系統(tǒng)藥物需求及醫(yī)療保健利用率的增加［2］。研究表明，50%BPD患兒在生后2年內(nèi)因下呼吸道感染再次入院，87%的反復住院發(fā)生在嬰兒期［3-4］。分析BPD患兒嬰兒期間的臨床資料有助于了解疾病的預后，為臨床評估提供依據(jù)。目前國內(nèi)針對BPD患兒再入院的研究主要集中在對高危因素的探討及后期的隨訪觀察上，而對住院臨床資料的分析相對較少。本研究主要探討了嬰兒期再入院的BPD患兒的臨床特征、肺功能及病原學特點，為該類患兒的臨床救治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性選取2020年1月—2022年12月青島市婦女兒童醫(yī)院小嬰兒科收治的因下呼吸道感染住院的BPD患兒作為研究對象。納入標準：（1）胎齡＜32周；（2）符合BPD診斷標準［5］；（3）新生兒期及再入院資料完整；（4）因下呼吸道感染入院（包括支氣管炎及支氣管肺炎）；（5）再入院時糾正年齡≤12個月。排除標準：（1）先天發(fā)育畸形、嚴重先天性心臟病、染色體異常、遺傳代謝病；（2）住院期間死亡、中斷治療或自動出院；（3）住院資料不完整。另外選取同期因下呼吸道感染住院的、同胎齡的非BPD早產(chǎn)兒作為非BPD組，排除標準同BPD組。本研究獲得我院倫理委員會批準（QFELL-KY-2020-02），并獲得患兒家屬的知情同意。

1.2 診斷及分級標準

BPD診斷標準采用2018年美國國立兒童健康與人類研究所對BPD定義的改良建議［5］，即持續(xù)吸氧≥28 d。胎齡＜32周早產(chǎn)兒BPD分度根據(jù)糾正胎齡至36周末需氧濃度進行，即（1）輕度：未用氧；（2）中度：吸入氣氧濃度＜0.3；（3）重度：吸入氣氧濃度≥0.3或需正壓通氣、機械通氣。下呼吸道感染診斷標準依據(jù)《諸福棠實用兒科學》第8版［6］。

1.3 資料收集

通過查閱電子病歷收集2組患兒一般資料（選取病例均為出院后首次再入院），包括胎齡、體重、性別、入院年齡、住院時間，以及發(fā)熱、咳嗽、氣促、喘息、發(fā)紺、干/濕啰音、喘息緩解時間等臨床資料。

1.4 肺功能檢查

2組患兒臨床癥狀控制后，出院前行潮氣呼吸肺功能檢查。肺功能的檢測由肺功能室專門人員操作，選用的儀器為德國Ganshorn公司肺功能儀（型號：Powercube Ergo），檢查方法參考中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組肺功能協(xié)作組制定的兒童肺功能系列指南［7］。

1.5 病原學檢查

2組患兒入院24 h內(nèi)用封閉式吸痰管通過口鼻負壓吸取呼吸道深部痰液送檢細菌培養(yǎng)，并同時靜脈采血2 mL送檢呼吸道病原IgM抗體檢測（包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體）。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒一般資料比較

研究期間共收治因下呼吸道感染首次再入院的BPD患兒128例，其中輕中度BPD 97例（75.8%），重度BPD 31例（24.2%）。選擇同期住院的同胎齡的非BPD早產(chǎn)兒128例為對照。2組患兒性別構(gòu)成、入院年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與非BPD組相比，BPD組患兒胎齡、出生體重小，住院時間長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患兒一般資料比較

2.2 2組患兒臨床資料比較

與非BPD組相比，BPD組患兒氣促、喘息、發(fā)紺比例高，喘息緩解時間長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。2組患兒發(fā)熱、咳嗽、干/濕啰音比例比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組患兒臨床資料比較

2.3 2組患兒肺功能檢查結(jié)果比較

BPD組患兒住院期間行肺功能檢查34例（男19例，女15例），平均年齡（5.2±0.4）個月；非BPD組38例行肺功能檢查（男21例，女17例），平均年齡（5.5±0.3）個月。2組患兒性別構(gòu)成（χ2=0.003，P=0.958）及年齡（t=1.854，P=0.069）比較差異無統(tǒng)計學意義。與非BPD組相比，BPD組患兒每公斤體重潮氣量（tidal volume per kilogram, VT/kg）、達峰時間比（ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time, TPTEF/TE）、達峰容積比（ratio of volume at peak tidal expiratory flow to expiratory tidal volume, VPEF/VE）、25%潮氣量呼氣流量（tidal expiratory flow at 25% of tidal volume, TEF25）、50%潮氣量呼氣流量（tidal expiratory flow at 50% of tidal volume, TEF50）、75%潮氣量呼氣流量（tidal expiratory flow at 75% of tidal volume, TEF75）降低，呼吸頻率（respiratory rate, RR）增快，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患兒肺功能比較 （）

表3 2組患兒肺功能比較 （）

注：［BPD］支氣管肺發(fā)育不良；［VT/kg］每公斤體重潮氣量；［TPTEF/TE］達峰時間比；［VPEF/VE］達峰容積比；［TEF25］25%潮氣量呼氣流量；［TEF50］50%潮氣量呼氣流量；［TEF75］75%潮氣量呼氣流量；［RR］呼吸頻率。

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2.4 2組患兒病原學檢查結(jié)果的比較

2組患兒入院后送檢痰液細菌培養(yǎng)檢查242例，其中BPD組123例，痰培養(yǎng)陽性50例，陽性率為40.7%，共獲得菌株73株；非BPD組119例，痰培養(yǎng)陽性45例，陽性率為37.8%，共獲得菌株62株。2組患兒入院后均進行呼吸道病原IgM抗體檢測，其中BPD組陽性32例，陽性率為25.0%，陽性抗體48例次；非BPD組陽性30例，陽性率23.4%，陽性抗體41例次。BPD組檢出頻次在前5位的細菌為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌。非BPD組檢出頻次在前5位的細菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌。BPD組患兒肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌檢出率高于非BPD組（P＜0.05）。2組患兒呼吸道病原IgM抗體陽性結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4～5。

表4 2組患兒痰培養(yǎng)陽性結(jié)果比較 ［例（%）］

表5 2組患兒呼吸道病原學IgM抗體陽性結(jié)果比較［例（%）］

3 討論

BPD患兒從新生兒病房出院后通常因反復喘息、合并肺動脈高壓或出現(xiàn)下呼吸道感染而反復就診［8］。超過50%的BPD早產(chǎn)兒在生后第1年因呼吸系統(tǒng)疾病再住院，再入院率比非BPD早產(chǎn)兒高2倍，病死率高3倍［9-10］。除早產(chǎn)外，小胎齡、低體重、先天性心臟病、BPD等均是呼吸道感染再入院的高危因素。本研究發(fā)現(xiàn)，與非BPD組相比，BPD組患兒胎齡更小，出生體重更低，這是因為早產(chǎn)（胎齡）是BPD發(fā)生的基礎(chǔ)，胎齡越小的患兒肺、氣道發(fā)育越不成熟，肺表面活性物質(zhì)缺乏也更明顯，肺組織也更易受到機械通氣、氧化應(yīng)激的損傷。

研究發(fā)現(xiàn)BPD嬰兒發(fā)生呼吸道感染時喘息的發(fā)生率明顯增高［11］。一項針對早產(chǎn)及極低出生體重兒的研究發(fā)現(xiàn)，49%的BPD患兒在出生后的第1年經(jīng)歷過喘息，而在非BPD患兒中這一比例為33%［12］。本研究中BPD組患兒喘息、氣促、發(fā)紺比例高于非BPD組，這是由于BPD患兒氣道反應(yīng)性高、肺泡數(shù)量減少、細支氣管的物理支撐減少及氣道管腔變窄，在發(fā)生下呼吸道感染時更易出現(xiàn)氣促、三凹征等呼吸困難表現(xiàn)。這也提示臨床工作者對于此類患兒的觀察更應(yīng)關(guān)注是否存在喘息、氣促等呼吸困難表現(xiàn)。

BPD患兒因肺發(fā)育受損，肺功能異常可從新生兒期持續(xù)至成年后。肺泡結(jié)構(gòu)簡單化、肺泡數(shù)量減少、體積變大等是肺功能受損的病理基礎(chǔ)［13］。潮氣呼吸肺功能檢查是嬰兒期肺功能檢測的主要方法，是評估BPD患兒病情嚴重程度、治療效果及判斷預后的重要手段。在阻塞性或限制性通氣障礙時均可出現(xiàn)RR增加，而BPD患兒代謝快且肺容積較小，肺順應(yīng)性差，呼吸肌發(fā)育不成熟，只能通過增加RR代償性增加通氣量。所以在本研究中，BPD組患兒RR較非BPD組明顯增加，而VT/kg明顯減少。TPTEF/TE、VPEF/VE是反映氣道阻塞的常用指標，二者比值越低，阻塞程度越重。肺發(fā)育受損導致的氣管壁增厚，間質(zhì)纖維化等改變是造成氣道阻力增加的主要原因。李瑞等［14］在研究早產(chǎn)兒嬰兒期肺功能時發(fā)現(xiàn)，TPTEF/TE、VPEF/VE在BPD患兒中明顯下降。本研究中BPD組患兒TPTEF/TE、VPEF/VE也明顯下降，與之結(jié)果相符。TEF25、TEF50是小氣道功能受損的敏感指標，本研究中BPD患兒這2項指標明顯降低，提示BPD患兒存在小氣道病變?？赡茉驗樵诜喂δ艹掷m(xù)受損的基礎(chǔ)上氣道阻力不斷增加，最終出現(xiàn)呼氣末小氣道塌陷，呼吸流速降低。

肺部炎癥可能是BPD發(fā)展的核心機制，感染或細菌的定植都可能是誘導炎癥的觸發(fā)因素［15］。尤其是革蘭氏陰性桿菌的定植與重度BPD存在明顯相關(guān)性［16］。Gao等［17］研究發(fā)現(xiàn)重度BPD患兒下呼吸道革蘭氏陰性菌檢出率較非BPD患兒明顯升高，而革蘭氏陽性菌檢出率無明顯差異。本研究也發(fā)現(xiàn)BPD組患兒肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌等革蘭氏陰性桿菌檢出率明顯增高。肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌為重癥監(jiān)護病房常見的條件致病菌，既往反復及長期住院患者肺炎克雷伯菌感染率明顯增加，甚至有約50%的肺炎克雷伯菌感染系自身定植所致［18-19］。潘冰婷等［20］發(fā)現(xiàn)2歲內(nèi)再入院的BPD患兒中肺炎克雷伯菌感染占首位。本研究中大部分檢出的陽性細菌結(jié)合臨床資料可確定為致病菌，但部分檢出陽性細菌的患兒在新生兒期機械通氣時間較長，曾在氣管插管尖端分泌物培養(yǎng)中反復檢出同一種細菌，這也提示了機械通氣等原因可能導致早產(chǎn)兒氣道內(nèi)革蘭氏陰性桿菌定植，抗生素并不能完全有效清除這些細菌，或這些定植菌在機體免疫力下降或外部環(huán)境改變時有成為致病菌的可能。本研究中呼吸道合胞病毒IgM抗體的檢出率在2組患兒中均處在首位。呼吸道合胞病毒感染是BPD患兒最初幾年因下呼吸道感染入院的重要原因。Chaw等［21］發(fā)現(xiàn)BPD和呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道感染住院之間存在顯著關(guān)聯(lián)，與非BPD相比，BPD患兒的住院時間、氧療和機械通氣時間更長，以及對醫(yī)療支持的需求更大。

綜上所述，BPD患兒在嬰兒期內(nèi)極易出現(xiàn)因下呼吸道感染再入院，胎齡、體重越小風險越大。對此類患兒應(yīng)積極做好疾病的防護，早期識別氣促及喘息等癥狀，抗生素選擇應(yīng)偏重革蘭氏陰性桿菌，對既往反復住院的患兒盡量選擇覆蓋耐藥菌的藥物。本研究為回顧性研究，因臨床資料不完整等因素而剔除部分病例，存在樣本量偏小，痰培養(yǎng)陽性率偏低，肺功能檢查未能覆蓋大部分病例等局限性，關(guān)于反復革蘭氏陰性桿菌感染或定植與患兒肺功能的損害及預后的關(guān)系還需要大樣本、多中心的研究及長期的隨訪來明確。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。