張伊 丁昌紅 李華 王曉慧 陳春紅 方方

（國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)中心神經(jīng)內(nèi)科，北京 100045）

發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征（febrile infectionrelated epilepsy syndrome, FIRES）是近年來逐漸被認識的一種嚴重的癲癇性腦病，治療困難，病死率高，幸存者多遺留藥物難治性癲癇和嚴重的認知功能障礙［1］。本病病因不明，部分學者推測可能與炎性介導及免疫反應相關(guān)［2-4］。Serino等［5］研究表明，F(xiàn)IRES發(fā)病為多因素共同作用，全身感染是“神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應”的觸發(fā)因素，最終形成難治性癲癇的惡性循環(huán)。本病的癲癇發(fā)作呈暴發(fā)性，臨床過程分為急性期和慢性期。在急性期早期引入大麻二酚、人重組白細胞介素-1受體拮抗劑或生酮飲食治療可能減輕癲癇持續(xù)狀態(tài)的程度及持續(xù)時間［6］。迄今為止，國內(nèi)外大都是關(guān)于FIRES急性期的腦電圖研究［7-9］，缺乏不同病程時期腦電圖的系統(tǒng)性研究。現(xiàn)分析北京兒童醫(yī)院收治的26例FIRES患兒的臨床及腦電圖資料，探討其急性期、慢性期腦電圖特征及動態(tài)演變，有助于臨床診治。

1 資料與方法

1.1 研究對象

26例患兒均為2017年5月—2021年12月首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的、明確診斷為FIRES的患兒。全部患兒均符合van Baalen等［10］提出的FIRES診斷標準，主要包括：（1）發(fā)病年齡在兒童期；（2）病初有發(fā)熱或其他感染性疾病，隨之出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)或頻繁地局灶性或全面性癲癇發(fā)作，持續(xù)數(shù)天或數(shù)周后演變?yōu)樗幬镫y治性癲癇和神經(jīng)心理學障礙；（3）無異常行為和運動障礙；（4）既往無神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（5）缺乏感染性腦炎和代謝性腦病的證據(jù)，神經(jīng)元抗體檢測結(jié)果陰性，頭顱磁共振成像缺乏特異性改變等；（6）個別患兒可有腦脊液細胞數(shù)和/或蛋白升高和/或寡克隆帶陽性。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準（2021-E-128-R），豁免知情同意。

1.2 研究方法

收集患兒資料，包括：（1）臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱持續(xù)時間及伴隨癥狀、抽搐發(fā)作形式及持續(xù)時間、昏迷持續(xù)時間等；（2）實驗室檢查，如血液和腦脊液常規(guī)、生化、病原學、免疫學結(jié)果，遺傳代謝篩查、頭顱磁共振成像及腦電圖結(jié)果。

腦電圖采用美國Natus Nicolet 32通道視頻腦電圖監(jiān)測系統(tǒng)，每例患兒根據(jù)病情進展，于病程各個階段進行多次視頻腦電圖監(jiān)測，每次監(jiān)測2 h以上，按照國際標準10-20系統(tǒng)安放電極。腦電圖主要分析內(nèi)容包括背景活動、睡眠期生理性波形、發(fā)作期和發(fā)作間期的腦電活動特征，并總結(jié)急性期、慢性期腦電圖演變特征。

急性期界定是指發(fā)熱后突發(fā)局灶性或繼發(fā)全面性癲癇發(fā)作，這些癲癇發(fā)作直接演變?yōu)槌y治性癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，伴有意識障礙，通常需要重癥監(jiān)護室支持治療［11］。慢性期是指癲癇持續(xù)狀態(tài)停止，無需呼吸支持，體溫降至正常，意識水平逐漸恢復，遺留有藥物難治性癲癇和神經(jīng)心理障礙，急慢性期之間沒有明確靜止期［12］。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

26例患兒，其中男19例（73%），女7例（27%）。就診年齡范圍1歲10個月至13歲1個月，平均6歲2個月。就診時病程3～59 d，平均17.5 d。23例（88%）接受重癥監(jiān)護室治療，治療時間3～61 d，平均21.5 d。3例（12%）于既往2～4歲時有發(fā)熱抽搐病史，3例（12%）有家族性抽搐史，2例（8%）為胎齡34周早產(chǎn)兒，2例（8%）有生后缺氧史，1例（4%）為試管嬰兒。

2.2 臨床表現(xiàn)

所有患兒均以發(fā)熱起病，發(fā)病初期有頭痛6例（23%），嘔吐4例（15%），咽痛2例（8%），頭暈、腹痛各1例（4%）。首次癲癇發(fā)作出現(xiàn)在發(fā)熱后0～6 d（平均3.9 d）。局灶性發(fā)作伴局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作16例（62%），全面性發(fā)作10例（38%），其中全面性發(fā)作合并不對稱痙攣發(fā)作1例。26例患兒首次癲癇發(fā)作后迅速進展為驚厥持續(xù)狀態(tài)，驚厥持續(xù)狀態(tài)持續(xù)1～93 d（平均28.5 d），昏迷時長為5～97 d（平均37.6 d）。16例（62%）患兒行氣管插管，6例（23%）行氣管切開術(shù)。急性期病程持續(xù)2～15周（平均5.2周）。

2.3 實驗室檢查

26例患兒血生化、乳酸、血尿代謝篩查等檢查均大致正常，血氨水平正?；蜉p度升高；血清自身抗體及腫瘤標志物均陰性。腦脊液白細胞數(shù)增高1例（4%），病程第7天為28×106/L，病程第10天為22×106/L；生化蛋白輕度增高2例（8%），分別為531 mg/L和550 mg/L，糖和氯化物均正常。血液和腦脊液細菌培養(yǎng)均陰性，單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、柯薩奇病毒、?？刹《究贵w檢測均陰性。17例行腦脊液病原學二代測序檢測均未見異常。1例染色體核型提示Turner綜合征；9例行家系全外顯子組檢測，1例為IRF3基因c.175G＞A(p.E59K)突變，來源于母親，該基因為急性感染誘發(fā)性腦病易感性7型的致病基因。

2.4 頭顱影像學檢查

26例患兒住院期間均行1～5次頭顱磁共振成像檢查，其中9例（35%）病程8 d內(nèi)影像學未見異常；住院期間23例（88%）患兒于病程5～31 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)影像學異常，其中顳葉異常信號9例，額葉異常信號8例，海馬或海馬邊緣異常信號7例，頂枕葉異常信號6例，基底節(jié)區(qū)異常信號4例，島葉異常信號2例。

2.5 腦電圖結(jié)果

26例患兒住院期間行2～18次視頻腦電圖監(jiān)測，其中急性期1～15次，慢性期1～5次。患兒各期腦電圖特征見表1。

表1 26例FIRES患兒病程各期的腦電圖表現(xiàn) （例）

急性期腦電圖特征如下。（1）背景活動及生理性睡眠結(jié)構(gòu)：全部患兒腦電圖正常背景活動消失，為雙側(cè)導聯(lián)彌漫性中高波幅1～3 Hz慢波，未見枕區(qū)優(yōu)勢節(jié)律；睡眠期21例（81%）表現(xiàn)為生理性睡眠結(jié)構(gòu)消失，5例（19%）睡眠期可見少量睡眠紡錘波，但睡眠周期圖形被大量發(fā)作間期異常波掩蓋。（2）發(fā)作期：26例（100%）均捕捉到局灶性低波幅快節(jié)律起始臨床發(fā)作（圖1），其中6例（23%）合并有局灶性棘慢波節(jié)律起始的發(fā)作；1例（4%）合并不對稱痙攣發(fā)作。發(fā)作期腦電圖為慢波復合快波節(jié)律。發(fā)作起始部位為顳區(qū)的有11例（42%），顳區(qū)合并枕區(qū)8例（31%），顳區(qū)合并額區(qū)7例（27%）。每個患兒發(fā)作期腦電圖的起始部位通常是不固定的，在各個腦區(qū)呈游走性交替出現(xiàn)，通常由一個部位起始的發(fā)作期圖形尚未結(jié)束，由另外一個腦區(qū)起始的發(fā)作圖迅速出現(xiàn)，數(shù)次發(fā)作期腦電圖緊密相連。（3）發(fā)作間期：25例（96%）表現(xiàn)為彌漫性不規(guī)則慢波合并多灶性棘慢波，1例（4%）為雙側(cè)導聯(lián)彌漫性不規(guī)則慢波，2例（8%）于外院監(jiān)測到暴發(fā)-抑制圖形。（4）臨床下電發(fā)作：15例（58%）捕捉到臨床下電活動，圖形與發(fā)作期相同的有11例（42%），1例（4%）為外院監(jiān)測到的持續(xù)性臨床下電發(fā)作，3例（12%）為局灶性棘慢波節(jié)律起始的臨床下電活動。

圖1 局灶性低波幅快節(jié)律起始的發(fā)作圖

慢性期腦電圖特征如下。（1）背景活動及生理性睡眠結(jié)構(gòu)：2例（8%）監(jiān)測到枕區(qū)α節(jié)律；9例（35%）枕區(qū)節(jié)律減慢為4～7 Hz θ節(jié)律；余15例（58%）未見枕區(qū)優(yōu)勢節(jié)律，背景活動以θ或δ頻段慢波為主。睡眠期18例（69%）可觀察到生理性睡眠周期，另外8例（31%）可見少量睡眠紡錘波。（2）發(fā)作期：11例（42%）監(jiān)測到發(fā)作期圖形，其中9例發(fā)作起始腦電圖為局灶性中波幅慢節(jié)律（圖2），1例為局灶性低波幅快節(jié)律起始，1例為棘慢波節(jié)律起始。（3）發(fā)作間期：23例（88%）為多灶性不規(guī)則棘慢波、慢波，3例（12%）為雙側(cè)導聯(lián)不規(guī)則慢波。

4例（15%）患兒監(jiān)測到極度δ刷（extreme delta brush, EDB）現(xiàn)象（圖3），分別見于病程的第56、159、12、31天。

圖3 EDB現(xiàn)象

2.6 治療

26例患兒住院期間23例（88%）轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室密切監(jiān)護，22例（85%）需要呼吸機輔助通氣。26例（100%）患兒急性期均給予麻醉鎮(zhèn)靜藥物控制驚厥發(fā)作，包括咪達唑侖（26例，100%）、丙泊酚（8例，31%）；由于癲癇發(fā)作頻繁，全部患兒采用3～6種（平均4.6種）抗癲癇發(fā)作藥物聯(lián)合治療，包括丙戊酸、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、拉考沙胺、氯巴占、苯巴比妥、硝西泮、氯硝西泮；全部患兒均接受了免疫治療，包括甲潑尼龍沖擊（26例，100%）和靜脈注射免疫球蛋白（23例，88%），3例（12%）行托珠單抗治療；20例（77%）接受生酮飲食，2例（8%）行迷走神經(jīng)刺激器植入術(shù)，2例（8%）行血漿置換治療；其他治療包括阿昔洛韋、頭孢曲松、阿奇霉素等抗感染、甘露醇降顱壓等。

2.7 結(jié)局

26例患兒住院時長22～124 d（平均44 d），治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，體溫恢復正常，癲癇持續(xù)狀態(tài)停止，運動能力和意識狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)。26例患兒隨訪時病程為9～59個月（平均56個月），其中1例死亡，余25例服用3～5種抗癲癇發(fā)作藥物，并遺留有藥物難治性癲癇，發(fā)作頻率為每天2～3次至3～4個月發(fā)作1次不等，發(fā)作形式為局灶性發(fā)作或局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作。智力水平均不能達到發(fā)病前狀態(tài)，25例（96%）均有輕至重度智力障礙，表現(xiàn)為不同程度的理解力和語言表達受損，如反應遲鈍、記憶力差、可簡單定向交流或不能完成指令。12例（46%）運動能力受損，表現(xiàn)為不能獨站、不能獨走或走路不穩(wěn)。

3 討論

FIRES為既往健康的患兒，在發(fā)熱后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并迅速惡化為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。發(fā)病年齡多見于3～15歲，男孩多見［13］，癲癇發(fā)作通常表現(xiàn)為局灶性發(fā)作伴繼發(fā)全面性發(fā)作，或僅為全面性發(fā)作［14］。本研究中26例患兒平均發(fā)病年齡為6歲2個月，男女比例為2.7∶1。進入慢性期后的發(fā)作形式均與急性期相同。

Fox等［15］對71例FIRES患者致癇灶進行總結(jié)分析，結(jié)果表明起源腦區(qū)最多是顳葉、額顳葉，其次為額葉，與Culleton等［16］研究頭顱磁共振成像信號異常的部位多一致，表明FIRES患兒以前頭部受累為主。本研究的26例患兒發(fā)作期腦電圖起始部位主要為顳葉，其次是顳枕葉、額葉，且部位常常不固定，呈游走性。與國外文獻［15-16］報道基本相符。

本研究中急性期全部患兒發(fā)作期及臨床下電發(fā)作均捕捉到了局灶性低波幅快節(jié)律起始的腦電圖，起始部位在各個腦區(qū)呈游走性，通常由一個部位起始的發(fā)作期圖形尚未結(jié)束，另一個腦區(qū)起始的發(fā)作圖形迅速出現(xiàn)，數(shù)次發(fā)作期圖形緊密相連。多灶性、游走性放電模式可能是FIRES急性期的腦電圖特征，既往文獻未見報道，對FIRES的早期識別有一定提示意義，同時此特點可與其他急性期腦損傷疾病如腦炎、腦病的腦電圖多呈雙側(cè)導聯(lián)彌漫性慢波相鑒別。近年來國內(nèi)外研究總結(jié)了FIRES患者急性期3個共同特征［7-9］：第一，由短暫的、相對不頻繁的癲癇發(fā)作起病，迅速演變?yōu)榘d癇持續(xù)狀態(tài)；第二，觀察到額、中央?yún)^(qū)EDB現(xiàn)象；第三，癲癇發(fā)作期通常開始是持續(xù)的局灶性快波。本研究患兒急性期特征及腦電圖改變均符合上述特征。目前國內(nèi)外對于FIRES慢性期的腦電圖特征研究較少。本研究中觀察到病程1～4個月時患兒均處于病情恢復階段，此時患兒發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)多由局灶性慢波節(jié)律起始，很快演變?yōu)椴ǚ?、范圍更廣的中高波幅慢波節(jié)律或棘慢波節(jié)律，考慮這樣的發(fā)作圖形可能提示患兒進入慢性期，對FIRES的病程分期有一定提示意義。目前國內(nèi)外文獻中尚未見相關(guān)報道。

FIRES患兒的另外一個腦電圖特征是EDB現(xiàn)象，本研究中有4例患兒監(jiān)測到了EDB現(xiàn)象。EDB是Schmitt等［17］在抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate-receptor, NMDAR）腦炎患者隊列研究中觀察到的特征性圖形，多見于中央、枕區(qū)和顳區(qū)，與疾病嚴重程度呈正相關(guān)。既往報道中，F(xiàn)IRES患者的EDB現(xiàn)象均見于急性期，于額、中央?yún)^(qū)出現(xiàn)。本研究中4例EDB現(xiàn)象有3例出現(xiàn)于急性期，1例見于慢性期，EDB均位于額、顳區(qū)明顯，4例患兒急性期頭顱磁共振成像均可見到病變累及雙側(cè)海馬部位，考慮EDB的出現(xiàn)可能與顳葉深部皮質(zhì)功能異常有關(guān)。病例10為2歲11個月女孩，急性期病程長達100 d，慢性期表現(xiàn)為發(fā)育落后，不能聽懂指令，走路不穩(wěn)，于病程第159天監(jiān)測到EDB現(xiàn)象，該患兒急性期腦損傷情況較重，慢性期遺留嚴重腦病，腦功能尚未恢復，導致慢性期出現(xiàn)EDB現(xiàn)象，病程慢性期大腦環(huán)路異常興奮性較急性期降低，其EDB現(xiàn)象中慢波復合快波頻率為18～20 Hz，快波頻率呈減慢趨勢。EDB產(chǎn)生原因尚不清楚，據(jù)推測可能與NMDAR介導的電流調(diào)節(jié)有關(guān)［18］。本研究26例患兒的NMDAR抗體均為陰性，EDB的出現(xiàn)考慮與FIRES病因可能是由于炎性介導及免疫反應導致的腦功能障礙相關(guān)，F(xiàn)IRES的致病機制可能與抗NMDAR腦炎的致病機制存在一些重疊。

FIRES是一種逐漸被認識的癲癇性腦病，由于缺乏特異性血液或腦脊液標志物，使得該病早期識別、診斷困難。本研究中觀察到的急慢性期特征性腦電圖發(fā)作模式，希望對該病的早期識別和分期提供幫助，并指導臨床盡早、足量地使用麻醉鎮(zhèn)靜及抗癲癇發(fā)作藥物，減少癲癇持續(xù)狀態(tài)的時間，減少急性期腦損傷。由于部分患兒就診我院時病程較長，病程早期的腦電圖資料較少，且本研究樣本量較小，可能導致本研究存在一定局限性，未來有待進一步擴大樣本研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。