黃國惠,李嬌,倪萍,丁鈺

天皰瘡是臨床較為常見的一種自身免疫性大皰病,多發(fā)于50～60歲的中老年群體,且以皮膚、黏膜上出現(xiàn)薄壁水皰或大面積糜爛為臨床特點[1-2]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[3]報道,全球范圍內(nèi)天皰瘡年發(fā)病率約為(0.75～5)/10萬,并呈逐年增高趨勢。目前臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他治療,雖然可將患者致死率降低至5%,但由于其機(jī)體表皮內(nèi)棘層細(xì)胞松解,正常皮膚屏障功能受損,表皮剝落,促使體液過量滲出[4-5]。加之免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素等藥物長期大量使用,促使本身就已存在皮膚屏障受損的天皰瘡患者極易并發(fā)感染。既往研究[6]表明,天皰瘡未治療者2年死亡率為50%,5年死亡率可達(dá)100%。雖然通過上述干預(yù)方式可將多數(shù)患者的5年致死率降低至51.6%,但近年研究報道,該類患者的致死率仍呈上升趨勢,其中感染是患者死亡的主要原因。因此,探究影響天皰瘡患者并發(fā)感染的相關(guān)因素并給予早期制定針對性的防控策略,對優(yōu)化天皰瘡患者的臨床療效,降低感染風(fēng)險等方面尤為重要[7]。目前雖然已有部分學(xué)者對天皰瘡并發(fā)感染的相關(guān)因素展開研究,但上述報道多采用傳統(tǒng)的風(fēng)險預(yù)測模型,雖然傳統(tǒng)的風(fēng)險預(yù)測模型具有良好的風(fēng)險評估效能,但其在臨床決策/建議等方面存在一定不足[8]。而決策樹模型是通過樹形結(jié)構(gòu)建立的一種風(fēng)險預(yù)測模型,其分類速度快且結(jié)果能顯示各項風(fēng)險因素的重要性排序,更利于醫(yī)務(wù)人員識別分析風(fēng)險因素的權(quán)重[9-10]?；诖?本研究通過分析天皰瘡患者的臨床資料,探究影響感染發(fā)生的相關(guān)因素,并建立預(yù)測天皰瘡并發(fā)感染的預(yù)測決策樹模型,以期為天皰瘡高感染風(fēng)險患者的臨床防治工作提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 病例來源于2019年3月—2022年8月在本院收治的127例天皰瘡患者作為研究對象,本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有受試者均符合《2015EDE/EADV共識:大皰性天皰瘡的管理[11]》中有關(guān)天皰瘡相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②通過直接免疫熒光、臨床表現(xiàn)以及組織病理學(xué)診斷確診者;③存在黏膜損害者,尼氏征陽性;④臨床一般資料完整者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①復(fù)發(fā)性天皰瘡者;②伴有其他感染性疾病者;③伴有惡性腫瘤疾病者;④伴有結(jié)核、肝炎等傳染性疾病者;⑤伴有精神類疾病或重度失語者。

1.4觀察指標(biāo)及研究方法

1.4.1觀察指標(biāo) ①基線信息:性別、年齡、居住地、抽煙、飲酒、病程;②基礎(chǔ)疾病:糖尿病、高血壓、高脂血癥;③其他資料:皮損面積、臨床分型、激素使用種類、住院時間、感染類別、病情程度、低蛋白血癥、CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥。

1.4.2研究方法 回顧性分析127例天皰瘡患者的臨床一般資料,參考系統(tǒng)感染相關(guān)診斷[12]標(biāo)準(zhǔn)(白細(xì)胞計數(shù)>10.0×109/L,且中性粒細(xì)胞比例>70%),所有患者的基線治療均為系統(tǒng)使用甲潑尼龍聯(lián)合局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。根據(jù)患者是否發(fā)生感染,將患者分為感染組和非感染組。采用單因素、多因素分析天皰瘡患者并發(fā)感染的影響因素。

1.5相關(guān)定義 ①病情嚴(yán)重程度:根據(jù)天皰瘡疾病面積指數(shù)對患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行劃分[13]:即分為輕度(0～8分),中度(9～25分),重度(>25分);②CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥:CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)<300/μL;③低蛋白血癥[14]:血清總蛋白<60 g/L或血清白蛋白<25 g/L。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件分析數(shù)據(jù),計數(shù)資料選擇卡方檢驗分析,運(yùn)用多因素Logistic回歸分析篩選天皰瘡并發(fā)感染的危險因素。當(dāng)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。運(yùn)用SPSS Modeler軟件構(gòu)建預(yù)測天皰瘡并發(fā)感染的決策樹模型,并應(yīng)用R(4.2.1)軟件繪制多因素Logistic回歸模型與決策樹模型的受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結(jié)果

2.1天皰瘡患者感染發(fā)生現(xiàn)狀 本研究共計納入的127例天皰瘡患者中有41例患者發(fā)生了感染,有86例患者未發(fā)生感染,感染發(fā)生率為32.28%(41/127)。

2.2天皰瘡患者并發(fā)感染的單因素分析 感染組和非感染組患者性別、居住地、抽煙、飲酒、病程、皮損面積、臨床分型、激素使用種類、住院時間、高血壓、高血脂癥、感染類別等臨床資料對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而年齡、病情程度、糖尿病、低蛋白血癥、CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥等資料對比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 天皰瘡患者并發(fā)感染的單因素分析 例(%)

2.3天皰瘡患者并發(fā)感染的多因素Logistic回歸分析 將感染組和非感染組患者單因素分析具有統(tǒng)計學(xué)意義的項目(年齡、病情程度、糖尿病、低蛋白血癥、CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥)作為自變量,以天皰瘡患者是否并發(fā)感染作為因變量(具體賦值方式見表2),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:年齡>60歲(OR=4.503,95%CI:1.611～12.583)、病情程度為重度(OR=6.037,95%CI:2.074～17.575)、存在糖尿病(OR=2.960,95%CI:1.116～7.847)、存在低蛋白血癥(OR=7.826,95%CI:2.133～28.717)、存在CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥(OR=24.181,95%CI:5.114～114.34)是天皰瘡患者并發(fā)感染的危險因素(P<0.05),見表3。

表2 變量賦值表

表3 天皰瘡患者并發(fā)感染的多因素分析

2.4天皰瘡患者并發(fā)感染的決策樹模型 將感染組和非感染組患者單因素分析(P<0.05)的自變量(年齡、病情程度、糖尿病、低蛋白血癥、CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥)納入決策樹模型,生成模型見圖1。本研究決策樹生長5層,共計12個節(jié)點,其中終末節(jié)點7個,共篩選提取5個分類規(guī)則,即年齡、病情程度、糖尿病、低蛋白血癥、CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥:①非低蛋白血癥,非CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥,年齡≤60歲者占該節(jié)點構(gòu)成比的7.55%;②非低蛋白血癥,CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥者占該節(jié)點構(gòu)成比的71.43%;③非低蛋白血癥,非CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥,年齡>60歲者,病情嚴(yán)重程度為重度者占該節(jié)點構(gòu)成比的57.14%;④非低蛋白血癥,非CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥,年齡>60歲,病情嚴(yán)重程度為輕中度,無糖尿病者占該節(jié)點構(gòu)成比的7.14%;⑤非低蛋白血癥,非CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥,年齡>60歲,病情嚴(yán)重程度為輕中度,伴糖尿病者占該節(jié)點構(gòu)成比的42.86%;⑥低蛋白血癥,年齡≤60歲者該節(jié)點構(gòu)成比的44.44%;⑦低蛋白血癥,年齡>60歲者該節(jié)點構(gòu)成比的88.89%,見圖1。其中糖尿病對天皰瘡患者并發(fā)感染的影響較小,而年齡則是天皰瘡患者并發(fā)感染最為重要的影響因素,見圖2。

圖1 影響天皰瘡患者并發(fā)感染的決策樹模型

圖2 影響天皰瘡患者并發(fā)感染決策樹模型的預(yù)測變量重要性排序

2.5兩種模型的預(yù)測效能 預(yù)測天皰瘡患者并發(fā)感染的決策樹模型的AUC值稍高于多因素Logistic回歸模型(0.814vs.0.798),但兩個模型的AUC相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.451,P>0.05),見表4,圖3～4。

圖3 多因素Logistic回歸模型的ROC曲線

圖4 決策樹模型的ROC曲線

表4 兩種模型預(yù)測效能對比

3 討論

天皰瘡與感染之間的關(guān)系較為復(fù)雜,其發(fā)生與進(jìn)展過程是由患者機(jī)體免疫功能、抗菌藥物有效性等多種因素共同決定的。既往國內(nèi)外研究[15-16]報道,天皰瘡患者感染發(fā)生率從22%～56%不等。本研究127例天皰瘡患者中,有86例患者未發(fā)生感染,感染發(fā)生率為32.28%,結(jié)果符合上述報道。分析原因可能為,天皰瘡患者臨床早期干預(yù)需給予大劑量糖皮質(zhì)激素并適當(dāng)給予免疫抑制劑等相關(guān)藥物進(jìn)行輔助治療,而這種干預(yù)方案雖然具有較好的治療效果,但極易誘發(fā)真菌感染。因而探究天皰瘡并發(fā)感染的相關(guān)因素并構(gòu)建天皰瘡患者并發(fā)感染的風(fēng)險預(yù)測模型,對天皰瘡患者并發(fā)感染的臨床防治工作尤為重要。

既往研究[17]表明,高齡是天皰瘡患者并發(fā)感染的獨立危險因素。隨著年齡的不斷增加,患者體內(nèi)臟器及免疫系統(tǒng)均呈衰退狀態(tài),機(jī)體對外界病原菌的抵抗能力隨之減弱,加以疾病本身對免疫系統(tǒng)的損害,促使天皰瘡患者更易發(fā)生感染。天皰瘡患者張力性水皰破潰風(fēng)險相對較大,而伴有糖尿病的患者,其機(jī)體高血糖狀態(tài)可經(jīng)多種途徑下誘導(dǎo)機(jī)體參與創(chuàng)面愈合的細(xì)胞逐漸凋亡,促使患者創(chuàng)面愈合時間延長,而創(chuàng)面長時間暴露外界,也會增加患者機(jī)會性感染風(fēng)險[18];此外,由高糖狀態(tài)所誘發(fā)的高凝狀態(tài)、微血管病變、白細(xì)胞吞噬與黏附能力降低、局部微循環(huán)障礙等因素均可為病原菌的繁殖與成長提供有利條件,繼而導(dǎo)致患者感染風(fēng)險增加[19]。相關(guān)研究[17]表明,重度天皰瘡患者并發(fā)感染的風(fēng)險顯著高于輕中度患者。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),感染組中病情嚴(yán)重程度為重度的患者占比顯著高于非感染組,通過多因素Logistic回歸進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),重度天皰瘡患者發(fā)生感染的風(fēng)險較輕中度患者增加6.037倍,結(jié)果與上述研究相一致。

此外,本研究證實存在低蛋白血癥和CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥的患者發(fā)生感染的風(fēng)險較非低蛋白血癥和非CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥患者增加7.826倍和24.181倍,結(jié)果與劉瓊等[18]研究一致。血清白蛋白和CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)均是能夠有效反映機(jī)體免疫功能的可靠指標(biāo)。白蛋白主要由體內(nèi)肝臟合成,其具有極為重要的生理作用并可維持膠體滲透壓。而天皰瘡患者需長期行糖皮質(zhì)激素干預(yù),極易導(dǎo)致蛋白丟失,而低蛋白血癥可導(dǎo)致降低患者血漿膠體滲透壓,誘發(fā)組織水腫并加劇感染擴(kuò)散;而感染又可加劇體內(nèi)蛋白消耗形成惡性循環(huán)。目前有關(guān)CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥增加天皰瘡患者并發(fā)感染的具體機(jī)制尚未完全明確,可能與疾病本身相關(guān)。而人體中存在的CD4+T淋巴細(xì)胞可介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng),抵抗病原菌感染。此外,患者體內(nèi)存在一種可針對橋粒芯蛋白3的抗體,一般情況下B細(xì)胞并不會產(chǎn)生該種抗體,但在患者機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制異常下,B細(xì)胞無法對橋粒芯蛋白3出現(xiàn)免疫耐受,而該種免疫耐受可接受Th2的調(diào)節(jié),因而CD4+T淋巴細(xì)胞降低不僅極易導(dǎo)致患者受到病原菌侵襲,亦會促進(jìn)病情加速進(jìn)展[19]。

除上述外,本研究結(jié)果顯示,決策樹模型預(yù)測天皰瘡患者并發(fā)感染的AUC值稍高于多因素Logistic回歸模型,但兩種模型預(yù)測天皰瘡患者并發(fā)感染結(jié)果具有一致性。醫(yī)務(wù)人員可通過上述模型用于輔助預(yù)測天皰瘡患者感染發(fā)生風(fēng)險,針對感染高?；颊咧贫ǚ乐未胧?繼而有助于提高患者臨床療效,降低感染風(fēng)險。

綜上所述,年齡>60歲、病情程度為重度、存在糖尿病、存在低蛋白血癥、存在CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥是天皰瘡患者并發(fā)感染的危險因素,本研究構(gòu)建的天皰瘡患者并發(fā)感染的決策樹預(yù)測模型預(yù)測效能良好,有助于醫(yī)務(wù)人員篩選感染高風(fēng)險人群。但本研究為回顧性、單中心樣本研究,樣本量納入有限且可能存在遺漏有價值的相關(guān)指標(biāo),因此,研究結(jié)論仍需在今后的研究中加以驗證。