趙玨 王慧 齊彩霞 王琪琦 郭心

正常情況下，骨形成與骨吸收處于動(dòng)態(tài)平衡以維持骨的正常生理結(jié)構(gòu)，而女性處于妊娠期特別是妊娠中晚期時(shí)，因胎兒生長發(fā)育需求，從母體攝取的營養(yǎng)元素與微量元素大量增加，導(dǎo)致母體骨礦被消耗［1］。若孕期補(bǔ)鈣不足可導(dǎo)致骨吸收與骨形成失衡，造成骨量丟失，進(jìn)而妊娠期骨代謝異常，增加母兒不良結(jié)局［2］。有研究顯示，產(chǎn)褥期女性雌激素處于低水平，而哺乳需求導(dǎo)致其每日要丟失一定量的鈣，故易發(fā)生骨量丟失［3］。產(chǎn)褥期骨代謝的研究報(bào)道較少，研究結(jié)論也有所差異，但提示了骨代謝異?？韶灤┯谂哉麄€(gè)妊娠期及哺乳期。近年我國進(jìn)一步優(yōu)化生育政策，2021 年鼓勵(lì)“三孩”，為婦產(chǎn)科的圍產(chǎn)期保健工作帶來了新的挑戰(zhàn)［4］。國內(nèi)鮮少對(duì)再妊娠婦女妊娠期和產(chǎn)褥期骨代謝狀況進(jìn)行研究，導(dǎo)致臨床解決再妊娠婦女圍產(chǎn)期骨代謝異常問題存在較多的爭議和疑惑。因此，本研究擬通過觀察再妊娠婦女妊娠中晚期及產(chǎn)褥期的骨代謝相關(guān)指標(biāo)的變化情況，了解再妊娠婦女圍產(chǎn)期的骨代謝特點(diǎn)，為解決臨床有爭議或困惑的問題提供研究數(shù)據(jù)，并為婦女圍產(chǎn)期補(bǔ)鈣提供一定的指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

采用前瞻性隊(duì)列研究，以2019 年4 月至2022年4 月于本院進(jìn)行定期產(chǎn)檢的孕婦作為研究對(duì)象，孕婦及其家屬均對(duì)本研究知情并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕26 周前于本院建卡；②年齡25～40歲；③孕期肝功能、凝血功能等檢查均正常；④單胎、宮內(nèi)妊娠；⑤產(chǎn)后計(jì)劃母乳喂養(yǎng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有影響消化道功能疾?。ㄈ缑訝€性胃炎、胃潰瘍）；②具有習(xí)慣性流產(chǎn)史；③伴有精神障礙疾??；④臨床骨代謝指標(biāo)檢查前服用鈣劑；⑤近期伴有感染性疾??；⑥妊娠前伴有骨質(zhì)疏松、骨代謝疾病。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：①因各種原因未進(jìn)行妊娠中期（22～27+6周）、晚期（28～34 周）、產(chǎn)褥期（產(chǎn)后42～50 d）追蹤；②因自身原因主動(dòng)退出本次研究；③研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重性孕期不良事件（如流產(chǎn)、嚴(yán)重性并發(fā)癥需終止妊娠）。根據(jù)孕婦自我報(bào)告的產(chǎn)次情況分為再妊娠孕婦（再妊娠組，距離上次妊娠時(shí)間≥2 年，妊娠1～2 次）及初妊娠孕婦（初妊娠組），同時(shí)每組按照年齡段劃分為3個(gè)層次（25～30 歲、31～35 歲、36～40 歲）。采用兩樣本均數(shù)的計(jì)算公式計(jì)得所需樣本量為86 例，考慮到研究過程中可能出現(xiàn)10%左右的脫落樣本量，確定樣本量至少為190 例，最終納入樣本量為200例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為再妊娠組和初妊娠組，每組100 例。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：20181103）。

二、方 法

1.研究方案設(shè)計(jì)

入組孕婦分別于妊娠中期（22～27+6周）、晚期（28～34 周）、產(chǎn)褥期（產(chǎn)后42～50 d 內(nèi)）各行1 次血清骨代謝指標(biāo)檢測，包括甲狀旁腺激素（PTH）、骨鈣素N 端中分子片段（N-MID）、25-羥維生素D3［25（ OH）D3］、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）、Ⅰ型前膠原羧基端前肽（PICP）；第一次骨代謝指標(biāo)檢測完成后，所有孕婦均給予600 mg 鈣和125 U維生素D3口服，每日1 次，然后于孕婦定期產(chǎn)檢時(shí)評(píng)估其補(bǔ)鈣情況，并參照《孕前和孕期保健指南（2018）》適當(dāng)調(diào)整孕婦補(bǔ)鈣或飲食方案（孕前期開始每日補(bǔ)充鈣劑至少600 mg），直至分娩［5］。于產(chǎn)褥期對(duì)再妊娠婦女進(jìn)行骨密度（BMD）檢測并記錄妊娠期并發(fā)癥情況［如亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）、妊娠期糖尿?。℅DM）］。

2.血清代謝指標(biāo)的檢測

所有檢測項(xiàng)目均由醫(yī)院檢驗(yàn)中心完成測定。采集所有入組對(duì)象清晨（7～9 點(diǎn)）空腹（空腹時(shí)間＞8 h）外周靜脈血2 份各3～5 mL，以2 500 r/min 分離心10 min，取血清，其中一份采用放射免疫法在2 h內(nèi)完成血清PTH 檢測，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司；另一份置于2～8 ℃冰箱內(nèi)保存，采用電化學(xué)發(fā)光法于5 d 內(nèi)上機(jī)測定N-MID、PICP、β-CTX、25（OH）D3水平，檢測儀器為德國羅氏Cobas E602 全自動(dòng)電發(fā)光免疫分析儀及配套試劑。本院血清骨代謝指標(biāo)參考值范圍：PTH 15～65 ng/L，N-MID 11.0～46.0 μg/L，PICP 絕 經(jīng) 前15.1～58.6 ng/L、絕經(jīng)后20.3～75.3 ng/L，β-CTX 絕經(jīng)前＜ 573.0 ng/L、絕經(jīng)后＜ 1 008.0 ng/L；25（OH）D3＜ 12.0 μg/L 為維生素D3缺乏，12.0～＜ 20.0 μg/L 為維生素D3不足，20.0～50.0 μg/L 為維生素D3正常，25（OH）D360.0～120.0 μg/L 提示存在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，25（OH）D3＞200.0 μg/L 提示中毒。

3.BDM 的測定

再妊娠產(chǎn)婦于產(chǎn)褥期接受雙能X 線骨密度儀（萊福醫(yī)療設(shè)備有限公司，LM-LUX 型）檢查，具體方法：受檢者取仰臥位，下肢置于腰椎檢查墊上，雙上肢自然放置于胸前，右側(cè)下肢內(nèi)旋15～25 °，雙腳固定于儀器專用模具兩側(cè)；調(diào)整儀器參數(shù)：電壓140 kV，電流2.5 mA，掃描長度為16 cm，掃描寬度為11 cm，掃描時(shí)間為16 s，掃描部位包括正位腰椎（L1～L4）及左側(cè)股骨頸，獲得理想圖像后利用儀器軟件自動(dòng)獲得BMD，所有測量均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員在同一臺(tái)機(jī)器上按標(biāo)準(zhǔn)流程操作完成。參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》判斷其骨量情況，T-值≥-1.0 為骨量正常；T-值＜-1.0 為骨量異常。其中T-值=（實(shí)測值-同種族同性別正常青年人峰值BMD）/同種族同性別正常青年人峰值BMD 的標(biāo)準(zhǔn)差［6］。

4.妊娠期相關(guān)并發(fā)癥評(píng)估方法

參照《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》，實(shí)驗(yàn)室檢查如發(fā)現(xiàn)血清TSH 增高、FT4正常則評(píng)定為亞臨床甲減（包括較少出現(xiàn)的甲減，即血清TSH 增高、FT4降低，也歸為亞臨床甲減）［7］。另外于孕24～28周及孕28 周后行75 g OGTT，空腹及服糖后1 h、2 h 的血糖值分別＜ 5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一點(diǎn)血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM［8］。

三、觀察內(nèi)容

比較不同妊娠情況及不同年齡段孕婦的孕中晚期、產(chǎn)褥期的骨代謝指標(biāo)情況，記錄再妊娠孕婦骨代謝異常情況及與骨代謝相關(guān)妊娠期并發(fā)癥情況，分析不同骨代謝狀況下再妊娠孕婦妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0 軟件分析數(shù)據(jù)。用Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)分析計(jì)量資料正態(tài)性；符合正態(tài)分布者以表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者用M（P25，P75）表示，3 組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)；重復(fù)測量的計(jì)量資料用廣義估計(jì)方程進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，行χ2檢驗(yàn)或連續(xù)性χ2校正。采用GraphPad Prism 8.0 繪制箱式圖、柱狀圖。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象的一般情況

本研究共納入205 例孕婦，再妊娠組102 例、初妊娠組103 例，其中觀察組2 例主動(dòng)退出研究，對(duì)照組2 例主動(dòng)退出研究、1 例失訪，均予剔除。最終納入200 例，其中再妊娠組100 例、初妊娠組100例。再妊娠組中25～30 歲17 例、31～35 歲55 例、36～40 歲28 例，孕 前BMI（21.89±2.30）kg/m2，受教育程度為高中及以下14 例、大專52 例、本科及以上34 例。初妊娠組中25～30 歲20 例，31～35 歲50例，36～40 歲30 例，孕前BMI（21.70±2.29）kg/m2，受教育程度為高中及以下17 例、大專55 例、本科及以上28 例。2 組孕婦的年齡、孕前BMI、受教育程度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞ 0.05）。

二、不同妊娠情況婦女在孕中晚期及產(chǎn)褥期的血清代謝指標(biāo)情況比較

2 組在孕晚期、產(chǎn)褥期的N-MID、β-CTX 水平均比妊娠中期升高，25（OH）D3、PICP 水平均比孕中期降低（P 均＜ 0.05）；2 組在產(chǎn)褥期的PTH、β-CTX 水平均比孕晚期升高，25（OH）D3、PICP水平均比孕晚期降低（P 均＜ 0.05）；但在孕中晚期及產(chǎn)褥期，2 組的PTH、N-MID、25（OH）D3水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞ 0.05）；再妊娠組妊娠中晚期、產(chǎn)褥期的β-CTX 水平高于初妊娠組，PICP 水平低于初妊娠組（P 均＜ 0.05）。見圖1。

三、不同年齡段再妊娠婦女血清代謝指標(biāo)情況比較

不同年齡段再妊娠婦女妊娠中期、晚期及產(chǎn)褥期的血清PTH、N-MID、β-CTX、PICP 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）；25～30 歲年齡段再妊娠婦女在妊娠中晚期、產(chǎn)褥期的25（OH）D3水平均較高（P ＜ 0.05）。見表1。

四、不同骨代謝狀況下再妊娠婦女妊娠期并發(fā)癥情況

100 例再妊娠婦女中24 例出現(xiàn)骨量異常，占24.0%。骨量異常者的亞臨床甲減、GDM 發(fā)生率均高于骨量正常者（P ＜ 0.05）。見表2。

討 論

圖1 不同妊娠情況婦女妊娠中晚期及產(chǎn)褥期血清代謝指標(biāo)比較

表1 不同年齡段再妊娠婦女妊娠中晚期及產(chǎn)褥期血清代謝指標(biāo)情況比較

表2 不同骨代謝狀況下再妊娠婦女妊娠期并發(fā)癥情況［例（%）］

本研究顯示，妊娠中晚期、產(chǎn)褥期產(chǎn)婦的骨代謝指標(biāo)紊亂，妊娠情況與β-CTX、PICP 水平有關(guān)。因妊娠早期，雌激素、催乳素等含量升高，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖和成熟，而成骨細(xì)胞可增加鈣吸收導(dǎo)致骨鹽形成，故妊娠早期一般不會(huì)出現(xiàn)明顯的骨丟失。妊娠中晚期時(shí)母體的骨吸收加快，且胎兒對(duì)鈣需求增加，可能促使母體骨密度降低，易造成母體骨代謝紊亂。臨床研究證實(shí)妊娠次數(shù)越多，骨丟失越多，越容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，一般骨量丟失在產(chǎn)后1～4 年后逐步恢復(fù)正常，但女性再次妊娠時(shí)間一般在初次分娩2 年后，這導(dǎo)致了產(chǎn)婦隨著產(chǎn)次的增加其骨量丟失的風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。

但本次研究也顯示，在妊娠中晚期、產(chǎn)褥期，妊娠次數(shù)與25（OH） D3、PTH、N-MID 的變化無關(guān)。25（OH）D3的合成主要受營養(yǎng)、光照等影響，而妊娠次數(shù)與25（OH）D3的關(guān)系目前尚不明確，仍需探討。雖然PTH 既刺激骨形成也刺激骨吸收，但其水平變化同時(shí)也受到多種因素的影響，比如妊娠期用藥、應(yīng)激反應(yīng)、環(huán)境改變、營養(yǎng)狀況等。N-MID 可直接反映成骨細(xì)胞的活性，其水平的變化同樣受到多種因素的影響，如PTH、藥物、營養(yǎng)狀況等影響。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，N-MID 是一項(xiàng)靈敏度、特異度較高的指標(biāo)［10］。其在本研究中變化不明顯的具體原因不明確，還需深入分析。

年齡對(duì)骨密度的影響已經(jīng)達(dá)成了共識(shí)，但不同妊娠年齡段再妊娠婦女的妊娠中晚期與產(chǎn)褥期的骨代謝變化研究較少。本研究顯示再妊娠婦女的年齡與25（OH）D3有關(guān)。女性20～30 歲時(shí)骨量儲(chǔ)備尚未達(dá)峰值，表現(xiàn)為骨轉(zhuǎn)換較為活躍；孕期母體為滿足胎兒生長發(fā)育及維持自身鈣的穩(wěn)定表現(xiàn)為相對(duì)較低的骨密度；31～35 歲年齡段的骨量維持最為穩(wěn)定，可在一定程度上緩解孕期的骨量丟失程度；而36～40 歲年齡段可出現(xiàn)少量骨丟失，孕期可發(fā)生骨代謝紊亂［11］。但本研究中25～30 歲的再妊娠婦女在妊娠晚期和產(chǎn)褥期25（OH）D3水平最高，與上述理論存在一定的矛盾。這可能由于25（OH）D3含量表達(dá)雖然可能影響骨密度，但大多數(shù)再妊娠婦女以最好的狀態(tài)進(jìn)行備孕，在妊娠早期通過調(diào)整飲食滿足妊娠期對(duì)鈣及其他微量元素的需求；且年齡相對(duì)較小的孕婦進(jìn)行戶外活動(dòng)可能相對(duì)較多，這導(dǎo)致了25～30 歲的再妊娠婦女體內(nèi)25（OH）D3含量相對(duì)較高。

本研究還顯示，骨量丟失與GDM、亞臨床甲減存在一定的關(guān)系。胰島素可與成骨細(xì)胞表面受體相結(jié)合刺激成骨細(xì)胞核苷合成，促進(jìn)骨膠原合成，增加骨骼中鈣沉積，當(dāng)胰島素水平不足可導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量減少，骨基質(zhì)及骨轉(zhuǎn)化下降；胰島素具有抑制腺苷酸環(huán)化酶的作用，其含量降低時(shí)，腺苷酸環(huán)化酶抑制作用減弱，環(huán)磷酸腺苷合成增多，可刺激骨吸收［12-13］。妊娠期亞臨床甲減可導(dǎo)致脂代謝異常，促使骨礦物質(zhì)含量降低，引起骨量丟失，但其具體的機(jī)制尚不明確［14］。

綜上所述，再妊娠婦女妊娠中晚期及產(chǎn)褥期的β-CTX 水平高于初妊娠婦女，PICP 水平低于初妊娠婦女。年齡、妊娠次數(shù)可影響部分骨代謝指標(biāo)水平，且骨量異常者的妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率較高。