楊丹,周晶,徐丹丹,黃海,陳剛,趙焰

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是選擇性侵犯上、下運動神經(jīng)元及傳導(dǎo)束的致死性神經(jīng)變性疾病,臨床表現(xiàn)為進行性加重的肌肉萎縮、延髓麻痹及錐體束征[1]。ALS患者運動、言語、吞咽、呼吸功能等方面均受不同程度的影響,生活質(zhì)量及預(yù)后極差,多數(shù)ALS患者因呼吸肌無力導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡[2]。最近有研究提示耐力訓(xùn)練、有氧訓(xùn)練、呼吸肌訓(xùn)練等中低強度運動能夠一定程度上改善ALS患者的肌力,減緩運動神經(jīng)元的退行性變,減少對快肌纖維的應(yīng)力,提高肌肉耐力,改善心肺功能[3]。但目前對于康復(fù)運動治療ALS的臨床療效和安全性尚無統(tǒng)一認識,因此本研究旨在通過Meta分析的方法來評價康復(fù)運動對ALS患者軀體功能的影響,為ALS臨床康復(fù)治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊網(wǎng)(VIP)、萬方全文數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)中文數(shù)據(jù)庫;MEDLINE (PubMed),Web of science,Cochrane Central Register of Controlled Trials(Cochrane CENTRAL),Physiotherapy Evidence Database(PEDro),EMBASE,LILACS and SciELO英文數(shù)據(jù)庫,檢索時間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫時間～2023年2月。

1.2 檢索策略 以主題詞結(jié)合自由詞檢索,例(肌萎縮側(cè)索硬化Amyotrophic Lateral Sclerosis,運動神經(jīng)元病Motor Neuron Disease)AND (康復(fù)Rehabilitation,呼吸肌訓(xùn)練Respiratory muscle training,肌力訓(xùn)練Muscle strength training,有氧運動Aerobic exercise)。檢索時間設(shè)置為建庫以來至2023年3月1日發(fā)表的中英文文獻。

1.3 納入排除標準 納入標準:①研究對象:符合目前ALS常用的四種診斷標準之一:El Escorial 標準(1994年)[4]、修訂版 El Escorial 標準(2000年)[5]或Awaji標準(2008年)[6]、黃金海岸標準(2020年)[7-8],納入符合確診(definite)、擬診(probable)2個診斷等級的ALS人群。不限年齡、病程、疾病分期、嚴重程度。②研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)。③干預(yù)方法:試驗組包括康復(fù)運動,如抗阻運動、耐力運動、有氧運動、呼吸肌訓(xùn)練等。對照組干預(yù)方式為常規(guī)護理,如簡單關(guān)節(jié)活動或日常拉伸。④結(jié)局指標:ALS相關(guān)功能評定量表、肺功能測定、ALS生活質(zhì)量量表、肌力測定、疲勞度以及安全性指標。排除標準:文獻中有明顯的質(zhì)量問題如數(shù)據(jù)錯誤、無法提取數(shù)據(jù)、重復(fù)發(fā)表的文獻等。

1.4 文獻數(shù)據(jù)提取 由2位研究人員獨立提取資料,如遇到意見分歧,則與第3位研究人員進行討論。根據(jù)文獻的標題和摘要進行初篩,再閱讀全文根據(jù)納排標準納入。提取作者、發(fā)表年份、納入標準、樣本量、年齡、病程、疾病嚴重程度、干預(yù)方式、結(jié)局指標等。

1.5 納入研究的風(fēng)險偏倚評估 使用柯克蘭偏倚風(fēng)險評估工具(Cochrane risks of bias,RoB)對納入文獻的研究方法學(xué)進行質(zhì)量評價和偏倚風(fēng)險評估:①隨機方案;②分配隱藏;③盲法;④基線情況;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整;⑥選擇性報告結(jié)果;⑦失訪和退出描述情況;⑧其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 利用Cochrane RevMan軟件5.4進行統(tǒng)計分析,使用合并率和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)評估結(jié)局指標數(shù)據(jù)。當P<0.1,I2<50%,采用固定效應(yīng)模型使用分析數(shù)據(jù),否則,采用隨機效應(yīng)模型。當各研究中的數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大時則不合并結(jié)局指標,并用亞組和敏感性分析來評價異質(zhì)性大小,P<0.01為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選情況 初檢出相關(guān)文獻總共為1682篇,去重后剩余1090篇,然后根據(jù)納入、排除標準閱讀摘要、全文,最終納入11篇英文文獻。文獻篩選見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本資料 納入文獻包括11篇英文文獻,共481例ALS患者,研究人群病情程度較輕、病程較短。試驗組干預(yù)方法包括耐力、阻力、有氧、呼吸訓(xùn)練,對照組干預(yù)方法為簡單關(guān)節(jié)活動、無阻力的呼吸訓(xùn)練器等。以靶心率(即有氧運動提高心血管循環(huán)系統(tǒng)的機能時有效而安全的運動心率,靶心率范圍在最大心率60%與80%之間)、伯格自覺運動強度量表(Borg rate of preceived exertion,Borg RPE)(運動者依據(jù)運動時疲憊程度來評估強度數(shù)值)、最大重復(fù)次數(shù)(repetition maximum,RM)(承受最大負荷的次數(shù))等指標制定中等強度運動訓(xùn)練方案,并且由物理治療師進行指導(dǎo)訓(xùn)練或者居家訓(xùn)練。隨訪時間由1～24個月不等。具體見表1。結(jié)局指標包括:①整體功能:肌萎縮側(cè)索硬化功能評定量表/修訂版,(aunctional rating scale of ALS/revised,ALSFRS/ALSFRS-R)。②運動功能:徒手肌力測試(manual muscle strength tes-ting,MMT)、肌力評定法(the UK medical research council,MRC)、肌肉最大隨意等長收縮(maximum voluntary isometric contraction,MVIC)、肌張力評估量表(ashworth spasticity scale,ASH)、功能獨立性評定量表(functional independent measure,FIM)、個人力量量表( checklist individual strength,CIS)、6分鐘步行試驗(the six-minute walk test,6MWT)、站立-行走計時測試(timed-up-and-go test,TUG)、2min步行試驗(the two-minute walk test,2MWT)、5次重復(fù)坐至站立測試(the 5 repetition sit to stand test,5STS)、握力。③呼吸功能:動脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure,PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)、最大吸氣壓(maximal inspiratory pressure,MIP)、最大呼氣壓力(maximal expiratory pressure,MEP)、最大自主通氣量(maximal voluntary ventilation,MVV)、夜間血氧飽和度(oxygen saturation on nocturnal oximetry,SpO2)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、最大耗氧量(the maximum oxygen consumption,VO2max)、用力肺活量預(yù)計值(forced vital capacitypercentage predicted,FVC%)、鼻吸氣壓(sniff nasal inspiratory pressure,SNIP)、慢速肺活量(slow vital capacity,SVC)、膈肌/胸鎖乳突肌肌電信號。④睡眠:埃普沃斯嗜睡量表(Epworth daytime sleepiness scale,ESS)。⑤心理狀態(tài):漢密頓抑郁量表(Hamilton rating scale for depression,HRSD)、抑郁自評問卷(beck depression inventory,BDI)。⑥生活質(zhì)量:歐洲五維度健康量表(EuroQol five dimensions questionnaire,EQ-5D)、肌萎縮側(cè)索硬化生活質(zhì)量量表-修訂版(ALS specific quality of life-revised,ALSSQOL-R)、麥吉爾生活質(zhì)量問卷(McGill quality of life questionnaire,McGillQLQ)、肌萎縮側(cè)索硬化患者自我評估問卷(amyotrophic lateral sclerosis assessment questionnaire,ALSAQ-40)、健康調(diào)查簡表(health survey short form,SF-36)、參與和自主性測評問卷(impact on participation and autonomy questionnaire,IPA)、疾病影響程度量表SIP68(68-item sickness impact profile,SIP68)、諾丁漢健康量表(Nottingham health profile,NHP)。⑦疼痛:視覺模擬疼痛評分(visual analogue scale,VAS)。⑧吞咽功能:功能性經(jīng)口攝入量表(the functional oral intake scale,FOIS)、進食評估問卷(eating assessment tool-10)等。⑨疲勞:疲勞嚴重程度(fatigue severity scale,FSS)。⑩家庭負擔(dān):照顧者負擔(dān)量表(caregiver burden scale,CBS)。

表1 納入文獻基本信息

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量 10項研究報道了隨機序列生成的使用情況,1項研究只提到了隨機化字樣。2項研究描述了隱藏分配的方法,8項研究未提及隱藏分配,1項研究分配隱藏不充分。因考慮患者及物理治療師者實行盲法可行性較低,且對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響較小,所以納入文獻的盲法都為低風(fēng)險。11項研究均未報道結(jié)局評估中的盲法。11項研究均描述了脫落和失訪,報告了缺失數(shù)據(jù)。11項報道有1篇可能存在選擇性報告結(jié)局的可能性,所有研究均無其他偏倚。風(fēng)險評估情況見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險

圖3 總體風(fēng)險評估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 ALSFRS-R功能評分 有8篇文獻報道ALS-FRS-R評分,由于干預(yù)周期和隨訪時長不同,匯總了5篇文獻1～3月的ALSFRS-R評分(I2=0%),試驗組ALSFRS-R評分優(yōu)于對照組[MD=-0.68,95%CI(-2.01,3.40),Z=7.66,P<0.01]。有4篇文獻報道治療結(jié)束隨訪第6個月ALSFRS-R評分(I2=78%),試驗組ALSFRS-R評分與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.09,95%CI(-0.68,6.87),Z=1.60,P=0.11]。有2篇文獻報道了治療結(jié)束隨訪第10～12個月的ALSFRS-R評分(I2=66%),試驗組ALSFRS-R評分與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.66,95%CI(-1.86,5.17),Z=0.92,P=0.36]。見圖4。

圖4 康復(fù)運動對ALS患者ALSFRS-R功能評分的影響

2.4.2 FVC%預(yù)計值 所納入的文獻中有5篇文獻報道了FVC%預(yù)計值(I2=0%)試驗組FVC%預(yù)計值與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.71,95%CI(0.10,3.31),Z=2.09,P=0.04]。見圖5。

2.4.3 ALSSQoL-R生活質(zhì)量評分 所納入的文獻中有2篇文獻報道了ALSSQoL-R生活質(zhì)量評分(I2=47%),試驗組ALSSQoL-R生活質(zhì)量評分與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.02,95%CI(-0.10,0.05),Z=0.58,P=0.56]。見圖6。

圖6 康復(fù)運動對ALS患者ALSSQoL-R生活質(zhì)量評分的影響

2.4.4 FSS疲勞量表評分 所納入的文獻中有7篇文獻報道了FSS疲勞量表評分,有4篇文獻報道了0～3月FSS評分(I2=50%)試驗組FSS評分與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-6.42,95%CI(-6.42,3.92),Z=0.47,P=0.64]。有4篇文獻報

道了6～10個月FSS評分(I2=0%)試驗組FSS評分與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.14),Z=0.22,P=0.82]。見圖7。

圖7 康復(fù)運動對ALS患者FSS疲勞量表評分的影響

2.4.5 四肢肌力評分 所納入的文獻中有5篇文獻報道了四肢肌力,有3篇文獻報道了四肢總體肌力評分(I2=93%),試驗組四肢總體肌力評分與對照組相比差異不明顯[MD=0.38,95%CI(-0.17,0.93),Z=1.37,P=0.17]。有3篇文獻報道了上肢總體肌力評分(I2=0%),試驗組上肢總體肌力評分與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.06,95%CI(-0.38,0.51),Z=0.28,P=0.78]。有3篇文獻報道了下肢總體肌力評分(I2=0%),試驗組總體肌力與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.02,95%CI(-0.45,0.50),Z=0.09,P=0.93]。見圖8。

圖8 康復(fù)運動對ALS患者四肢肌力的影響

2.4.6 不良反應(yīng) 納入研究報告了嚴重不良事件包括死亡、氣管切開、肺栓塞、肺炎、呼吸衰竭,但均與運動無關(guān)。常見的不良反應(yīng)包括肌肉疼痛、痙攣。

3 討論

ALS屬于神經(jīng)系統(tǒng)罕見病,其發(fā)病機制仍不明確,遺傳因素、興奮性氨基酸毒性、線粒體功能異常、神經(jīng)營養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激、軸突轉(zhuǎn)運損傷、神經(jīng)微絲聚集等因素可能與發(fā)病相關(guān)[20-22]。全球獲FDA批準用于治療ALS的藥物為利魯唑和依達拉奉,前者作用機制為降低谷氨酸介導(dǎo)興奮性毒性對運動神經(jīng)元的損害作用,后者能清除氧自由基,產(chǎn)生抗氧化作用從而保護神經(jīng)細胞,但據(jù)相關(guān)報道及實際臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),其治療效果并不理想,僅能延長中位生存時間2～5個月[23]。目前國內(nèi)外研究聚焦于基因靶向藥、生長或營養(yǎng)因子相關(guān)制劑以及干細胞療法方面的研究,仍處于基礎(chǔ)研究階段[24],尚無有效方法延緩ALS疾病進展,由此可見,如何改善ALS患者神經(jīng)缺損癥狀,提高生活質(zhì)量并延長生存時間仍是現(xiàn)實目標。近年來多科學(xué)管理及康復(fù)治療在多種急慢性疾病中應(yīng)用十分廣泛,尤其在神經(jīng)康復(fù)、心肺康復(fù)等方面體現(xiàn)其巨大潛力,能夠幫助患者在功能缺損的情況下維持自身功能、改善缺損癥狀并提高生活質(zhì)量[25]。因此有諸多研究團隊將研究重點轉(zhuǎn)向了ALS的康復(fù)治療及多學(xué)科管理,并且發(fā)現(xiàn)康復(fù)治療可能在ALS臨床治療中發(fā)揮重要作用[26]。

本次Meta分析結(jié)果顯示,與對照組相比,1～3月中等強度康復(fù)運動訓(xùn)練可以改善早中期ALS患者ALSFRS-R功能評分,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;2組6月、10～12個月ALSFRS-R功能評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但MD值分別為3.09、1.66,且6個月時ALSFRS-R功能評分MD值高于1～3個月的ALSFRS-R功能評分MD值,提示中等強度康復(fù)運動訓(xùn)練可能需要長周期康復(fù)治療才能產(chǎn)生積極效應(yīng)。2組在FVC%預(yù)計值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但MD值為1.71,95%CI為0.10～3.31,說明康復(fù)運動對ALS患者FVC改善仍有一定臨床效益。同理,ALSSQOL-R生活質(zhì)量評分、四肢總體肌力、上下肢肌力的改善方面差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義,因MD值大于0,仍可認為具備臨床應(yīng)用潛力。試驗組和對照組均未加重早中期ALS患者的疲勞嚴重程度。此次研究結(jié)論為中等強度康復(fù)運動訓(xùn)練應(yīng)用于早中期ALS患者康復(fù)治療具有一定可行性,無運動相關(guān)的不良反應(yīng)。且本次研究結(jié)果與Ferreira等[27]研究結(jié)果較為一致,經(jīng)運動訓(xùn)練后早中期ALS患者的肌力、功能和呼吸功能得到了改善,且對疾病進展和生存時間無不良影響。

ALS患者由于全身骨骼肌漸進性受累,最終呼吸肌萎縮會出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽無力等呼吸功能障礙,研究表明氣切后無創(chuàng)呼吸機治療、死亡是ALS患者的終點結(jié)局[28]。可見呼吸衰竭是導(dǎo)致ALS患者死亡的最直接、最主要原因。采取各種康復(fù)治療手段來維持呼吸功能、改善呼吸功能不全癥狀是ALS康復(fù)治療過程中的重要環(huán)節(jié),而運動訓(xùn)練是肺康復(fù)的基礎(chǔ)[29]。本次研究納入康復(fù)運動訓(xùn)練針對全身性肌肉、殘存肌力的肌肉以及呼吸肌分別進行了有氧訓(xùn)練、耐力訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練、呼吸器鍛煉,同時利用了運動強度相關(guān)指標來確定運動方案,避免產(chǎn)生疲勞等不良反應(yīng)。肢體運動可以加快全身氧氣的輸送速度、維持殘存肌力,而呼吸肌鍛煉則能鍛煉膈肌活動度、增加膈肌肌力和耐力,促進氣體交換,從而改善呼吸困難癥狀[30]。另外,運動訓(xùn)練過程中增加了醫(yī)患交流溝通機會,患者及家屬得到鼓勵和支持,能夠提高ALS患者社會支持感知水平,進而利于提升生活質(zhì)量。同時,運動訓(xùn)練在樹突重組、軸突運輸、突觸傳導(dǎo)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和營養(yǎng)因子等水平上也取得了運動介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性證據(jù)[31],從而可能對ALS患者運動神經(jīng)元提供早期保護作用。

ALS屬于致死性罕見病,本次檢索到的RCT的數(shù)量較少,納入研究樣本量較小,運動訓(xùn)練無法設(shè)置安慰劑對照,在不同的運動類型、強度、時間和結(jié)果測量方面存在較大異質(zhì)性,部分研究未提供中期或長期隨訪數(shù)據(jù),上述因素均可能導(dǎo)致Meta分析結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。由于該病進展速度較快,生存周期短,后期呈現(xiàn)僅眼球運動的“植物狀態(tài)”,無特效藥物治療,患者及家屬瀕臨放棄治療,在此背景下,應(yīng)更加重視早期介入康復(fù)運動訓(xùn)練對ALS患者臨床角度的獲益。

綜上所述,中等強度的康復(fù)運動訓(xùn)練對早中期ALS患者而言是一種可行、安全的選擇。近年來真實世界證據(jù)在罕見病藥物審批中主要起到臨床試驗補充證據(jù)作用,可以用于支持藥物安全性決策[32]。因此,未來可以考慮采用真實世界研究方法學(xué)的標準來設(shè)計注冊登記系統(tǒng),進一步開展大樣本高質(zhì)量的臨床研究來提供強有力的證據(jù)支撐。應(yīng)充分評估ALS患者功能障礙程度、對物理鍛煉的耐受程度、安全性等方面設(shè)置運動處方,包括介入時間、頻率、強度、類型、干預(yù)時間、療程、暫停時機等。還需建立長周期ALS患者管理及跟蹤隨訪機制,線上或線下指導(dǎo)患者居家運動鍛煉,同時觀察康復(fù)治療的長周期療效,進一步明確康復(fù)運動訓(xùn)練在ALS患者中所扮演的角色。