張慧敏 謝麗娜 劉雪樂(lè) 趙丹 劉清池

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是起源于漿細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者體內(nèi)漿細(xì)胞異常增殖產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M 蛋白），主要癥狀包括骨痛、腎功能不全、貧血、高鈣血癥，以中老年人多見(jiàn)。依照Ig 類型MM 可被分為IgG 型、IgA 型、IgM 型、IgD 型、IgE 型、輕鏈型、不分泌型、雙克隆型，其中IgG 型、IgA 型和輕鏈型占90%，其余類型少見(jiàn)［1］。MM 發(fā)病緩慢，早期癥狀不典型，易被誤診［2］。以顳頜關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的MM 少見(jiàn)，本文報(bào)道1 例，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。

病例資料

一、病史和體格檢查

患者男，48 歲。因右側(cè)顳頜關(guān)節(jié)區(qū)疼痛、麻木9 d 于2021 年12 月1 日入河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院?；颊哂? d 前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)顳頜關(guān)節(jié)區(qū)疼痛、麻木，咀嚼及張口困難，偶有右側(cè)耳鳴及聽(tīng)力下降，先后就診于口腔科、耳鼻喉科，行內(nèi)耳道MRI 未見(jiàn)明顯異常，診斷為“顳頜關(guān)節(jié)炎”。給予局部熱敷、扶他林軟膏外涂后，患者的疼痛及麻木范圍逐漸擴(kuò)展至右側(cè)面部、額顳部，并伴眩暈、右側(cè)舌麻木及味覺(jué)消失，無(wú)言語(yǔ)不利及肢體活動(dòng)障礙，遂就診于神經(jīng)內(nèi)科，顱底CT 示：蝶骨及枕骨骨密度彌漫性減低（圖1）；顱腦MRI：后顱底諸骨、雙側(cè)下頜支骨髓信號(hào)異常（圖2），建議進(jìn)行血液系統(tǒng)疾病篩查，遂入住血液內(nèi)科。入院體格檢查：體溫36.2℃，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。右側(cè)顳頜關(guān)節(jié)區(qū)觸壓痛。右側(cè)面部、額顳部淺感覺(jué)減退。心、肺、腹未見(jiàn)明顯異常。四肢肌力5級(jí)，雙下肢無(wú)水腫。患者既往身體健康，個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

圖1 一例IgD 型MM 患者顱底CT 圖像

圖2 一例IgD 型MM 患者顱腦MRI 圖像

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：血紅蛋白134 g/L，紅細(xì)胞4.2×1012/L，白細(xì)胞5.2×109/L，血小板156×109/L。尿常規(guī)：尿蛋白（+）。ESR 34 mm/h。C反應(yīng)蛋白（CRP）2.51 mg/L，RF、抗“O”、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、抗核抗體（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）抗體均陰性。尿素5.91 mmol/L，肌酐104.0 μmol/L，尿酸497.2 μmol/L，胱抑素C 1.12 mg/L（參考值范圍0.59～1.03 mg/L）。乳酸脫氫酶（LDH）181.0 U/L。白蛋白44.5 g/L，球蛋白27.5 g/L，白/球比值1.62。β2-微球蛋白（β2-MG）3.90 mg/L（1.0～2.3 mg/L）。血鈣2.42 mmol/L。血清蛋白電泳：在γ 區(qū)存在M 蛋白。常規(guī)血清免疫固定電泳（IgG、IgA、IgM、κ、λ）：可見(jiàn)一條單克隆輕鏈λ 成分，加行IgD、IgE 電泳：在β 區(qū)可見(jiàn)一條單克隆IgD λ 成分，在β 區(qū)伴一條單克隆輕鏈λ 成分；尿液免疫固定電泳：在β 區(qū)可見(jiàn)一條單克隆輕鏈λ 成分，未見(jiàn)IgD、IgE 單克隆成分。血清M 蛋白含量8.92 g/L；尿液M 蛋白含量0.43 g/24 h。24 h 尿蛋白0.44 g。定量：IgA 0.15 g/L（0.82～4.53 g/L），IgM 0.10 g/L（0.46～3.04 g/L），IgG 4.08 g/L（7.51～15.6 g/L）。血清游離輕鏈κ 1.99 mg/L（3.30～19.4 mg/L），游離輕鏈λ1 087.47 mg/L（5.71～26.3 mg/L），κ/λ 0.001 8（0.26～1.25）；尿液游離輕鏈κ 12.58 mg/L（0.39～15.1 mg/L），游離輕鏈λ 528.01 mg/L（0.81～10.1 mg/L），κ/λ 0.023 8（0.46～4.00）。骨 髓穿刺：增生活躍，幼稚漿細(xì)胞5.5%，成熟漿細(xì)胞11%（圖3）。骨髓活組織檢查（活檢）：增生極度活躍，漿細(xì)胞增多；免疫組化CD38+、CD138+、CD117 部分陽(yáng)性。骨髓細(xì)胞免疫表型：異常單克隆漿細(xì)胞占5.9%，表達(dá)CD38、CD138、cLambda，部分表達(dá)CD117。骨髓熒光原位雜交（FISH）：IGH、P53、RB1、1q21、IGH/MAF、IGH/FGFR3、IGH/CCND1、IGH/MAFB 均 陰 性。染 色 體：46，XY［20］。正電子發(fā)射斷層顯像-X 線計(jì)算機(jī)體層成像（PET-CT）：顱底骨、雙上肢及雙下肢骨上中段、鎖骨、肩胛骨、肋骨、脊柱、骨盆等代謝不均勻增高，CT 示骨密度不均勻，以顳骨巖部及枕骨斜坡為著。

圖3 一例IgD 型MM 患者的骨髓穿刺涂片（HE，×400）

三、診斷及治療

患者被診斷為：①多發(fā)性骨髓瘤IgDλ 型（DS Ⅱ期A 組、ISS Ⅱ期、R-ISS Ⅱ期）標(biāo)危；②周圍神經(jīng)病變。予VRD 化學(xué)治療方案（硼替佐米2.52 mg，第1、4、8、11 日；來(lái)那度胺25 mg，第1～21 日；地塞米松20 mg，第1～2 日，第4～5 日，第8～9 日，第11～12 日），予伊班膦酸鈉抑制骨破壞，神經(jīng)生長(zhǎng)因子、甲鈷胺等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，患者疼痛、麻木癥狀減輕。經(jīng)2 次VRD 方案鞏固治療后患者右側(cè)頜面部麻木較前加重，并出現(xiàn)手足麻木，復(fù)查血、尿常規(guī)正常，血清及尿M 蛋白含量0，24 h 尿蛋白0.12 g，血清及尿免疫固定電泳正常，血清及尿游離輕鏈正常。骨髓穿刺：成熟漿細(xì)胞1%；骨髓流式微小殘留細(xì)胞檢測(cè)未見(jiàn)異常漿細(xì)胞。PET-CT：大部分骨髓代謝較前減低，左髂前上棘皮下稍高代謝灶消失?？紤]可能合并藥物治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變，遂更換為IRD 化學(xué)治療方案（伊莎佐米4 mg，第1、8、15 日；來(lái)那度胺25 mg，第1～21 日；地塞米松20 mg，第1～2 日、第8～9 日、第15～16 日），輔以針灸及口服活血化瘀中藥。經(jīng)上述治療后患者右側(cè)頜面部及手足麻木減輕，其后行自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），術(shù)程順利。2 個(gè)月后給予來(lái)那度胺維持治療至2022年12 月，病情評(píng)估達(dá)完全緩解。

討 論

MM 骨病多侵犯顱骨、骨盆、肋骨等扁平骨以及椎體，導(dǎo)致廣泛性溶骨性損害甚至骨折，患者多以胸部和腰背部疼痛為主，多首診于骨科，易被誤診為骨質(zhì)疏松、單純骨折、椎間盤突出或坐骨神經(jīng)痛。5%～15%的患者會(huì)在疾病進(jìn)程中出現(xiàn)頜骨受累，但以頜骨破壞為首發(fā)表現(xiàn)的MM 患者少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為頜面部腫物、下頜腫脹疼痛及下唇麻木、牙痛、張口困難，以單側(cè)頜骨受累多見(jiàn)，左右側(cè)發(fā)病無(wú)差異，男女均等。此類患者從發(fā)病到確診最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)2 年，首診均在口腔科，影像學(xué)檢查為頜骨溶骨性破壞、局部軟組織腫塊、下頜骨膨隆、牙齒松動(dòng)，易被誤診為造釉細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞瘤或血管瘤而進(jìn)行手術(shù)治療［3-4］。本例患者病初即有頜骨、顳骨損害，以右側(cè)為重，疼痛明顯、張口困難，與文獻(xiàn)報(bào)道癥狀相似，也曾就診于口腔科，因檢查及時(shí)未延誤診治。

MM 合并關(guān)節(jié)病變往往同時(shí)累及多個(gè)關(guān)節(jié)，如近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、肩、膝、踝、顳頜關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)等，以小關(guān)節(jié)為主，表現(xiàn)為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)腫痛，伴或不伴晨僵，無(wú)關(guān)節(jié)畸形，ASO、RF、抗CCP、ANA、ENA 等自身抗體多陰性。以多關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)者常首診于風(fēng)濕免疫科，易被誤診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［5］。極少數(shù)以腕管綜合征為首發(fā)表現(xiàn)者首診于手足外科［6］。本例患者以顳頜關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)，活動(dòng)受限，非對(duì)稱性，風(fēng)濕病相關(guān)指標(biāo)陰性，不排除顳頜關(guān)節(jié)腔內(nèi)M 蛋白沉積。對(duì)于關(guān)節(jié)痛的患者，尤其是血清指標(biāo)陰性者，應(yīng)盡早行影像學(xué)檢查，如合并溶骨性損害需警惕MM。

腎損害在MM 患者中的發(fā)生率較高，主要原因是異常增多的免疫球蛋白輕鏈阻塞腎小管。部分患者最初僅表現(xiàn)為單純腎功能不全或蛋白尿，首診于腎內(nèi)科，易被誤診為原發(fā)性腎小球疾病或急慢性腎衰竭，易將MM 引起的貧血誤認(rèn)為是腎性貧血。高β2-MG 水平是MM 發(fā)生腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。以腎功能不全為首發(fā)表現(xiàn)的MM 患者大多數(shù)現(xiàn)為IgG、IgA、IgM 水平降低。對(duì)于腎功能不全伴低免疫球蛋白血癥的患者，應(yīng)首先排除MM。本例患者β2-MG 升高，以腎損害為首發(fā)表現(xiàn)，存在蛋白尿，IgG、IgA、IgM 均降低，有助于提示MM 的診斷。

MM 易并發(fā)周圍神經(jīng)病變（PN）。除藥物治療相關(guān)PN 外，由于M 蛋白以及腫瘤壓迫、浸潤(rùn)，1%～20%的初診MM 患者可發(fā)生疾病本身相關(guān)PN，主要表現(xiàn)為累及肢體遠(yuǎn)端的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙，例如手足麻木、肢體活動(dòng)不靈活，還可出現(xiàn)截癱、偏身感覺(jué)障礙、失語(yǔ)等壓迫癥狀以及頭暈、視力障礙、反應(yīng)遲鈍、癲癇發(fā)作、精神障礙等高黏血癥表現(xiàn)。以神經(jīng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的MM 患者多首診于神經(jīng)內(nèi)科，因癥狀缺乏特異性常被誤診。本例患者起病時(shí)右側(cè)頜面部及右側(cè)舌麻木、味覺(jué)消失，伴眩暈，右側(cè)面部、額顳部淺感覺(jué)減退，CT及MRI 檢查顯示無(wú)腦實(shí)質(zhì)受損，因發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞而疑診血液系統(tǒng)疾病。其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為PN 所致，因尚未進(jìn)行治療，考慮為MM 疾病本身相關(guān)。本例患者因PN 癥狀明顯就診于神經(jīng)內(nèi)科，如未行影像學(xué)檢查可能還會(huì)被延誤診斷。

IgD 型是MM 少見(jiàn)類型，國(guó)外報(bào)道僅占MM 的1%～2%，國(guó)內(nèi)報(bào)道占3%～8.9%［8］。IgD 生理情況下含量極低，即使是IgD 型MM 漿細(xì)胞分泌的IgD 仍較低，血清球蛋白總量可在正常范圍內(nèi)，且IgD 型M 蛋白鉸鏈區(qū)較長(zhǎng)，易發(fā)生降解，易在電泳時(shí)彌散，在血清蛋白電泳上可能不會(huì)出現(xiàn)明顯的單克隆波峰，易被漏診或誤診為輕鏈型、不分泌型［9］。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室未將IgD 納入免疫球蛋白定量檢測(cè)和常規(guī)免疫固定電泳是IgD 型MM 易漏診的另一原因。本例患者血清球蛋白正常，白蛋白與球蛋白比值（白/球）正常，常規(guī)血清免疫固定電泳只見(jiàn)一條單克隆輕鏈λ 成分，符合IgD 型MM 特點(diǎn)，如果不加做IgD、IgE 電泳可能會(huì)被誤診為輕鏈型MM。

IgD型MM發(fā)病年齡低、男性多見(jiàn)、侵襲性高、預(yù)后差，更易發(fā)生骨損害、腎功能不全、貧血、高鈣血癥、髓外浸潤(rùn)［10］。多以各部位疼痛起病，血清IgG、IgA、IgM 水平明顯降低，尿本-周蛋白陽(yáng)性率高，輕鏈以λ 型為主［11］。診斷時(shí)多為DS-Ⅲ期、ISS-Ⅱ/Ⅲ期，β2-MG、LDH 和CRP 升高，僅少數(shù)患者存在白球比例倒置，細(xì)胞遺傳學(xué)以1q21陽(yáng)性最常見(jiàn)。LDH 升高、1q21 陽(yáng)性、髓外浸潤(rùn)等是預(yù)后不良因素［12-13］。蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、CD38 單抗等藥物以及ASCT 可改善IgD 型MM 預(yù)后。本例患者為48 歲男性，以顳頜關(guān)節(jié)區(qū)疼痛起病，存在腎功能異常，IgG、IgA、IgM 降低，尿蛋白陽(yáng)性，輕鏈為λ 型，β2-MG 升高，白/球正常，與IgD 型MM 報(bào)道相符，但其LDH 和CRP 正常，未發(fā)現(xiàn)1q21 擴(kuò)增，無(wú)貧血及髓外浸潤(rùn)，診斷時(shí)為DS-Ⅱ期、ISS-Ⅱ期，可能得益于疾病早期確診。本例患者應(yīng)用蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及ASCT后可獲得CR，提示盡早治療可使患者獲益。

本例患者輾轉(zhuǎn)多個(gè)科室的原因：①以少見(jiàn)的顳頜關(guān)節(jié)炎、頜骨損害為首發(fā)表現(xiàn)；②麻木、耳鳴、眩暈等周圍神經(jīng)病變癥狀突出；③無(wú)貧血、感染等血液系統(tǒng)表現(xiàn)。本例的診治過(guò)程提示：①顳頜關(guān)節(jié)同樣是MM 的侵犯部位，頜骨破壞不只是在MM 雙磷酸鹽治療后發(fā)生；②有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者需警惕MM 相關(guān)PN 可能；③CT、PET/CT及MRI 等影像學(xué)檢查是MM 診斷的重要手段，可提高早期骨質(zhì)破壞及髓外浸潤(rùn)的檢出率；④對(duì)于Ig 降低的疑為MM 的患者，除考慮輕鏈型外，需警惕IgD、IgE 型等少見(jiàn)類型，免疫固定電泳應(yīng)加做IgD、IgE。

MM 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，部分患者起病時(shí)血液系統(tǒng)表現(xiàn)不突出，首診時(shí)極易被誤診或漏診，尤其是診斷相對(duì)困難的IgD 型MM。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕少數(shù)以顳頜關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn)的MM 患者，對(duì)于出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛的患者，如伴有腎功能損害、Ig 異常、ESR 增快或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)應(yīng)警惕MM，需結(jié)合骨髓穿刺、血清蛋白電泳、免疫固定電泳、影像學(xué)檢查等綜合診斷，以免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。