王雅璇 楊瑛 藺曉婷 薛銀萍 乞國艷

胸腺瘤(Thymoma)是源于胸腺上皮位于前上縱隔 的罕見腫瘤,約占前縱隔腫瘤50%,但在人類已知腫瘤中卻不到 0.5%[1]。重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是由神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿受體抗體 引起的自身免疫性疾病,流行病學研究中發(fā)現(xiàn)臨床中約有30-50%胸腺瘤患者伴有重癥肌無力[2-4],10%～20%重癥肌無力患者伴有胸腺瘤 。目前研究認為重癥肌無力的發(fā)生發(fā)展與胸腺異常直接相關(guān),患者中80% ～90%存在胸腺異常,其中 65%～70%伴有胸腺增生,10%～15%伴有胸腺瘤[5],但筆者發(fā)現(xiàn)胸腺瘤與MG嚴重程度之間的關(guān)系尚不清楚。缺乏分析胸腺瘤和非胸腺瘤的重癥肌無力患者差異的大量研究。為進一步探討重癥肌無力合并胸腺瘤及單純重癥肌無力患者的臨床特點及胸腺瘤的病理特點,我們回顧了本中心患有合并胸腺瘤的MG患者的患病率、年齡、性別、Osserman分型、乙酰膽堿受體抗體水平及胸腺病理情況,并進行分析討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2016年1月至2021年7月在我中心就診并登記的MG患者,根據(jù)納入標準及排除標準進行篩選,共納入患者2 340例,分為A組:胸腺瘤伴有重癥肌無力患者381例(男200例,女181例)和B組:無胸腺瘤的重癥肌無力患者1 959例(男910例,女1 049例)。隨訪截止日期為2022年2月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:均經(jīng)術(shù)前胸部CT檢查并有明確病理證實為胸腺瘤;均行新斯的明試驗、神經(jīng)重復(fù)電刺激檢查以及乙酰膽堿受體抗體(AchRAb)檢測,明確診斷為重癥肌無力;均有完整的臨床病理資料和隨訪資料。

1.2.2 排除標準:胸腺瘤治療;合并有其他惡性腫瘤或其他危及生命的嚴重基礎(chǔ)疾病;重癥肌無力合并胸腺瘤組有其他自身免疫性疾病。

1.3 診斷標準

1.3.1 MG診斷標準:典型的骨骼肌易疲勞表現(xiàn):眼瞼下垂、復(fù)視、四肢乏力、咀嚼吞咽困難、呼吸困難等;新斯的明試驗陽性;乙酰膽堿受體抗體陽性;肌電圖重復(fù)神經(jīng)電刺激低頻波幅遞減>10%,高頻無遞增[6]。符合4項中任意2項即可診斷。

1.3.2 胸腺瘤診斷標準:均有明確的胸腺瘤病理診斷。

1.4 MG臨床分型及結(jié)局判定

1.4.1 MG臨床分型:MG分型采用改良Osserman分型:Ⅰ型:眼肌型;ⅡA型:輕度全身型;Ⅱ B型:中度全身型;Ⅲ型:重度激進型;Ⅳ型:遲發(fā)重癥型;Ⅴ型:肌萎縮型。其中ⅡA～Ⅴ型均為全身型重癥肌無力。本次研究病例中未發(fā)現(xiàn)Ⅴ型患者。根據(jù)發(fā)病年齡情況,將MG患者分為早發(fā)型(<50歲)和晚發(fā)型(≥50歲)。

1.4.2 結(jié)局判定:疾病結(jié)局判定參考 MGFA 分級 標準:若治療后 1 年內(nèi)未再出現(xiàn)任何 MG 相關(guān)癥狀,且未使用任何藥物干預(yù)則可判定為完全穩(wěn)定緩解(complete stable remission rate,CSR)。

1.5 胸腺瘤病理分型 病理分型依據(jù)2004年最新WHO組織學分型標準分為:A 型、 B1型、B2 型、B3型和AB型。

1.6 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件,組間比較采用獨立樣本t檢驗,多組間比較采用方差分析,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 MG患者胸腺瘤的患病率 收治患者胸腺瘤發(fā)生率為16.28%(381/2340)。

2.2 性別差異 A組男性的發(fā)病率較高,B組女性發(fā)病率較高。A組患者的性別差異在Osserman分類上無顯著差異,以男性居多,但B組中Osserman分型Ⅰ型中A組男性患者明顯多于女性患者,B組中Ⅰ型患者男女性基本相似,ⅡA～Ⅳ型中女性患者明顯較I型增多,分布差異有統(tǒng)計學意義(P=0.019)。見表2.根據(jù)發(fā)病年齡將MG患者分為早發(fā)型(<50歲)與晚發(fā)型(≥50歲),早發(fā)型MG患者中,B組女性患者更多見,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同分組患者的年齡和性別分布情況

表2 Osserman分型及性別分布比較

2.3 年齡差異 A組患者的發(fā)病年齡明顯高于B組患者(P<0.05),A組的女性發(fā)病年齡及男性的發(fā)病年齡均高于B組(P<0.05),A組內(nèi)的男性和女性患者發(fā)病年齡相當,B組女性發(fā)病年齡小于男性,B組的男女年齡差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),在年齡分布上眼肌型重癥肌無力患者發(fā)病年齡A組明顯高于B組(P<0.05),在全身型中2組發(fā)病年齡無明顯差異(P>0.05)。見表1。

2.4 臨床分型情況 根據(jù)Osserman分型患者的分布情況,A組中Ⅰ型患者明顯少于ⅡA～Ⅳ型,2組眼肌型(Ⅰ)與全身型(ⅡA～Ⅳ)分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組中Ⅲ～Ⅳ型患者占比明顯多于Ⅰ～ⅡB型,2組差異有統(tǒng)計學意義(38.06% vs 13.88,χ2=127.27,P<0.05)。A組的早發(fā)型患者明顯多于晚發(fā)型患者,與B組對比,2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.5 乙酰膽堿受體抗體情況 A組中AchRAb均為陽性表達。且A組的AchRAb滴度水平明顯高于B組(P<0.05)。見表3。

表3 乙酰膽堿受體抗體情況比較

2.6 不同胸腺病理分型的MG患者臨床特點情況

A型患者明顯較少,B2型患者最多,A型胸腺瘤中發(fā)病年齡明顯小于其他胸腺瘤,AB型胸腺瘤的發(fā)病年齡明顯大于其他胸腺瘤組,其差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不同病理類型中的胸腺瘤發(fā)病率無性別差異,不同病理類型中眼肌型及全身型的發(fā)病情況均為眼肌型少于全身型,無明顯差異,且不同病理類型中的乙酰膽堿受體抗體水平并無明顯差異。見表4。

表4 不同胸腺瘤病理分型的MG患者臨床特點比較

2.7 CSR 患者均隨訪>24個月,A組中154例達到CSR,B組中956例達到CSR,A組CSR率低于B組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組CSR發(fā)生率 例(%)

3 討論

眾所周知,重癥肌無力是一種自身免疫性疾病,既往的多項研究中,均表示重癥肌無力與胸腺有著密切的關(guān)聯(lián),正常生理狀態(tài)下,胸腺的主要功能是參與 T細 胞的產(chǎn)生、分化和誘導(dǎo)免疫自我耐受,而胸腺瘤導(dǎo)致 T 細胞在胸腺髓質(zhì)內(nèi)的陰性選擇障礙從而產(chǎn)生了自身反應(yīng)性T細胞,這些細胞經(jīng)過異常的選擇過程輸出到外周導(dǎo)致了多種自身免疫性疾病的產(chǎn)生,例如重癥肌無力、甲狀腺疾病、單純紅細胞再生障礙癥等的產(chǎn)生[7],其中乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生與胸腺瘤中異常胸腺微環(huán)境高度相關(guān)性,Okumura等[8]指出胸腺瘤在引發(fā)對乙酰膽堿受體的自身免疫反應(yīng)中起著重要作用。合并有重癥肌無力的胸腺瘤患者均有乙酰膽堿受體抗體,胸腺切除術(shù)去除異常胸腺微環(huán)境,阻斷胸腺內(nèi)抗體以及自身反應(yīng)性 T 細胞的產(chǎn)生。使得血清 AChR 抗體顯著減少[9],肌無力癥狀明顯改善。但即使均行胸腺切除術(shù),患者的肌無力癥狀表現(xiàn)及預(yù)后也不盡相同。

我們的研究,重點探討并對比了胸腺瘤伴重癥肌無力的患者與無胸腺瘤的重癥肌無力患者的臨床特征,每位MG患者初診時均進行了胸部CT以及乙酰膽堿受體抗體的檢測,且對于存在縱隔腫瘤的患者進行了手術(shù)治療,這些病例中,16.28%的患者患有胸腺瘤,且均表現(xiàn)AchRAb陽性,抗體水平A組高于B組,2009年Martignago等[10]就發(fā)現(xiàn)AChRAb血清陽性MG與胸腺瘤或胸腺增生有關(guān)。且在未確診的前縱隔腫瘤患者中,AchRAb陽性幾乎可以肯定地表明該腫瘤是胸腺瘤,除胸腺瘤外的其他縱隔腫瘤均與該抗體無關(guān)。盡管早期研究中發(fā)現(xiàn)血清中AChRAb水平與MG嚴重程度無關(guān)[11],但在我們臨床觀察中全身型的重癥肌無力患者較眼肌型初診時有更高AChR抗體血清滴度水平,且陽性率更高。

與文獻報道[12-14]一致,本研究中合并胸腺瘤的MG患者發(fā)病年齡較晚,女性及男性患者的發(fā)病年齡分別進行對比均發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象,但在伴有胸腺瘤的MG患者中,男女年齡無明顯差異,而不伴胸腺瘤的MG患者的女性發(fā)病年齡要明顯早于男性,有研究表明,女性與男性的發(fā)病高峰有差異,女性在30歲左右達到高峰,而男性則有30歲、60歲2個發(fā)病高峰[15],這與我們臨床得到的數(shù)據(jù)一致。有意思的是合并胸腺瘤的MG患者早發(fā)型比例明顯多于晚發(fā)型,但整體平均年齡要更為老齡化。在眼肌型中合并胸腺瘤的MG huanzhe 發(fā)病年齡則明顯較高,全身型的發(fā)病年齡2組無明顯差異,提示合并胸腺瘤的MG患者發(fā)病年齡較單純MG患者更為集中。

隨后我們將患者性別分布情況也做了統(tǒng)計,結(jié)果表明合并胸腺瘤的重癥肌無力男性患者較多,這體現(xiàn)在Osserman幾乎各個分型中,而無胸腺瘤的重癥肌無力患者中所有Osserman分型中女性患者均多于男性患者,我們也將早發(fā)型與晚發(fā)型重癥肌無力患者的男女發(fā)病情況進行對比發(fā)現(xiàn),均表現(xiàn)為伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者男性患者更為多見。這與國外研究中胸腺瘤無性別差異的結(jié)論不符,但國內(nèi)既往研究[16,17]相一致。

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn),Oseerman將重癥肌無力分為Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型,多項研究表明眼肌型與全身型的重癥肌無力在臨床特征及治療方式上不甚相同,我們的研究中對比了2組的眼肌型與全身型患者分布情況,合并胸腺瘤的重癥肌無力患者中眼肌型比例明顯少于全身型,且Ⅲ-Ⅳ患者占比增多,這提示伴有胸腺瘤的重癥肌無力患者臨床癥狀較重,更易累及呼吸肌發(fā)生肌無力危象。我們發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)兩項研究結(jié)果均顯示合并胸腺瘤 MG 患者發(fā)生肌無力危象和球 部癥狀的比例顯著增高[18,19]。且胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無力危象 的比例顯著高于無胸腺瘤 MG 患者。這與我們的結(jié)果保持一致。

隨后我們將患者的胸腺病理分型進行了統(tǒng)計,以手術(shù)后病理為診斷標準,在我們的研究中,MG患者中沒有發(fā)現(xiàn)C型的病例。在大多數(shù)報道中,MG在胸腺瘤患者中的發(fā)生率為A型0%～14%,AB型6%～42%,B1型7%～50%,B2型24%～71%,B3型25%～65%,合并重癥肌無力的胸腺瘤可以是A、AB、B1～3中任意類型,但以B2型發(fā)病率最高[20-25]。本研究中381例患者胸腺瘤病理結(jié)果也顯示以B2型最常見。這與上述文獻報道一致。A型胸腺瘤的發(fā)病年齡明顯低于其他分型,有報道稱A型胸腺瘤患者的年齡略高于其他類型胸腺瘤,本研究結(jié)果正好相反,這可能與本次A型胸腺瘤患者樣本量較少或是我們中心所接收的胸腺瘤合并MG患者中A型胸腺瘤患者發(fā)病年齡確實年輕化相關(guān)。

多個研究表明合并侵襲性胸腺瘤的MG患者預(yù)后較差,肌無力癥狀較難控制[26]。CSR作為一個明確的遠期療效終點評價指標,可最小化評估者間的差異。有文獻稱 胸腺增生MG患者手術(shù)后的CSR高于胸腺瘤MG患者[27],也有專家稱MG合并胸腺瘤的完全緩解率與不伴胸腺瘤的MG的完全緩解率相似,甚至更好[28,29]。這可能與其隨訪時間長短及分組情況有關(guān),胸腺瘤MG患者手術(shù)CSR率較不伴胸腺瘤的MG患者低,可能與胸腺瘤MG患者臨床癥狀較重及常見的術(shù)后肌無力危象的發(fā)生有關(guān)。

綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)合并胸腺瘤的重癥肌無力患者與不合并胸腺瘤的患者臨床特征差異很大,合并胸腺瘤的重癥肌無力患者臨床穩(wěn)定緩解率較低,且存在種族差異的可能,該類特殊人群發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化,更有針對性的外科聯(lián)合內(nèi)科的治療能更進一步改善該類患者的預(yù)后。