范才波,程闊菊,彭 雷,陳 豪,趙 婷,羅 云

（達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院a.消化內(nèi)科;b.臨床藥學(xué)室,四川達(dá)州635000）

幽門(mén)螺桿菌（ Helicobacter pylori,Hp ）感染是一種常見(jiàn)的消化道感染性疾病,與消化性潰瘍、胃炎、消化不良和胃癌的發(fā)生密切相關(guān).全球Hp 感染率高達(dá)50%,［1］2022 年的一項(xiàng)meta 分析顯示我國(guó)人群HP 感染率為44.2%.［2］流行病學(xué)顯示HP 感染是胃癌的最大危險(xiǎn)因素,每年奪去數(shù)十萬(wàn)人的生命.［3］研究顯示全球約75%的胃癌和5.5%的惡性腫瘤歸因于HP 感染.［4］因此,對(duì)Hp感染患癌高危人群進(jìn)行早期識(shí)別和預(yù)測(cè)并根除HP 就顯得尤為重要,但目前對(duì)Hp 感染患癌高危人群早期篩查尚無(wú)相應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo).在眾多的腫瘤標(biāo)志物中,CA724 是國(guó)內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的用于胃癌診斷和監(jiān)測(cè),特異性和敏感性均較好的標(biāo)志物,臨床中發(fā)現(xiàn)部分非癌Hp 感染人群中CA724出現(xiàn)低水平升高,但臨床意義不明確.鑒于此,我們假設(shè)CA724可能是Hp感染患癌高危人群的一個(gè)早期預(yù)測(cè)因子.因此本研究擬檢測(cè)非癌Hp 感染伴CA724 升高人群根除Hp 后CA724 的變化情況,評(píng)估非癌Hp 感染伴CA724 升高與胃癌之間的關(guān)系,以期能為非癌Hp 感染患癌高危人群提供一個(gè)早期的有效獨(dú)立預(yù)測(cè)因子.同時(shí)我們也監(jiān)測(cè)了另一跟胃癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen, CEA）.

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 受試者篩選

通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后,選擇2020.01-2022.10 我院體檢中心及消化內(nèi)科門(mén)診就診的CA724升高同時(shí)伴HP感染（HP+）行根除治療的非癌受試者作為治療組,同時(shí)篩選部分HP 陰性的健康成年受試者作為對(duì)照組.所有受試者均需簽《受試者知情同意書(shū)》.

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①CA724升高:檢測(cè)值≥臨床正常參考值2倍上限；②HP+:14C 呼氣試驗(yàn)檢測(cè)值≥100,HP-:14C 呼氣試驗(yàn)檢測(cè)值≤50；③HP 根除:藥物治療后4 周復(fù)查14C 呼氣試驗(yàn)檢測(cè)值≤50；④年齡≥18 歲及≤70 歲.

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①目前明確診斷有各種類(lèi)型腫瘤的患者；②既往診斷有腫瘤病史的受試者；③目前考慮伴有與CA724 升高相關(guān)的癌癥（包括胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌）的受試者；④合并精神疾病或嚴(yán)重神經(jīng)官能癥患者；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥不愿簽署《受試者知情同意書(shū)》者.

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①Hp 根除失敗者:藥物治療結(jié)束后24 周內(nèi)14C呼氣試驗(yàn)檢測(cè)值≥50；②中途退出試驗(yàn)受試者.

1.2 受試者分組

CA724 升高同時(shí)伴HP 陽(yáng)性的受試者作為HP+組,HP陰性的健康受試者作為HP-組.

1.3 HP根除治療

Hp 根除治療方法；參照《2022中國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染治療指南》［5］及結(jié)合本地區(qū)Hp藥物耐藥情況制定根除方案:雷貝拉唑10mg bid + 枸櫞酸鉍鉀片220mg bid + 阿莫西林1000mg bid +四環(huán)素500mg tid,療程14天.如患者對(duì)青霉素或阿莫西林過(guò)敏,將阿莫西林換成呋喃唑酮100mg bid,療程不變.

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

檢測(cè)HP+組Hp 根除治療前（-2w）及治療結(jié)束后4 周（4w）、12 周（12w）、24 周（24w）時(shí)的CA724、CEA 及Hp值；并檢測(cè)對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)上述檢測(cè)指標(biāo).

HP:采用14C 呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp 值,嚴(yán)格按照14C 檢測(cè)試劑盒（由廣州華友明康光電科技有限公司提供）說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行14C 呼氣試驗(yàn)（HP正常參考值≦50）.

CA724 及CEA:抽受試者空腹外周靜脈血,按照試劑盒（購(gòu)自西門(mén)子公司）說(shuō)明書(shū)采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)對(duì)血清CA724 和CEA 水平進(jìn)行檢測(cè).檢測(cè)儀器為Siemens ADVIA Centaur XP.

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x±s）表示,各組間均數(shù)比較采用方差分析,兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料用n表示,采用χ2表示,以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05.

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入CA724升高同時(shí)伴HP陽(yáng)性的受試者97例,其中根除失敗13例,自動(dòng)退出6例,最終納入治療組（HP+）受試者為78例；納入對(duì)照組36 例,其中自動(dòng)退出3 例,試驗(yàn)觀察期間感染HP 3 例予以剔除,最終納入對(duì)照組（HP-）30 例.兩組受試者間基本資料,包括性別、年齡、BMI 和基礎(chǔ)病史間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05）,詳見(jiàn)表1.

表1 兩組受試者臨床基本資料

2.2 觀察指標(biāo)

①CA724:CA724 正常參考值:0-10U/ml.研究顯示,HP-組整個(gè)試驗(yàn)觀察期間各觀察時(shí)間點(diǎn)CA724 均處于正常水平,且各時(shí)間點(diǎn)之間無(wú)顯著性差異（p>0.05）.HP+組治療前入組時(shí)（-2w）CA724 水平均≥臨床正常參考值2 倍上限,顯著高于HP-組（p<0.05）;HP 根除后CA724 水平逐漸下降,從12w 起恢復(fù)至正常水平,與HP-組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05）.具體詳見(jiàn)表2及圖1.

圖1 兩組受試者不同時(shí)間血漿CA724水平的比較（U/ml）

表2 兩組受試者不同時(shí)間血漿CA724水平的比較（U/ml）（ˉx +s）

②CEA:CEA 正常參考值:0-5ng/ml.研究顯示,HP-組整個(gè)試驗(yàn)觀察期間各觀察時(shí)間點(diǎn)CEA 均處于正常水平,且各時(shí)間點(diǎn)之間無(wú)顯著性差異（p>0.05）.HP+組治療前入組時(shí)CEA 平均水平處于正常范圍內(nèi),與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05）；HP 根除后各時(shí)間點(diǎn)CEA 水平無(wú)顯著變化（p>0.05）,與HP-組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05）.具體詳見(jiàn)表3及圖2.

圖2 兩組受試者不同時(shí)間血漿CEA活性的比較（ng/ml）

表3 兩組受試者不同時(shí)間血漿CEA活性的比較（ng/ml）（ˉx +s）

3 討 論

Hp 是1983 年首次在人類(lèi)胃粘膜中發(fā)現(xiàn)的一種致病菌,我國(guó)是Hp 感染的高發(fā)國(guó)家之一.近年來(lái)Hp 感染的流行率在一些低收入/中等收入國(guó)家還在繼續(xù)上升,其感染與慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃淋巴瘤甚至腫瘤有密切關(guān)系.Hp 通過(guò)多種途徑導(dǎo)致胃癌的發(fā)生發(fā)展,如氧化應(yīng)激、［6］CpG 島甲基化［7］等.Hp 與外源致癌因子的相互作用進(jìn)一步增加了Hp 致癌的復(fù)雜性,而根除Hp可以減少甚至消除胃粘膜炎癥,部分逆轉(zhuǎn)與Hp感染相關(guān)的分子事件.此外,有報(bào)道顯示Hp 感染與肺癌、胰腺癌有一定相關(guān)性.［8］

有報(bào)道顯示胃癌在全球所有惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第四,在國(guó)內(nèi)排名第一.［9］目前癌癥進(jìn)展中證實(shí)有明顯意義的重要腫瘤生物標(biāo)志物主要有CEA、CA153、CA199、CA724、CA125 和AFP 等.［10-11］其中CA724是國(guó)內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)為能用于胃癌診斷和監(jiān)測(cè)特異性和敏感性均較好的標(biāo)志物.雖然癌胚抗原（ CEA）以及其他腫瘤標(biāo)志物在胃癌的診斷中有一定價(jià)值,但是均缺乏較高的特異性和敏感性,而胃癌中CA724 的陽(yáng)性率高達(dá)16-70%,這使其成為與胃癌相關(guān)性最高的血清腫瘤標(biāo)志物.［12］CA724 是一種高分子黏蛋白類(lèi)癌胚抗原,在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中約有45%患者會(huì)有升高.［13］一項(xiàng)meta 分析提示CA724 相對(duì)于CEA 在胃癌的檢出率最高并且和胃癌的病理分期及生存預(yù)后密切相關(guān).［14］有學(xué)者通過(guò)對(duì)比胃癌手術(shù)前后CA724水平的變化情況,發(fā)現(xiàn)CA724在術(shù)后2 周內(nèi)逐漸下降至正常范圍,表明CA724能作為胃癌術(shù)后預(yù)后指標(biāo).［15］

本研究結(jié)果表明,Hp感染非癌受試者入組時(shí)CA724水平出現(xiàn)升高,Hp根除治療后4周CA724水平顯著下降,12 周至24 周逐漸下降正常范圍；HP-組CA724 水平各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)無(wú)明顯變化.HP+組及HP-組CEA 水平均在正常范圍,HP+組CEA水平治療后稍有下降,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,HP-組CEA 水平無(wú)明顯變化.上述結(jié)果提示針對(duì)胃癌CA724 是比CEA 更敏感的致癌因子,其在非癌階段出現(xiàn)升高且Hp 根除治療后下降至正常水平,表明CA724 可以比CEA 更早反應(yīng)Hp感染相關(guān)胃癌風(fēng)險(xiǎn),且Hp 根除能減少Hp 感染相關(guān)胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).CA724 水平隨Hp 感染而升高,隨Hp 根除而下降的變化趨勢(shì),表明其能夠作為Hp 感染患癌風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物,檢測(cè)CA724 水平變化并進(jìn)行干預(yù)可有效降低Hp 感染相關(guān)胃癌的發(fā)生.而且,針對(duì)CA724水平升高Hp感染人群進(jìn)行Hp 根除治療,可有效縮小Hp 感染人群Hp 根除范圍,避免抗生素的大量消耗及HP耐藥.

結(jié) 論

我們的研究證實(shí)CA724 有望成為Hp感染胃癌患癌風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),通過(guò)Hp 根除及動(dòng)態(tài)隨訪CA724水平能夠有效降低Hp感染相關(guān)胃癌風(fēng)險(xiǎn)水平.當(dāng)然,針對(duì)Hp 感染胃癌風(fēng)險(xiǎn)升高的CA724具體閾值以及需行HP根除治療的CA724參考下限還有待進(jìn)一步研究.