張 鈺 申永旺 田君平

河北省定州市人民醫(yī)院普兒一科，河北定州 073000

慢性咳嗽是指咳嗽持續(xù)時(shí)間超過(guò)4 周，且X 線檢查結(jié)果顯示患者不存在肺部疾病證據(jù)的咳嗽[1-2]。咳嗽是兒科最常見(jiàn)的臨床癥狀之一[3]，長(zhǎng)期的慢性咳嗽給患兒及其家屬帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）檢測(cè)是近年發(fā)展的一項(xiàng)新的氣道炎癥檢測(cè)技術(shù)，目前被用作評(píng)估氣道炎癥的非侵入性生物標(biāo)志物[4-6]，可反映嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥及預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療的作用[7]。FeNO 檢測(cè)有助于慢性咳嗽的病因診斷和鑒別[8-9]。目前，河北省定州市慢性咳嗽的流行病學(xué)調(diào)查較少，同時(shí)FeNO 在不同病因慢性咳嗽患兒中的臨床應(yīng)用研究存在一定局限性。故本研究收集慢性咳嗽患兒臨床資料，對(duì)其慢性咳嗽的病因構(gòu)成進(jìn)行分析，評(píng)估FeNO 在兒童慢性咳嗽病因診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年7 月至2021 年7 月河北省定州市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的200 例慢性咳嗽患兒為研究對(duì)象，其中男112 例，女88 例；年齡5～14 歲，平均（8.48±2.17）歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)同意（hx-2020-01）。

1.2 慢性咳嗽的診斷

慢性咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)按《兒科慢性咳嗽診斷與治療指南（試行）》[10]進(jìn)行：①詳細(xì)詢問(wèn)病史和全面體格檢查。②輔助檢查：胸部X 線、FeNO、肺通氣功能+支氣管激發(fā)試驗(yàn)、鼻竇CT 檢查、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比、皮膚變應(yīng)原試驗(yàn)、24 h 食管pH 值測(cè)定、血常規(guī)、支原體抗體、結(jié)核抗體等。③結(jié)合病史、癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查得出初步診斷，并給予相應(yīng)治療，并在初診后2 周門(mén)診隨訪，評(píng)估療效，修正診斷；初診后4周隨訪，并最終診斷。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡5～14 歲；③咳嗽持續(xù)時(shí)間＞4 周，咳嗽為主要癥狀或唯一癥狀；④依從性好，能配合進(jìn)行相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸部X 線片顯示有明顯病理改變；②既往有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病可能會(huì)影響本研究；③2 周內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑或其他可能影響檢查的藥物；④2 周內(nèi)有急性呼吸道感染史。

1.4 檢查方法

FeNO 測(cè)定：使用FeNO 測(cè)定儀（N10xMINO，瑞典Aemcrine AB 公司）完成，檢測(cè)方法按照ATS/ERs 操作標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。呼氣流速為50 ml/s，主要檢測(cè)指標(biāo)為FeNO（單位為ppb，1 ppb=1×10-9mol/L）。囑患者先盡量呼氣排空肺內(nèi)氣體，用嘴緊含測(cè)定儀濾器，深吸氣后以平穩(wěn)的氣流均勻呼氣，呼出時(shí)間為10 s，隨后讀取檢測(cè)數(shù)值。

支氣管激發(fā)試驗(yàn)：使用呼吸阻力法，以Astograph氣道反應(yīng)測(cè)定儀（日本Chest 公司）進(jìn)行乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)測(cè)定氣道反應(yīng)性。以呼吸阻力升高到基礎(chǔ)水平的2 倍或以上視為氣道激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。

誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比：使用3%高滲鹽水霧化誘導(dǎo)出痰液，使用0.1%二硫蘇糖醇處理痰液，經(jīng)37℃水浴、過(guò)濾、離心沉淀、沉渣涂片、瑞氏-吉姆薩染色后進(jìn)行細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。EB 診斷時(shí)按痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸粒細(xì)胞百分比≥2.5%。

1.5 觀察指標(biāo)

①分析患兒慢性咳嗽病因；②比較不同病因患兒FeNO、肺功能[第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）]、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、使第1 秒用力呼氣容積下降20%所需激發(fā)藥物的累積量（PD20-FEV1）]、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞百分比；③分析FeNO 對(duì)不同病因慢性咳嗽患兒的診斷價(jià)值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)GraphPad Prism 軟件繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the cure，AUC）。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病因分析

200 例慢性咳嗽患兒中確定病因198 例（99%），病因不明2 例（1%）；單一病因172 例，其中上氣道咳嗽綜合征（upper airway cough syndrome，UACS）56 例、咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）50 例、感染后咳嗽（postinfectious cough，PIC）36 例、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）24 例、胃食管反流咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERD）3例、心因性2 例、藥物性1 例；二重病因21 例，其中CVA+UACS 15 例，PIC+UACS 6 例；其他原因5 例。因不同病因樣本量差距較大，故只選擇前五位病因進(jìn)行分析。

2.2 不同病因患兒一般資料比較

不同病因患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同病因患兒一般資料比較

2.3 不同病因患兒FeNO 水平、肺功能、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

不同病因患兒FeNO、PD20-FEV1、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同病因患兒FEV1、FEV1/FVC 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同病因患兒FeNO 水平、肺功能、誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[M（P25，P75）]

2.4 FeNO 對(duì)不同病因慢性咳嗽患兒診斷價(jià)值

FeNO 診斷PIC 的AUC 值為0.765[95%CI（0.651～0.878）]，最佳截?cái)嘀?9.0 ppb，靈敏度為80.0%，特異度為63.8%，約登指數(shù)為0.44。FeNO 診斷UACS 的AUC 值為0.835[95%CI（0.760～0.909）]，最佳截?cái)嘀?5.5 ppb，靈敏度為82.0%，特異度為73.2%，約登指數(shù)為0.55。FeNO 診斷CVA 的AUC 值為0.947 [95%CI（0.898～0.996）]，最佳截?cái)嘀?4.5 ppb，靈敏度為86.0%，特異度為88.0%，約登指數(shù)為0.74。FeNO 診斷EB 的AUC 值為0.814[95%CI（0.693～0.935）]，最佳截?cái)嘀?9.5 ppb，靈敏度為81.0%，特異度為83.0%，約登指數(shù)為0.64。FeNO 診斷CVA+UACS 的AUC 值為0.916[95%CI（0.817～1.000）]，最佳截?cái)嘀?8.5 ppb，靈敏度為80.0%，特異度為73.3%，約登指數(shù)為0.53。見(jiàn)圖1。

圖1 FeNO 對(duì)不同病因慢性咳嗽患兒診斷的ROC 曲線

3 討論

在本研究中，根據(jù)學(xué)齡兒童慢性咳嗽的診斷[11]，前三位病因是UACS、CVA 和PIC。中國(guó)兒童慢性咳嗽病因分析顯示，慢性咳嗽的前三位病因是CVA、UACS和PIC[12]，本研究結(jié)果的病因分布與中國(guó)兒童多中心研究的分布相當(dāng)。病因診斷的差異主要取決于就診醫(yī)院、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象、隨訪時(shí)間和咳嗽病程的長(zhǎng)短，還取決于兒童的體格檢查、輔助檢查和研究?jī)?nèi)容。CVA 是慢性咳嗽的主要病因[13]，與典型哮喘具有相同的發(fā)病機(jī)制，有氣道高反應(yīng)性和過(guò)敏性炎癥伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[14-15]。誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比和FeNO是氣道炎癥最重要的標(biāo)志物[16-17]。本研究結(jié)果顯示，CVA患兒FeNO 水平最高且氣道具有明顯的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。EB 也是慢性咳嗽最主要的病因之一[18]，此疾病特征為無(wú)氣道高反應(yīng)性、肺功能正常、支氣管嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、咳嗽等，給予糖皮質(zhì)激素治療后，嗜酸性粒細(xì)胞和咳嗽均消失[19-20]。CVA 和EB 均存在氣道的嗜酸粒細(xì)胞性炎癥[21]。EB 以氣道明顯的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥為特征，但炎癥程度低于CVA。FeNO 檢測(cè)可作為誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查的重要補(bǔ)充手段。

CVA 合并UACS 是慢性咳嗽[22]主要的二重病因之一。CVA+UACS 患兒FeNO 水平高于PIC、UACS 患兒，分析其原因，CVA+UACS 患兒可能有一定比例的變異性鼻炎患兒[23]，這類患兒通常與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥有關(guān)。PIC 是各種病原體感染后引發(fā)的咳嗽[24]，感染后咳嗽是嬰幼兒慢性咳嗽的主要原因[25]。本研究中CVA 患兒FeNO 水平、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比高于PIC 患兒，考慮PIC 的發(fā)病原因以中性粒細(xì)胞百分比升高為主，因此FeNO 和誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞在兩種疾病中存在差異。

綜上所述，F(xiàn)eNO 具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)且快速的優(yōu)點(diǎn)。FeNO 作為一種氣道炎癥標(biāo)志物，可作為評(píng)估氣道炎癥的方法，可以把嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)性氣道炎癥疾病從慢性咳嗽的其他病因中識(shí)別出來(lái)，F(xiàn)eNO 可作為兒童慢性咳嗽的重要診斷依據(jù)。