林相宏 江 仁 黃長順 陳曉薇**

（1）寧波大學醫(yī)學部，浙江省病理生理學技術(shù)研究重點實驗室，寧波 315211；2）寧波大學附屬第一醫(yī)院，寧波 315000；3）寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院麻醉科，寧波 315100）

疼痛是一種由身體組織的真實或潛在損傷引起的不舒服感覺。疼痛按照病程長短可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛指在幾小時、幾天直至3個月以內(nèi)可緩解的疼痛，而慢性疼痛是持續(xù)時間超過3個月及以上的疼痛。慢性疼痛可以由多種疾病引起，如糖尿病周圍神經(jīng)病變、脊髓損傷、坐骨神經(jīng)壓迫、帶狀皰疹等。據(jù)統(tǒng)計，全世界約有20%的人患有慢性疼痛［1］，在英國慢性疼痛的患病率約為35%～51%，其中10%～15%的人患有中度至重度致殘性慢性疼痛［2］。而在中國，慢性疼痛的患病率超過30%［3］，其人群主要集中在經(jīng)濟欠發(fā)達的省份（如貴州和新疆等）。隨著病情的發(fā)展，疼痛給患者帶來焦慮、睡眠障礙、藥物成癮等困擾，嚴重時會導致抑郁，甚至自殺傾向［4］。除此之外，慢性疼痛的治療費用也給患者帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。因此，疼痛治療和疼痛管理是臨床挑戰(zhàn)之一。

當機體受到傷害性刺激時可以產(chǎn)生痛覺，傷害性刺激激活游離的神經(jīng)末梢（free nerve-ending），將神經(jīng)沖動傳導至位于背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglions，DRGs）或三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminal ganglions，TGs）的初級感覺神經(jīng)元（稱為傷害感受器，nociceptors）。激活的傷害感受器與脊髓背角的感覺神經(jīng)元（二級神經(jīng)元）形成突觸傳遞，興奮脊髓I-II板層的神經(jīng)元。脊髓背角神經(jīng)元興奮后進一步上行興奮丘腦等腦區(qū)的三級神經(jīng)元。一旦發(fā)生感染、組織損傷或神經(jīng)損傷，損傷細胞釋放大量介質(zhì)，增強痛覺通路中的神經(jīng)元興奮性（敏化，sensitization）［5］。

慢性疼痛根據(jù)來源可以分為很多種，比如神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）、繼發(fā)性肌肉骨骼疼痛、癌癥相關(guān)性疼痛等。臨床上針對慢性疼痛可分為藥物治療和非藥物治療。藥物治療根據(jù)疼痛程度可以分為3個階梯，其中第一階主要針對輕度疼痛，主要應用非阿片類藥物，如非甾體類抗炎藥。第二階主要針對中度疼痛，多使用弱阿片類藥物，如曲馬多。第三階主要針對嚴重和持續(xù)性疼痛，多使用強效阿片類藥物，如嗎啡、羥考酮等。藥物治療慢性疼痛存在一定的局限性，大部分NP，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、脊髓損傷后疼痛、糖尿病性周圍神經(jīng)痛等，藥物療效不佳。除此之外，阿片類鎮(zhèn)痛藥物也因成癮等副作用受限，因此非藥物干預治療逐漸受到關(guān)注。

目前臨床上治療慢性疼痛非藥物療法可分為侵入性和非侵入性療法。其中侵入性療法包括：脈沖射頻（pulsed radiofrequency，PRF）和脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS），非侵入性療法包括光生物調(diào)節(jié)（photobiomodulation，PBM）和重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。在侵入性療法中，PRF 已被證實可以有效控制帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛等藥物難治性疼痛［6］。除此之外，SCS對難治性疼痛鎮(zhèn)痛效果也很樂觀，尤其針對脊髓損傷后神經(jīng)痛，不僅能有效緩解其神經(jīng)痛程度，而且還能改善運動障礙等并發(fā)癥［7］。作為非侵入技術(shù)，PBM和rTMS也在臨床上被應用于脊髓損傷后神經(jīng)痛［8-9］。但以上非藥物治療手段仍然面臨治療方案不統(tǒng)一和能否長期發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果等問題。近年來，隨著對疼痛神經(jīng)科學機制研究的深入，一些基礎研究已經(jīng)揭示了光照（強光和顏色光）和聲音（特定聲強）的中樞鎮(zhèn)痛機制，提出了光療和聲療在臨床鎮(zhèn)痛上的轉(zhuǎn)化潛能。鑒于光照和聲音都屬于非侵入性治療，因此這兩者在臨床應用上具有廣闊的前景。本文通過梳理以上非藥物鎮(zhèn)痛手段的干預方法、優(yōu)缺點以及鎮(zhèn)痛機制，希望為深入理解慢性痛發(fā)病機制提供依據(jù)，為優(yōu)化疼痛的非藥物干預手段提供新的思路。

1 脈沖射頻（PRF）

PRF 是指通過計算機斷層掃描術(shù)（CT）引導定位病變神經(jīng)，將射頻針穿刺到目標神經(jīng)周圍，在脈沖射頻模式下，射頻儀發(fā)出脈沖式電流傳導至針尖，在目標神經(jīng)組織附近形成磁場，發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用。對比傳統(tǒng)的熱凝毀損，PRF的針尖溫度不會超過42℃，最終達到不毀損神經(jīng)又能發(fā)揮神經(jīng)鎮(zhèn)痛的作用。設定電壓45 V、頻率20 ms、時長2 min 的PRF 可用于緩解多種慢性疼痛，特別是NP，如神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、面部神經(jīng)痛等。然而，PRF鎮(zhèn)痛作用的神經(jīng)生物學機制尚未充分闡明，目前發(fā)現(xiàn)PRF的鎮(zhèn)痛機制可能涉及調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛相關(guān)的離子通道表達和功能、減少促炎癥介質(zhì)釋放、調(diào)控突觸傳遞等（表1，圖1）。

Table 1 The analgesic mechanisms of pulsed radiofrequency（PRF）in different types of neuropathic pain表1 PRF在不同類型神經(jīng)病理性疼痛中的鎮(zhèn)痛機制

Fig.1 The analgesic mechanism of pulsed radiofrequency（PRF）for neuropathic pain圖1 脈沖射頻（PRF）治療神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛機制

1.1 調(diào)節(jié)離子通道功能和表達

神經(jīng)元過度興奮是神經(jīng)性病理疼痛發(fā)展的關(guān)鍵，電壓門控型離子通道與神經(jīng)元電活動密切相關(guān)。在可興奮細胞中，電壓門控鈉通道激活后觸發(fā)Na+內(nèi)流，引起膜電位去極化觸發(fā)動作電位。電壓門控鈉（Nav）通道有多種亞型，其中主要分布在傷害感受器的Nav1.7對疼痛相關(guān)信號的傳輸至關(guān)重要［10-11］。利用坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷（spared nerve injury，SNI）手術(shù)建立NP 大鼠模型，Dai等［12］發(fā)現(xiàn)，PRF可降低SNI誘發(fā)的DRG組織中的Nav1.7表達上調(diào)，抑制傳入神經(jīng)元的異位放電和自發(fā)放電，減輕SNI誘發(fā)的痛覺過敏。

電壓門控鈣通道是介導疼痛超敏反應的關(guān)鍵因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，Cav2.2通道在炎癥誘導的痛覺過敏過程中起促進作用［13］。Cav2.2通道在DRG神經(jīng)元中大量表達并介導中樞末端的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，包括谷氨酸，P 物質(zhì)（substance P，SP）和降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）［14］。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫（chronic constriction injury of the sciatic nerve，CCI）大鼠模型中，10 min PRF可顯著抑制脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)中Cav2.2蛋白表達水平［15］，減少疼痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。

PRF除了可以調(diào)控電壓門控通道，還可以調(diào)控配體門控通道。P2X3 受體是ATP 門控離子通道，其主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)中，參與感覺信息和相關(guān)疼痛信號的傳遞，在神經(jīng)性疼痛的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用［16］。在慢性疼痛中，初級感覺神經(jīng)元中P2X3受體表達顯著增加。此外，P2X3 受體表達水平與疼痛程度密切相關(guān)［17］。Fu等［18］發(fā)現(xiàn)，CCI組大鼠經(jīng)過PRF治療后，其P2X3受體在DRG和脊髓背角中的表達水平明顯下降，這說明 PRF 可能通過抑制P2X3受體在DRG和脊髓背角中的表達減輕神經(jīng)性疼痛。

1.2 調(diào)控疼痛相關(guān)的神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)釋放

神經(jīng)損傷后將激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞通過釋放促炎細胞因子、趨化因子以及疼痛相關(guān)信號分子，如CGRP 和SP。這些因子通過敏化疼痛上行通路的神經(jīng)元增強疼痛信號，在慢性疼痛的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用［19］。Ren 等［20］發(fā)現(xiàn)，CCI 模型大鼠DRG 中的CGRP 表達水平顯著增加，PRF 明顯緩解CCI 大鼠的機械痛覺和熱痛覺過敏，并下調(diào)DRG 中的CGRP 表達，提示PRF 的鎮(zhèn)痛機制可能與降低DRG 中的CGRP 表達有關(guān)。Wang等［21］發(fā)現(xiàn)，PRF治療還下調(diào)了CCI大鼠脊髓中SP的表達，PRF的鎮(zhèn)痛機制可能與下調(diào)CCI大鼠脊髓SP表達有關(guān)。

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在突觸傳遞和神經(jīng)可塑性過程中至關(guān)重要［22］。大量證據(jù)顯示，谷氨酸信號通路和谷氨酸受體介導的神經(jīng)可塑性變化是慢性痛發(fā)生發(fā)展的重要神經(jīng)生物學機制［23］。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）大鼠模型中，PRF 能減輕DPN 大鼠的冷熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏。DPN 大鼠DRG 神經(jīng)元的傳入神經(jīng)末梢向脊髓背角神經(jīng)元的谷氨酸釋放增加，PRF 治療后DPN 大鼠腦脊液中谷氨酸水平下降［24］，這說明PRF 的鎮(zhèn)痛機制可能與抑制谷氨酸釋放，進而改善脊髓突觸可塑性有關(guān)。

1.3 減少促炎癥介質(zhì)釋放

脊髓小膠質(zhì)細胞在中樞敏化和慢性疼痛中起重要作用，小膠質(zhì)細胞基因表達的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一是干擾素調(diào)節(jié)因子8（IRF8）［25］。IRF8調(diào)控與反應狀態(tài)相關(guān)的小膠質(zhì)細胞基因，包括細胞表面受體（P2X4 受體、Toll 樣受體2、Cx3c 趨化因子受體（Cx3cr1））和擴散因子（白介素-1β（IL-1β）、組織蛋白酶S、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）），IRF8缺乏癥可降低周圍神經(jīng)損傷誘導的上述基因表達，并減輕痛覺過敏［26］。另一方面，小膠質(zhì)細胞活化后會釋放兩種主要的促炎細胞因子IL-1β 和腫瘤壞死因子（TNF-α）參與NP 的發(fā)生和發(fā)展［27］。研究表明，PRF可通過抑制CCI大鼠脊髓中小膠質(zhì)細胞活化，降低IRF8 的表達，減少下游促炎細胞因子的釋放緩解NP［28］。除此之外，PRF 能夠降低CCI大鼠外周血中炎癥因子IL-1β 和TNF-α 表達水平［29］，這說明PRF 可以通過調(diào)控炎癥反應緩解慢性疼痛。

1.4 調(diào)控胞內(nèi)信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是調(diào)節(jié)細胞增殖、炎癥、凋亡的關(guān)鍵通路。細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）是MAPK 的亞家族，其中ERK 調(diào)控細胞生長和分化，而p38MAPK信號通路在炎癥和細胞凋亡等應激反應中發(fā)揮重要作用。ERK/MAPK 和p38MAPK 通路已被證明和神經(jīng)性疼痛相關(guān)，抑制MAPK 活化可以緩解神經(jīng)性疼痛［30-31］。在脊神經(jīng)結(jié)扎（spinal nerve ligation，SNL）的NP 模型中，早期的PRF 治療（神經(jīng)損傷后）可以抑制大鼠脊髓MAPK激活，包括p-ERK和p-p38，減少其下游炎癥因子釋放，進而抑制脊髓傷害性神經(jīng)元的敏化，減輕NP［32］。

β-連環(huán)蛋白（β-catenin）是經(jīng)典Wnt 信號通路中的關(guān)鍵蛋白，調(diào)節(jié)突觸傳遞和神經(jīng)可塑性。據(jù)報道，NP 動物的脊髓背角Wnt/β-catenin 表達上調(diào)［33］，外周神經(jīng)損傷會促進β-catenin 表達升高［34］。激活脊髓Wnt/β-catenin 通路會進一步刺激促炎細胞因子（IL-1β 和TNF-α）產(chǎn)生［35］。這些發(fā)現(xiàn)提示了β-catenin 在NP 中的重要作用。Jiang等［29］通過對CCI大鼠DRG或坐骨神經(jīng)進行PRF治療后發(fā)現(xiàn)，PRF降低了CCI大鼠外周血中促炎細胞因子與脊髓β-catenin 的表達水平，且PRF 對DRG的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對坐骨神經(jīng)。這說明PRF可能通過抑制脊髓Wnt/β-catenin表達，減少促炎細胞因子釋放減輕NP。

2 脊髓電刺激（SCS）

SCS是一種通過電刺激脊髓神經(jīng)緩解慢性疼痛的治療方法。通過定位疼痛相應的脊髓節(jié)段，局麻下將電極植入脊髓硬膜外腔，以脈沖電流刺激脊髓神經(jīng)，電流刺激可以干擾或阻斷疼痛信號傳遞，從而減輕慢性疼痛。根據(jù)頻率的不同，SCS可以分為普通SCS 和高頻脊髓電刺激（high-frequency（HF）-SCS），HF-SCS的頻率是1～10 kHz，而不是傳統(tǒng)的50～100 Hz。在臨床上，SCS 已被用于治療各種藥物治療難治的慢性疼痛，如脊髓損傷后慢性疼痛、缺血性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、非特異性腰背痛等［7，36］。作為一種侵入性治療手段，SCS也存在一定的并發(fā)癥如硬膜外血腫、腦脊液漏等。盡管在臨床上SCS已被廣泛應用，但其鎮(zhèn)痛機制至今未完全闡明。目前發(fā)現(xiàn)SCS的治療機制可能集中在調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制神經(jīng)炎癥、調(diào)控細胞自噬等方面（表2，圖2）。

Table 2 The analgesic mechanisms of spinal cord stimulation（SCS）in different types of neuropathic pain表2 脊髓電刺激在不同類型神經(jīng)病理性疼痛中的鎮(zhèn)痛機制

Fig.2 The analgesic mechanism of spinal cord stimulation（SCS）for neuropathic pain圖2 脊髓電刺激（SCS）治療神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛機制

2.1 調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

2.1.1促進γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）釋放

GABA作為一種重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過降低神經(jīng)元興奮性，抑制傷害性信號的傳遞。Meuwissen 等［37］證實，SCS 促進CCI 大鼠脊髓背角GABA 的釋放，減輕CCI 大鼠痛覺過敏，而鞘內(nèi)注射GABA 受體拮抗劑則逆轉(zhuǎn)了SCS介導的鎮(zhèn)痛作用，這說明SCS 可以促進脊髓背角GABA的釋放減輕神經(jīng)性疼痛。

2.1.2抑制谷氨酸信號通路

利用SNI 大鼠模型，Liao 等［38］發(fā)現(xiàn)HF-SCS降低了SNI大鼠脊髓腦脊液中的谷氨酸水平，其主要機制與HF-SCS增強脊髓背角谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白活性，增加谷氨酸的再攝取有關(guān)，谷氨酸水平的降低恢復脊髓神經(jīng)元的正常放電從而減輕疼痛。

2.1.3促進內(nèi)源性阿片肽釋放

內(nèi)源性阿片肽有四大家族：β 內(nèi)啡肽、腦啡肽、強啡肽和傷害感受素/孤兒素FQ。這些阿片肽及其受體在神經(jīng)軸上廣泛分布，并調(diào)節(jié)疼痛、獎賞、情緒等多種神經(jīng)回路和功能，其中腦啡肽其在腦內(nèi)與阿片受體結(jié)合能產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛效應［39］。在坐骨神經(jīng)損傷（SNI）模型中，Zhai等［40］發(fā)現(xiàn)，SCS顯著增加了大鼠腦脊液中的腦啡肽水平，預先鞘內(nèi)注射阿片受體（μ、δ或κ受體）拮抗劑可以阻斷SCS 鎮(zhèn)痛作用，這說明 SCS 的鎮(zhèn)痛機制與激活內(nèi)源性阿片肽，特別是腦啡肽，信號通路有關(guān)。

2.1.4激活內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（endocannabinoid system，ECS）

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)由內(nèi)源性大麻素（EC）及其受體（大麻素1 型受體，CB1R 和CB2R）構(gòu)成。大麻素受體廣泛分布于外周（如外周神經(jīng)和免疫細胞）、脊髓、疼痛相關(guān)腦區(qū)，以及與疼痛下行調(diào)控相關(guān)的腦區(qū)（如中腦導水管周圍灰質(zhì)（PAG）和延髓頭端腹外側(cè)（RVM））。其中CB1高表達于神經(jīng)系統(tǒng)，而大麻素2 型受體主要表達于免疫系統(tǒng)中。迄今為止，許多研究已經(jīng)證實了EC在傷害性加工中的作用以及激活ECS產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的潛力［41-42］。在CCI 模型中，Sun 等［43］發(fā)現(xiàn)腹腔注射內(nèi)源性大麻素再攝取抑制劑可以增強早期SCS（CCI 術(shù)后）的鎮(zhèn)痛效果，但這種增強作用會被CB1R 拮抗劑阻斷，而不是CB2R拮抗劑，這說明ECS尤其是CB1R在SCS誘導的痛覺過敏逆轉(zhuǎn)中起關(guān)鍵作用。

2.2 抑制神經(jīng)炎癥（膠質(zhì)細胞活化，炎癥因子釋放）

中樞溶解素D1（resolvin D1，RVD1）是炎癥的一種內(nèi)源性促分解介質(zhì)，它由人體內(nèi)的二十二碳六烯酸（ω-3多不飽和脂肪酸）產(chǎn)生。在多個炎性疼痛的動物模型中，外周或鞘內(nèi)給予溶解素具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用［44］，其機制可能與抑制TRP 通道激活和減少炎癥介質(zhì)（IL-1β 和TNF-α）釋放相關(guān)［45］。在坐骨神經(jīng)慢性壓迫（CCI）模型中，Tao等［46］發(fā)現(xiàn)SCS 可通過增加腦脊液RVD1 的釋放、減少血清和腦脊液中IL-1β水平減輕NP。

脊髓小膠質(zhì)細胞可被來源于神經(jīng)損傷DRG 神經(jīng)元的集落刺激因子1（CSF1）激活［47］。利用CCI大鼠模型，Sun等［48］證實，SCS可通過抑制神經(jīng)損傷側(cè)DRG釋放CSF1，降低脊髓中CSF1水平，從而抑制小膠質(zhì)細胞活化，阻止炎癥因子釋放進而緩解神經(jīng)炎性疼痛。此外，Shinoda 等［49］發(fā)現(xiàn)，SCS 可通過抑制SNI 大鼠脊髓背角小膠質(zhì)細胞激活，進而減輕SNI誘導的神經(jīng)性疼痛。在慢性心肌缺血（chronic myocardial ischemia，CMI）誘發(fā)疼痛的模型中，Wang等［50］發(fā)現(xiàn)，SCS可以抑制脊髓小膠質(zhì)細胞p38MAPK通路激活，減少下游炎癥因子（TNF-α和IL-1β）釋放，從而緩解疼痛。

2.3 調(diào)控細胞自噬

自噬是細胞內(nèi)主要的降解系統(tǒng)，細胞質(zhì)內(nèi)的物質(zhì)通過自噬傳遞到溶酶體并在溶酶體中降解。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的自噬功能受損會影響神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸或γ-氨基丁酸）和神經(jīng)炎癥介質(zhì)（如TNF-α 和IL-1β）的合成和釋放，進而誘發(fā)神經(jīng)元的異位放電，導致外周或中樞敏化［51-52］。最近的動物研究證實，鞘內(nèi)注射雷帕霉素可促進脊髓星形膠質(zhì)細胞自噬，緩解SNL 大鼠的痛覺過敏，而抑制自噬則會加重疼痛［53］。利用相同的模型，Wang等［54］證實，SNL損傷大鼠脊髓神經(jīng)元細胞中的溶酶體，阻斷自噬體降解，增加脊髓中自噬標志物1A/B輕鏈3（LC3）-II和隔離體1（P62）水平，加重疼痛，HF-SCS 通過提高溶酶體相關(guān)膜蛋白2（LAMP2）和成熟組織蛋白酶D（matu-CTSD）的水平，恢復溶酶體功能，增加自噬體降解，進而減輕SNL誘發(fā)的痛覺過敏。

3 光療的鎮(zhèn)痛機制

光療是一種利用可見光或近紅外光對局部組織或全身照射進行治療的方法。在臨床上，光生物調(diào)節(jié)療法（PBM）也被稱為低水平激光療法或冷激光療法，這些光能被吸收并引發(fā)一系列生物化學反應，從而改變細胞的活動和功能。它可以促進細胞代謝、改善血液循環(huán)、減輕炎癥反應，并對組織修復和疼痛緩解產(chǎn)生積極的影響。目前PBM 已被廣泛用于多個領(lǐng)域，包括疼痛管理、創(chuàng)傷康復、皮膚治療和神經(jīng)功能恢復等。它可以應用于治療慢性疼痛，如膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛和慢性非特異性腰痛等［55］。此外，PBM 也可用于加速創(chuàng)傷愈合，改善皮膚狀況，以及在某些神經(jīng)功能障礙中提供輔助治療。作為一種非侵入性、無創(chuàng)傷和相對安全的治療方法，PBM 的治療機制目前仍在研究中。在動物實驗中，研究者們已經(jīng)提出了不同的機制來解釋光生物調(diào)節(jié)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用（表3，圖3）。

Fig.3 The analgesic mechanism of phototherapy for neuropathic pain圖3 光療治療神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛機制

Table 3 The analgesic mechanisms of phototherapy in different types of neuropathic pain表3 光療在不同類型神經(jīng)病理性疼痛中的鎮(zhèn)痛機制

3.1 調(diào)控五羥色胺（5-HT）信號

5-HT 對疼痛的調(diào)節(jié)中具有雙向作用，5-HT 發(fā)揮鎮(zhèn)痛或促痛作用取決于激活的受體亞型、受體表達部位以及拮抗劑和激動劑的劑量［56］。Santos等［57］發(fā)現(xiàn)，激光照射損傷部位增加了CCI 大鼠機械和熱傷害感受閾值，腦室內(nèi)注射5-HT1A拮抗劑逆轉(zhuǎn)了激光照射的抗傷害感受作用，這說明位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT1A受體可能參與了PBM 的鎮(zhèn)痛作用。

3.2 減少炎癥因子和致痛神經(jīng)肽釋放

在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂（temporomandibular joints disorder，TMD）模型中，De Freitas Rodrigues等［58］對大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)激光照射后發(fā)現(xiàn)，PBM能下調(diào)三叉神經(jīng)節(jié)中致痛物質(zhì)（TRPV1、SP 和CGRP）的表達。在脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）模型中，Janzadeh等［59］發(fā)現(xiàn)激光照射損傷部位不僅可以緩解神經(jīng)性疼痛，而且改善了運動障礙等并發(fā)癥，其機制可能與降低脊髓中IL-4、IL-10、IL-1α、P2X3和P2Y4的表達水平有關(guān)。

3.3 抗氧化作用

單碘乙酸（MIA）誘導膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）模型中，Yamada 等［60］指出，激光照射膝關(guān)節(jié)能夠減輕炎癥，恢復超氧化物歧化酶（SOD）的活性，增強抗氧化的能力。

3.4 對其他鎮(zhèn)痛藥物的協(xié)同作用

在動物實驗中，光照還可以增強鎮(zhèn)痛藥物的效果，減少藥物使用劑量。Martin 等［61］利用大鼠足底切口來模擬術(shù)后急性疼痛，在手術(shù)前后2 d對大鼠損傷部位進行100 lx 綠光照射（8 h/d），發(fā)現(xiàn)綠光會增強阿片類藥物（嗎啡）對大鼠機械痛覺過敏的鎮(zhèn)痛作用，其機制與綠光增加內(nèi)源性阿片類肽（β 內(nèi)啡肽和腦啡肽）水平，同時降低突觸后谷氨酸受體表達和抑制小膠質(zhì)細胞活化有關(guān)。除此之外，PBM 還有輔助治療的作用，在燒傷大鼠模型中，外敷藥用蜂蜜搭配激光照射不僅減少了疼痛相關(guān)介質(zhì)（如TNF-α、IL-β、SP）的釋放，還促進了燒傷部位的修復［62］。

3.5 光照通過中樞神經(jīng)環(huán)路緩解疼痛

上文提到光生物調(diào)節(jié)療法已被應用于治療多種慢性疼痛，但光照對傷害性行為影響的精確回路仍不清楚。最近的研究指出，視覺系統(tǒng)參與了強光和可見光（綠光）的鎮(zhèn)痛作用，光照可通過中樞神經(jīng)環(huán)路緩解疼痛。

3.5.1強光的鎮(zhèn)痛機制

強光照射通過視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)-腹外側(cè)膝狀體（ventral LGN，vLGN）-導水管周圍灰質(zhì)（PAG）通路鎮(zhèn)痛。Hu 等［63］證實，持續(xù)2 周的3 000 lx亮光照射顯著減輕了小鼠福爾馬林誘導的痛覺過敏；激活投射到l/vlPAG 的vLGN/IGL 神經(jīng)元抑制l/vlPAG 的GABA 能神經(jīng)元，具有鎮(zhèn)痛作用；給光反應型視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（ON 型RGCs）直接支配vLGN/IGL-l/vlPAG 通路；亮光照射通過視網(wǎng)膜vLGN/IGL-l/vlPAG 途徑減輕疼痛，特異性阻斷該通路則可顯著降低亮光的鎮(zhèn)痛作用。

3.5.2顏色光的鎮(zhèn)痛機制

視網(wǎng)膜-vLGNpenk-DRN 通路。綠光照射也可以減輕NP 動物模型的疼痛。Tang 等［64］發(fā)現(xiàn)10 lx 的綠光暴露（8 h/d，持續(xù)6 d）可以在健康小鼠和CFA 誘導的KOA 模型中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用：a.抑制視網(wǎng)膜-腹外側(cè)膝狀體通路完全抑制綠光鎮(zhèn)痛，激活此通路會緩解疼痛；b.敲低或毀損vLGN中腦啡肽原（proenkephalin，penk）陽性神經(jīng)元反轉(zhuǎn)綠光的鎮(zhèn)痛作用；c.激活vLGN的penk神經(jīng)元到背側(cè)中縫核（DRN）的投射可抑制疼痛反應。這提示了綠光通過視網(wǎng)膜-vLGNpenk-DRN通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

谷氨酸信號通路和GABA 信號通路。不同顏色的光通過調(diào)節(jié)vLGN中的谷氨酸能和GABA能亞群來發(fā)揮不同的疼痛調(diào)節(jié)作用。利用小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎（partial sciatic nerve ligation，PSL）模型，Wu等［65］發(fā)現(xiàn)，連續(xù)照射7 d綠光（50 lx）減輕了PSL大鼠的痛覺過敏，而紅光照射則加重了疼痛。其中綠光通過激活vLGN中的谷氨酸能神經(jīng)元減輕疼痛，而紅光通過激活vLGN中的GABA能神經(jīng)元來增強疼痛。

視皮層（V2M）到前扣帶回皮層（ACC）的神經(jīng)環(huán)路。光通過激活視皮層（V2M）到前扣帶回皮層（ACC）的神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Cao 等［66］發(fā)現(xiàn)綠光（200 lx）激活了從視覺皮層第二中部（V2M）的谷氨酸能投射（V2MGlu）到ACC 的GABA 能神經(jīng)元，進而抑制了ACC 谷氨酸能神經(jīng)元活動，且光遺傳或化學遺傳激活該通路在CCI模型和CFA模型小鼠中模擬了綠光誘導的鎮(zhèn)痛作用。抑制投射到ACC的V2MGlu神經(jīng)元消除了綠光誘導的鎮(zhèn)痛作用。

4 重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）

rTMS 是一種基于非侵入性腦刺激的新方法，指使用脈沖磁場在顱外作用于局部中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變皮質(zhì)神經(jīng)細胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動。臨床研究證明，rTMS 可通過調(diào)節(jié)大腦多個區(qū)域（如初級運動皮層和前額葉皮層）緩解疼痛［67］，但是目前仍缺乏關(guān)于rTMS作用機制的報道。

4.1 調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)

利用CCI 模型，Hu 等［68］證實，rTMS 處理可以促進CCI大鼠的坐骨神經(jīng)修復，緩解CCI大鼠疼痛和抑郁樣癥狀，且頻率越高效果越好，主要機制可能與降低大腦中谷氨酸和天冬氨酸受體的表達水平以及調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥有關(guān)。一氧化氮（NO）主要由神經(jīng)元中的神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）產(chǎn)生，在疼痛的形成中起著重要作用［69］。Yang等［70］發(fā)現(xiàn)，rTMS 可以通過下調(diào)CCI 大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)中nNOS的表達，抑制星形膠質(zhì)細胞的活化和增殖來緩解神經(jīng)性疼痛。

4.2 調(diào)控炎癥水平

令人不解的是，rTMS 增加了CCI 大鼠外周血中IL-10和TNF-α水平，Toledo等［71］認為這種增強的早期炎癥可能有保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)、改善神經(jīng)重塑性的作用?，F(xiàn)有的證據(jù)表明rTMS可能涉及下行系統(tǒng)的炎癥調(diào)控作用，而rTMS對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制有待于進一步研究。

5 音樂和聲音鎮(zhèn)痛機制

聲音信息由經(jīng)典聽覺傳導通路傳遞至丘腦的內(nèi)側(cè)膝狀體進行整合，最終上行至聽覺皮層進一步的分析和整合。臨床已證實音樂是治療慢性疼痛的一種有效的輔助手段。多項研究結(jié)果表明，音樂減輕了患者術(shù)后疼痛和焦慮，降低了患者鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量。有意思的是，播放患者自身偏好的音樂對疼痛的效果更為顯著，提示音樂可以成為減輕術(shù)后疼痛和焦慮的輔助治療方法［72-73］。既往研究認為音樂鎮(zhèn)痛的機制為涉及注意力轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)情緒、改善認知等方面［74］，然而對聲音發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的具體機制仍未闡明。

Zhou 等［75］發(fā)現(xiàn)，高于背景噪音5 分貝的聲音通過皮層丘腦環(huán)路鎮(zhèn)痛，且這種鎮(zhèn)痛作用只與聲音的強度有關(guān)，與聲音的性質(zhì)無關(guān)。高級中樞聽皮層（ACx）中谷氨酸神經(jīng)元支配了軀體感覺丘腦的后核（PO）和腹后核（VP）中谷氨酸神經(jīng)元，低強度聲音通過抑制聽皮層谷氨酸神經(jīng)元，提高了小鼠的痛閾。不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)ACx→VP 和ACx→PO 神經(jīng)環(huán)路分別介導了低強度聲音誘發(fā)的上肢和下肢鎮(zhèn)痛效應，這一重大發(fā)現(xiàn)揭露了聲音鎮(zhèn)痛的新途徑。

6 展 望

慢性疼痛的臨床發(fā)病率高，但臨床上廣泛使用的非阿片類藥物對NP 療效不佳。而阿片類鎮(zhèn)痛藥物則因成癮和易誘發(fā)胃腸道副作用而受限，因此應用非藥物手段治療慢性痛的報道逐年增加。臨床報告證實 PRF、SCS、PBM 和rTMS 對疼痛具有良好的治療效果，基礎研究發(fā)現(xiàn)，非藥物手段可以通過多個機制，如調(diào)控神經(jīng)電活動、調(diào)控突觸傳遞和抑制炎癥等，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，提示非藥物手段在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的廣闊前景和優(yōu)秀潛力。但這些非藥物鎮(zhèn)痛手段目前仍然在治療方案、適應人群和預后長期效果上存在不足和問題，且目前對非藥物鎮(zhèn)痛手段的神經(jīng)生物學機制研究尚不充分，如多數(shù)動物實驗使用了青年雄性動物模型，而在臨床中慢性疼痛多見于中年女性。另外，基礎實驗中發(fā)現(xiàn)的機制也有待于在臨床上進行驗證。綜上，在非藥物鎮(zhèn)痛干預這一課題上，有必要在細分性別、年齡等影響因素的基礎上開展更為系統(tǒng)和深入的臨床和基礎研究。綜上所述，非藥物鎮(zhèn)痛的技術(shù)發(fā)展與機制探索這兩者之間存在相輔相成，相互促進的關(guān)系，發(fā)展非藥物鎮(zhèn)痛技術(shù)有助于對疼痛機制的探索和鎮(zhèn)痛手段的革新。