羅 洋 王 玲 王發(fā)頎 鄭晨光 楊佳佳** 明 東

（1）天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，天津 300072；2）天津大學(xué)精密儀器與光電子工程研究院，天津 300072）

1 腦缺血

1.1 腦缺血簡(jiǎn)介

腦缺血是指腦組織沒有足夠的血流供應(yīng)以滿足代謝需求，進(jìn)而引起一定程度的腦功能障礙。腦缺血可以分為慢性腦缺血和急性腦缺血。慢性腦缺血是由長(zhǎng)期腦灌注降低所導(dǎo)致的慢性腦功能障礙綜合征，其發(fā)生會(huì)使患者出現(xiàn)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能障礙［1］。急性腦缺血即缺血性腦卒中，為突發(fā)的腦動(dòng)脈堵塞或嚴(yán)重狹窄導(dǎo)致其供血區(qū)缺血、缺氧，最終導(dǎo)致腦組織死亡，并使患者出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)。在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的原因中腦卒中僅次于心臟病排在第二位，而在中國(guó)排在第一位。同時(shí)腦卒中是排在第一位的致殘性疾病，其中缺血性腦卒中的發(fā)病率占卒中的80%以上［2］。腦缺血是一種高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的疾病，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知、記憶、運(yùn)動(dòng)等多個(gè)方面的功能障礙。

1.2 腦缺血與缺氧的關(guān)系

缺血性腦卒中發(fā)生后，大腦各部分的血流不足會(huì)導(dǎo)致腦組織缺氧，由于神經(jīng)元的高能量需求和有限的儲(chǔ)能能力，細(xì)胞缺氧迅速引起密集缺血區(qū)線粒體氧化代謝的崩潰和缺氧性細(xì)胞的死亡，進(jìn)而導(dǎo)致密集缺血區(qū)腦組織出現(xiàn)不可逆的損傷壞死，并導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知、記憶、運(yùn)動(dòng)等多個(gè)方面的功能障礙，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命［3］。在密集缺血區(qū)的外周即半暗帶有較少血供，最初可存活，如果不能及時(shí)采取一定的措施進(jìn)行干預(yù)和治療，氧化應(yīng)激、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、細(xì)胞凋亡通路的激活以及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)毒性等延遲的生理病理過(guò)程可導(dǎo)致其出現(xiàn)繼發(fā)性損傷。

缺氧被認(rèn)為是導(dǎo)致腦缺血患者出現(xiàn)腦組織損傷壞死的重要誘因，而血液流動(dòng)受損的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間以及腦組織供氧不足的持續(xù)時(shí)間決定了腦缺血后腦損傷的嚴(yán)重程度，因此在有效的治療時(shí)間窗內(nèi)使缺血腦區(qū)盡快恢復(fù)血液流動(dòng)和組織供氧，進(jìn)而控制梗死灶大小并挽救半暗帶中的細(xì)胞是腦缺血預(yù)后的關(guān)鍵，及時(shí)給予患者氧治療以增加組織氧合、改善閉塞血管的血流、減輕缺血所引起的腦組織缺氧是有效、可行的治療策略［4］。氧氣是一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的醫(yī)用氣體，與藥物治療相比有多個(gè)方面的優(yōu)點(diǎn)，例如可以很容易的通過(guò)血腦屏障擴(kuò)散、耐受性好、相對(duì)安全等［5］。

2 高壓氧療法

2.1 高壓氧療法簡(jiǎn)介

高壓氧是指在高于地球表面海平面的壓力下使用100%的氧氣。有幾個(gè)單位可以用來(lái)表示大氣壓，最常見的是大氣壓絕對(duì)值（atmosphere absolute，ATA）。在海平面上，標(biāo)準(zhǔn)氣壓為1.0 ATA 或101.3 kPa。高壓氧療法（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）是在高于一個(gè)絕對(duì)大氣壓的環(huán)境壓力下，讓患者吸入100%的氧氣來(lái)增加人體組織中溶解的氧氣量，需要在高壓氧艙中進(jìn)行。如今高壓氧療法是一種較為成熟的治療方法，適用于治療無(wú)法愈合的傷口、輻射損傷、燒傷組織修復(fù)以及各種缺氧或缺血性事件例如一氧化碳中毒、感染等，對(duì)于新型冠狀病毒感染患者也展現(xiàn)出了顯著的療效［6-10］。

2.2 高壓氧療法應(yīng)用于治療腦缺血的發(fā)展歷史

在19 世紀(jì)末期人們開發(fā)出了早期的高壓氧治療室，主要用于治療深水潛水員和沉箱工人的減壓病，隨后高壓氧療法作為一種新的治療手段逐漸進(jìn)入了人們的視線。理想氣體定律表明，液體中溶解氣體的量與施加在液體表面的氣體分壓成正比［11］。在50 多年前，一項(xiàng)關(guān)于高壓氧療法的早期研究發(fā)現(xiàn)，仔豬在3.0 ATA 的高壓氧環(huán)境下進(jìn)行全血置換后依然可以維持正常的生命活動(dòng)，但其會(huì)在被移出高壓氧環(huán)境后立即死亡，這說(shuō)明生物即使在沒有血紅蛋白存在的情況下，也可以依靠在高壓氧環(huán)境下血液中氧氣物理溶解量的增加來(lái)維持生存的基本需求［12］?；谝陨涎芯拷Y(jié)果并考慮到缺氧是導(dǎo)致腦缺血后腦損傷的關(guān)鍵誘因，人們逐漸發(fā)現(xiàn)了高壓氧療法應(yīng)用于治療腦缺血的可能性。在腦缺血發(fā)生后，需要通過(guò)溶栓等治療方法使患者的缺血腦組織盡快獲得疏通，恢復(fù)供氧，然而由于溶栓治療的時(shí)間窗有限，需要一種有效的方法來(lái)提高缺血期間的組織氧含量，以減輕缺血引起的組織缺氧，為治療提供更加長(zhǎng)期有效的時(shí)間窗，使患者獲得更好的預(yù)后［13］。高壓氧療法可以使腦缺血患者體內(nèi)有更多的氧氣溶解到血液之中并隨血液被運(yùn)輸?shù)缴眢w各部位，除了動(dòng)脈氧分壓之外，腦組織的氧含量也會(huì)有一定程度的增加，進(jìn)而穩(wěn)定和控制血氧飽和度，為缺血缺氧腦區(qū)提供足夠的氧氣，緩解缺氧狀況，阻止損傷的進(jìn)一步加重，有效提高患者的生存率。

起初，高壓氧療法應(yīng)用于治療腦缺血后腦損傷是飽受爭(zhēng)議的，人們對(duì)于氧療法的研究多集中在常壓氧療法（normobaric oxygen therapy，NHT）上，常壓氧療法是一種低成本、便捷、有效的治療方法，不需要特定的高壓氧治療倉(cāng)，可以在腦缺血患者被送往醫(yī)院的過(guò)程中，立即在救護(hù)車上開始治療，并通過(guò)改善腦組織的氧含量、能量代謝以及減少氧化應(yīng)激等作用機(jī)制對(duì)腦缺血后腦損傷起到神經(jīng)保護(hù)作用，且基本不存在安全隱患，因此被廣泛應(yīng)用于治療腦缺血［14］。由于在腦缺血發(fā)生后，如果不能及時(shí)使患者缺血、缺氧腦區(qū)的缺血、缺氧狀態(tài)得到及時(shí)恢復(fù)，該腦區(qū)會(huì)很快出現(xiàn)不可逆的損傷，危及患者生命，因此可供氧療法使用的有效時(shí)間窗非常有限、短暫，在這一方面高壓氧療法所需要的特定的高壓氧倉(cāng)成為了限制其發(fā)揮作用的一個(gè)重要因素，相比之下常壓氧療法的便捷性成為其最顯著的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)關(guān)于高壓氧療法治療腦缺血的早期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在2.5 ATA 的環(huán)境壓力下進(jìn)行高壓氧治療是安全的，但其對(duì)于急性腦缺血患者并沒有顯著的療效［15］。由于隨機(jī)、雙盲對(duì)照的臨床研究較少，高壓氧療法在治療腦缺血中的應(yīng)用仍然沒有足夠以人類為基礎(chǔ)的證據(jù)，高壓氧療法的方案直到現(xiàn)在還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，還需要更多的實(shí)驗(yàn)研究，特別是高質(zhì)量的臨床研究，以使人們更清楚準(zhǔn)確的了解高壓氧的機(jī)制以及高壓氧療法對(duì)腦缺血患者的影響。

近年來(lái)，隨著研究的不斷深入和技術(shù)的逐漸成熟，人們對(duì)于高壓氧療法的狹隘看法已經(jīng)逐漸發(fā)生改變，轉(zhuǎn)為對(duì)其在腦缺血患者中的潛在應(yīng)用進(jìn)行更加全面細(xì)致的探索和研究。雖然高壓氧療法對(duì)環(huán)境、條件、設(shè)備等有著更高的要求，但是這也使得高壓氧療法具備了更好的療效，在高壓氧環(huán)境中血液中的氧分壓要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在常壓氧環(huán)境中，使血液中的氧氣具有足夠的溶解度和穿透力，其療效是常壓氧療法所不能夠達(dá)到的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，高壓氧療法應(yīng)用于治療腦缺血具有較好的療效和安全性，并且在急性腦缺血的臨床治療中，與應(yīng)用常壓氧療法的對(duì)照組相比，高壓氧療法治療組患者的臨床療效具有顯著的優(yōu)勢(shì)，患者的死亡率及康復(fù)后的腦卒中復(fù)發(fā)率顯著降低，臨床療效確切，能夠有效改善患者的神經(jīng)功能及預(yù)后，且安全性較高，因此高壓氧療法可以在臨床上作為一種調(diào)控腦缺血的有效治療方法［16］。

2.3 高壓氧療法應(yīng)用于治療腦缺血的臨床研究進(jìn)展

對(duì)于治療腦缺血后腦損傷，傳統(tǒng)的方法是在腦缺血發(fā)作后一定的時(shí)間窗內(nèi)采取溶栓治療以使缺血缺氧腦區(qū)恢復(fù)氧氣供應(yīng)，高壓氧療法可以通過(guò)增加氧氣在血液中的物理溶解量，進(jìn)而增加受損傷腦組織的氧氣供應(yīng)，延緩細(xì)胞死亡，阻止損傷的進(jìn)一步加重，并為溶栓治療增加有效時(shí)間窗的長(zhǎng)度。高壓氧療法還可以刺激細(xì)胞增殖、再生，改善神經(jīng)纖維的受損情況，即使在腦損傷數(shù)年后也具有誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的能力［17］。

高壓氧療法可以改善腦缺血患者的功能障礙。Sankaran 等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法可以使缺血缺氧性腦損傷患者得到顯著的神經(jīng)功能康復(fù)，并且在發(fā)病前三個(gè)月內(nèi)的治療效果更好。Schiavo等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法是一種安全可靠的治療方法，可以改善腦缺血患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙。還有研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法能夠有效改善卒中后的認(rèn)知功能障礙［20］。一項(xiàng)Meta分析顯示，與常壓氧療法相比，高壓氧療法可以更顯著的改善卒中后的吞咽障礙［21］。Allashem等［22］使用高壓氧療法成功治愈了患者術(shù)后的缺血性神經(jīng)病變，該患者曾在接受手術(shù)后的恢復(fù)過(guò)程中由于缺血導(dǎo)致雙側(cè)視力喪失，而在經(jīng)過(guò)高壓氧療法治療后視力逐漸恢復(fù)至基線水平。

高壓氧療法可以作為其他治療方法的輔助手段。高壓氧療法除了可以為缺血缺氧腦組織提供足夠的氧氣供應(yīng)，還可以顯著增加血腦屏障的通透性，進(jìn)而促進(jìn)藥物入腦并充分發(fā)揮藥效［23］。一項(xiàng)關(guān)于治療腦缺血的臨床研究將高壓氧療法與丁苯酞藥物治療聯(lián)合起來(lái)，發(fā)現(xiàn)其療效要顯著優(yōu)于單純使用藥物治療，這說(shuō)明高壓氧療法在起到神經(jīng)保護(hù)作用的基礎(chǔ)上還能使藥物更充分的發(fā)揮藥效［24］。還有研究將高壓氧療法與有氧運(yùn)動(dòng)或針刺療法結(jié)合起來(lái)，可以幫助患者更好的恢復(fù)神經(jīng)功能，改善認(rèn)知功能障礙，提高日常生活能力和質(zhì)量［20，25］。

高壓氧療法可以應(yīng)用于治療慢性腦缺血，通過(guò)誘導(dǎo)慢性腦缺血所致神經(jīng)功能缺陷患者的神經(jīng)可塑性，促進(jìn)受損傷或存在功能缺陷的神經(jīng)元的重塑再生，改善神經(jīng)功能缺陷。Xu等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法可以通過(guò)改善血流供應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)再生等機(jī)制改善血管性癡呆（vascular dementia，VD）患者的認(rèn)知功能障礙。

綜上所述，高壓氧療法是一種相對(duì)安全、可靠、有效的治療方法，可以應(yīng)用于治療急性或慢性腦缺血且具有較好的療效，無(wú)論是與傳統(tǒng)的腦缺血治療方法相比，還是作為輔助治療手段，高壓氧療法都在越來(lái)越多的研究中展現(xiàn)出了其特有的優(yōu)勢(shì)。

3 高壓氧療法方案

3.1 高氧-低氧悖論

在高壓氧療法方案的制訂和規(guī)劃中高氧-低氧悖論是被廣泛應(yīng)用的理論，即讓患者處于高于一個(gè)絕對(duì)大氣壓的環(huán)境壓力下，進(jìn)行反復(fù)間歇性的高氧暴露。一方面，在高氧暴露間隙的低氧期會(huì)產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)，即在高壓環(huán)境下低氧可以誘發(fā)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和去乙?；福╯irtuin，SIRT）等表達(dá)增加，配合間歇性的高氧暴露刺激組織再生和神經(jīng)再生。另一方面，單次的高氧暴露會(huì)急劇增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，反復(fù)間歇性高氧暴露會(huì)誘導(dǎo)抗氧化劑基因的上調(diào)以及抗氧化劑生成的增加這一適應(yīng)性反應(yīng)的發(fā)生，以適應(yīng)ROS 的生成增加，由于抗氧化劑和氧清除劑的半衰期要顯著長(zhǎng)于ROS 的半衰期，因此在反復(fù)間歇性高氧暴露后，抗氧化劑水平升高，抗氧化能力增強(qiáng)，對(duì)缺血缺氧的受損細(xì)胞的保護(hù)作用增強(qiáng)［27］。

3.2 高壓氧療法方案的制訂

由于在臨床上腦缺血會(huì)受到多種因素的影響，如腦灌注不足和血管閉塞的位置、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間，具有很大的特異性，因此高壓氧療法方案的制訂和規(guī)劃可能會(huì)受到多種因素的影響，包括環(huán)境壓力、療程、高氧暴露時(shí)間、低氧期持續(xù)時(shí)間和治療的時(shí)間窗等。

在高壓氧療法方案的制訂中，首先環(huán)境壓力應(yīng)高于1.0 ATA，在多數(shù)研究中一般選擇1.5～3.0 ATA，研究表明在2.5 ATA 的環(huán)境壓力下進(jìn)行高壓氧治療對(duì)神經(jīng)和行為的改善效果顯著，但理想的環(huán)境壓力水平目前尚不清楚［28］。對(duì)于療程一般選擇每周治療5～7 d，每天在選定的環(huán)境壓力中呼吸100%氧氣60～90 min，20 min 的高氧暴露和5 min的低氧休息交替進(jìn)行，以實(shí)現(xiàn)反復(fù)間歇性高氧暴露。

在高壓氧療法方案的制訂中最具有爭(zhēng)議性的是對(duì)腦缺血患者施加高壓氧療法的時(shí)間窗，對(duì)此許多研究人員采用大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型動(dòng)物來(lái)模擬急性腦缺血的發(fā)病過(guò)程，并探究了在不同的時(shí)間窗使用高壓氧療法的效果。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，在急性腦缺血發(fā)生后12 h內(nèi)對(duì)MCAO 模型動(dòng)物使用高壓氧療法進(jìn)行治療可以獲得較好的療效，顯著提高動(dòng)物的生存率，其效果包括減少梗死灶體積和腦水腫、減少氧化應(yīng)激、改善能量代謝、改善神經(jīng)功能等［29-36］（表1）。然而高壓氧療法應(yīng)用于治療急性腦缺血的優(yōu)勢(shì)是有時(shí)間窗限制的，在缺血發(fā)生12 h后對(duì)動(dòng)物使用高壓氧療法可能會(huì)出現(xiàn)組織損傷加重的情況。Badr 等［37］采用MCAO模型大鼠2 h后血管再通并進(jìn)行高壓氧治療，發(fā)現(xiàn)在缺血后6 h內(nèi)予以短暫性MCAO模型大鼠高壓氧治療具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以緩解和減輕組織損傷，在缺血后12 h和23 h予以高壓氧治療會(huì)加重組織損傷，顯著增加梗死灶體積。Lou等［38］發(fā)現(xiàn)，在缺血后3 h和6 h對(duì)短暫性MCAO模型大鼠予以高壓氧治療具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以顯著減少梗死灶體積，而在缺血后12 h予以高壓氧治療會(huì)加重組織損傷。以上兩組研究人員并沒有對(duì)這種組織損傷加重的情況作出準(zhǔn)確的解釋，只是懷疑對(duì)長(zhǎng)時(shí)間缺血缺氧組織予以高壓氧治療可能會(huì)導(dǎo)致線粒體對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性增加，從而導(dǎo)致了更嚴(yán)重的神經(jīng)損傷。值得注意的是，上述兩項(xiàng)研究屬于較為早期的研究，可能存在技術(shù)不成熟等情況，近年來(lái)也有多項(xiàng)研究表明在缺血較長(zhǎng)時(shí)間后進(jìn)行高壓氧治療也可以起到較好的效果，其中Xue 等［39］的研究指出在缺血后18 h使用高壓氧療法可以起到顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。Wang 等［40］和Chang 等［41］的研究發(fā)現(xiàn)在缺血后24 h對(duì)動(dòng)物予以高壓氧治療依然具有一定的功能改善效果。Mu 等［42］發(fā)現(xiàn)即使在缺血發(fā)生后48 h，高壓氧療法仍然具有較高的治療價(jià)值。

Table 1 Effects of different hyperbaric oxygen regimens in the treatment of cerebral ischemia表1 不同的高壓氧療法方案在腦缺血治療中的效果

在近幾年的一項(xiàng)研究中，研究人員在MCAO建模前對(duì)大鼠進(jìn)行連續(xù)5 d 的高壓氧預(yù)適應(yīng)（hyperbaric oxygen preconditioning，HBO-PC），在MCAO建模后不對(duì)大鼠進(jìn)行任何治療，發(fā)現(xiàn)HBOPC 可以顯著減少M(fèi)CAO 模型大鼠的梗死灶體積，減少氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)功能，起到較好的神經(jīng)保護(hù)作用［43］。因此今后可以對(duì)高壓氧預(yù)適應(yīng)進(jìn)行更加深入的研究，制訂出更加安全可靠的高壓氧預(yù)適應(yīng)方案，并針對(duì)腦缺血高發(fā)人群進(jìn)行適當(dāng)?shù)母邏貉躅A(yù)適應(yīng)，以對(duì)該類人群起到有效的保護(hù)作用。

此外也有研究人員對(duì)高壓氧療法調(diào)控慢性腦缺血的方案和效果進(jìn)行了研究，慢性腦缺血一般不會(huì)直接危及患者生命，沒有嚴(yán)格的治療時(shí)間窗限制，Zhang等［44］發(fā)現(xiàn)，連續(xù)10 d在2.0 ATA的環(huán)境壓力下進(jìn)行90 min 的高壓氧治療，可以顯著改善血管性癡呆模型大鼠的認(rèn)知功能障礙和血流供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)再生。

綜上所述，目前對(duì)于治療腦缺血的有效時(shí)間窗尚沒有明確的界定，還需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)進(jìn)一步的探索和證明?？傊?，腦缺血發(fā)生后越早期使用高壓氧療法安全性越高，且可以獲得較好的療效，最好是在腦缺血發(fā)生后的6 h 內(nèi)使用，超出一定的時(shí)間窗后使用可能會(huì)產(chǎn)生一定的負(fù)面效果。

4 高壓氧療法治療腦缺血的相關(guān)機(jī)制

4.1 對(duì)人體內(nèi)氧氣含量的影響

在人體內(nèi)氧氣可以通過(guò)兩種方式隨血液運(yùn)輸?shù)饺砀鞑课唬环N是氧氣與血紅蛋白結(jié)合，另一種是氧氣在血液中的物理溶解，在常壓狀態(tài)下，氧氣與血紅蛋白的結(jié)合基本上呈飽和，血氧飽和度為0.95～0.98，而每100 ml 血液中僅可物理溶解約0.3 ml氧氣，因此常壓狀態(tài)下氧氣主要通過(guò)與血紅蛋白結(jié)合的方式隨血液運(yùn)輸。在高壓狀態(tài)下，氧氣在血液中的物理溶解量約為常壓狀態(tài)的17～20 倍，可以使血液的攜氧量顯著增加以滿足機(jī)體的代謝需求，同時(shí)由于氧氣在血液中的自由狀態(tài)，其可以到達(dá)紅細(xì)胞無(wú)法到達(dá)的地方，改善這些區(qū)域的缺氧狀況［5］。高壓氧療法可以顯著增加氧氣在血液中的物理溶解量，提高血氧飽和度、組織含氧量、氧分壓等，使氧氣可以快速通過(guò)血-腦脊液屏障到達(dá)受損腦組織，使密集缺血區(qū)邊緣組織保持原有的活性，減少該區(qū)域線粒體功能障礙并阻止其進(jìn)行無(wú)氧代謝，緩解缺血區(qū)腦細(xì)胞的缺氧情況，有效防止炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生［45］。

4.2 對(duì)神經(jīng)可塑性的影響

高壓氧療法可以誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性，促進(jìn)腦缺血后受損細(xì)胞、組織的修復(fù)，刺激缺血受損組織、神經(jīng)的重塑和再生。Tal等［46］的研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法可以通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性來(lái)促進(jìn)受損腦組織中神經(jīng)纖維的再生進(jìn)而改善大腦區(qū)域的微結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)的改善也會(huì)引起患者認(rèn)知功能的改善。Hadanny等［47］提出，即使在腦缺血損傷后數(shù)年，高壓氧療法依然可以誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性。高壓氧療法主要可以通過(guò)兩種生理效應(yīng)誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性：一是增加組織氧合，使缺血組織獲得足夠的氧氣，解除缺氧對(duì)受損傷組織再生速率的限制；二是其可以誘導(dǎo)被稱為缺氧誘導(dǎo)因子的轉(zhuǎn)錄因子的釋放，并增加它們的活性和穩(wěn)定性，反過(guò)來(lái)，缺氧誘導(dǎo)因子又可以誘導(dǎo)細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成增加、血管生成、線粒體生成、干細(xì)胞動(dòng)員和SIRT1 活性增加［48］。

4.3 對(duì)血管和細(xì)胞的影響

高壓氧療法一方面可以通過(guò)增加血漿含氧量使組織中出現(xiàn)高氧水平，進(jìn)而引起血管收縮，重要的是，缺血腦區(qū)處血管收縮所引起的血流量減少可以有效減少受損傷腦組織的水腫。另一方面，高壓氧療法可以起到改善微循環(huán)的作用，通過(guò)增加微血管血流來(lái)補(bǔ)償由于血管收縮所引起的血流量的減少，為腦缺血后損傷區(qū)域的恢復(fù)提供更好的環(huán)境和條件。Micarelli等［49］通過(guò)研究健康受試者在2.5 ATA的高壓氧艙中的腦血流量分布，發(fā)現(xiàn)受試者大腦某些區(qū)域的血流量出現(xiàn)了增加，腦血流量的增加主要集中在優(yōu)勢(shì)半球的感覺-運(yùn)動(dòng)皮層、視皮層、額上回以及顳葉等運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)。Hadanny 等［50］的研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法可以通過(guò)涉及腦血流局部變化的機(jī)制誘導(dǎo)健康老年人的認(rèn)知功能增強(qiáng)，以上研究結(jié)果均表明高壓氧療法具有改善腦缺血患者運(yùn)動(dòng)、感覺和認(rèn)知功能的可能性。

在細(xì)胞水平上，高壓氧療法可以誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和去乙?；傅谋磉_(dá)，誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生，促進(jìn)干細(xì)胞增殖分化、血管生成和神經(jīng)再生，且可以增加離體血細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度并減少其免疫衰老，逆轉(zhuǎn)衰老或受損傷而出現(xiàn)異常的細(xì)胞在自然條件下走向凋亡的進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞的修復(fù)，為患者的治療提供更加有效的時(shí)間窗［51］。高壓氧療法還可以通過(guò)減少血腦屏障損傷及炎癥細(xì)胞因子釋放以減少缺血后炎癥反應(yīng)，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞損傷的加重，進(jìn)而保護(hù)受損腦組織的恢復(fù)過(guò)程［52］。此外，有研究人員提出在腦缺血發(fā)生后星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體會(huì)向附近神經(jīng)元轉(zhuǎn)移，發(fā)出細(xì)胞存活信號(hào)，減弱炎癥反應(yīng)，具有較多星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體的神經(jīng)元比具有較少星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體的神經(jīng)元更有可能在炎癥反應(yīng)中存活，而高壓氧療法可以通過(guò)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體向神經(jīng)元轉(zhuǎn)移來(lái)減弱炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少神經(jīng)元的急性死亡，保護(hù)缺血受損腦組織［53-54］。

因此，高壓氧療法可以通過(guò)調(diào)控腦血流量及細(xì)胞因子的表達(dá)水平，在血管和細(xì)胞水平上對(duì)腦缺血患者起到保護(hù)作用，阻止損傷的進(jìn)一步加重，并改善患者的預(yù)后。

4.4 減少脂質(zhì)過(guò)氧化的作用

生物體內(nèi)正常情況下活性氧的生成和清除處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，而在腦缺血后腦損傷等某些病理情況下活性氧生成過(guò)多或抗氧化系統(tǒng)活性下降，這會(huì)使細(xì)胞內(nèi)活性氧和氧清除劑不平衡并引起氧化應(yīng)激，進(jìn)而誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，改變細(xì)胞膜的通透性和流動(dòng)性，對(duì)細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響，對(duì)核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)膜造成損害，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［55］。根據(jù)前面所提到的高氧-低氧悖論，患者經(jīng)過(guò)高壓氧療法治療后，體內(nèi)抗氧化劑或氧清除劑水平會(huì)顯著高于活性氧水平，抗氧化水平顯著增加，可以有效減少氧化應(yīng)激，進(jìn)而減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)并保護(hù)細(xì)胞免受損傷。Ferretti等［56］研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者發(fā)病后脂質(zhì)過(guò)氧化氫的水平顯著高于健康對(duì)照組，這會(huì)進(jìn)而誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)并導(dǎo)致腦卒中后腦損傷，而高壓氧療法可以對(duì)腦卒中后由脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)所導(dǎo)致的神經(jīng)損傷提供保護(hù)作用。

4.5 對(duì)于缺血后再灌注的保護(hù)作用

在腦缺血發(fā)生后一般會(huì)采取某種緊急措施使患者的受影響區(qū)域恢復(fù)血液流動(dòng)，這可以在整體上挽救患者的生命，但是這種缺血后的再灌注也會(huì)引起一定的后果，甚至比最初的缺血性損傷嚴(yán)重，包括組織壞死和微循環(huán)崩潰，這也被稱為缺血后再灌注損傷，活性氧已經(jīng)被證明是這種損傷的主要誘因，采用高氧-低氧悖論的高壓氧療法可以增加活性氧的清除，改善微循環(huán)，抑制細(xì)胞凋亡，有效減少缺血后再灌注損傷［57］。因此高壓氧療法在腦缺血患者的缺血后再灌注期間也具有一定的保護(hù)作用和治療價(jià)值。

5 高壓氧療法的不良反應(yīng)

高壓氧療法基本上被認(rèn)為是安全的，在3.0 ATA的環(huán)境壓力下進(jìn)行治療的患者很少會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而極端的高壓條件（大于3.0 ATA）或長(zhǎng)時(shí)間的治療（大于60 min）可能會(huì)導(dǎo)致一定的毒副作用及不良反應(yīng)，包括氧中毒、肺損傷、中耳損傷等［58］。

中耳損傷是最為常見的不良反應(yīng)，是由于患者無(wú)法平衡中耳與外部環(huán)境之間的壓力梯度所致，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)耳鳴、耳脹、耳痛等耳部不適癥狀［12］。氧中毒是最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，產(chǎn)生的原因是在高壓氧療法的治療過(guò)程中長(zhǎng)時(shí)間的高氧暴露會(huì)引起高濃度的氧氣在血液、組織聚集，體內(nèi)活性氧數(shù)量急劇增加，雖然在整體的療程過(guò)后這些活性氧會(huì)被更多的氧清除劑所清除，但是在短期內(nèi)不能被及時(shí)清除的大量活性氧可能會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，加重?fù)p傷的嚴(yán)重程度，加速細(xì)胞凋亡，不利于受損傷區(qū)域的修復(fù)。Huang等［59］的研究發(fā)現(xiàn)，在6.0 ATA的環(huán)境壓力下，進(jìn)行60～90 min的高壓氧暴露會(huì)誘發(fā)氧中毒并導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。近幾年的一篇綜述指出，在極端的高壓條件下進(jìn)行高壓氧治療很容易導(dǎo)致患者體內(nèi)許多器官系統(tǒng)中活性氧水平超過(guò)人體抗氧化能力的極限，導(dǎo)致大規(guī)模細(xì)胞出現(xiàn)不可修復(fù)的損傷，甚至導(dǎo)致患者死亡［60］。

因此在對(duì)患者使用高壓氧療法進(jìn)行治療的過(guò)程中，應(yīng)將環(huán)境壓力控制在3.0 ATA 以下并嚴(yán)格控制治療時(shí)間，同時(shí)密切關(guān)注患者的狀態(tài)，以盡可能地減少不良反應(yīng)，使治療過(guò)程具有足夠的安全性。

6 總結(jié)與展望

高壓氧療法應(yīng)用于治療腦缺血在近些年來(lái)得到了越來(lái)越多的關(guān)注與研究，基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)選取合適方案的高壓氧療法可以通過(guò)多種機(jī)制對(duì)腦缺血后腦損傷起到顯著的治療效果，其機(jī)制包括影響人體內(nèi)氧氣含量、神經(jīng)可塑性、腦血流量、細(xì)胞因子、脂質(zhì)過(guò)氧化、缺血后再灌注等，能夠有效改善患者發(fā)病后所出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知功能障礙，具有巨大的治療價(jià)值和特有的優(yōu)勢(shì)。

目前在關(guān)于高壓氧療法治療腦缺血的研究中也存在著一些突出的問(wèn)題。第一方面，高壓氧療法作為一柄雙刃劍，具有顯著治療優(yōu)勢(shì)的同時(shí)也具有潛在的副作用，可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)和預(yù)后，缺乏高質(zhì)量的研究來(lái)制訂出最為安全、可靠且有效的高壓氧療法方案。第二方面，目前眾多研究中關(guān)于在腦缺血后使用高壓氧療法的有效時(shí)間窗不能夠達(dá)成統(tǒng)一，尤其是在缺血發(fā)生12 h后的這一時(shí)間窗，不同的研究得到了截然不同的結(jié)果，這也引發(fā)了人們對(duì)于高壓氧療法臨床應(yīng)用的擔(dān)憂，研究人員擔(dān)心患者在這一不確定的時(shí)間窗進(jìn)行治療反而會(huì)加重病情的進(jìn)展，嚴(yán)重限制了高壓氧療法的臨床研究和應(yīng)用。遺憾的是，研究人員并沒有對(duì)這一現(xiàn)象作出準(zhǔn)確合理的解釋，只是提出了在這一時(shí)間窗使用高壓氧療法可能會(huì)加重氧化應(yīng)激等猜測(cè)，筆者認(rèn)為可能是由于在不同研究中的腦缺血病例具有很大的特異性，如缺血灶的位置和缺血嚴(yán)重程度等，也可能是不同的動(dòng)物模型、環(huán)境壓力、治療時(shí)間等因素所致。第三方面，目前關(guān)于高壓氧療法治療腦缺血的基礎(chǔ)研究與臨床研究的結(jié)果之間存在著一定程度的差異，雖然近年來(lái)高壓氧療法在多數(shù)關(guān)于治療腦缺血的動(dòng)物研究中能夠作為一種獨(dú)立的治療方法并展現(xiàn)出較好的療效，但是在臨床研究中大多只是探究了其對(duì)患者腦缺血后相關(guān)功能障礙的調(diào)控和改善作用，而且有相當(dāng)一部分研究是將其與其他方法結(jié)合起來(lái)對(duì)患者進(jìn)行治療，并沒有深入探究其作為一種獨(dú)立治療方法的實(shí)際效果。第四方面，在臨床上急性腦缺血發(fā)生后需要盡快對(duì)患者進(jìn)行有效的搶救和治療，在這一方面高壓氧療法的不便捷性也成為了限制其臨床應(yīng)用的一個(gè)重要因素。

綜上所述，筆者認(rèn)為在未來(lái)的動(dòng)物研究中可以針對(duì)某一特定的時(shí)間窗，如爭(zhēng)議比較大的缺血發(fā)生12 h后這一時(shí)間窗，探究不同的動(dòng)物類型、建模方法、環(huán)境壓力、治療時(shí)間等對(duì)高壓氧療法療效的影響，進(jìn)而探究出高壓氧療法導(dǎo)致組織損傷加重等情況出現(xiàn)的原因。同時(shí)，鑒于高壓氧預(yù)適應(yīng)在研究中展現(xiàn)出的突出效果，在未來(lái)可以針對(duì)腦缺血高發(fā)人群開發(fā)出可靠的高壓氧預(yù)適應(yīng)方案并推進(jìn)其臨床應(yīng)用，以幫助該類人群更好的預(yù)防腦缺血的發(fā)生。此外，還應(yīng)對(duì)高壓氧療法的設(shè)備進(jìn)行改進(jìn)升級(jí)，如開發(fā)出可移動(dòng)的小型高壓氧艙，以增加高壓氧療法的靈活性和便捷性。在未來(lái)的臨床研究中應(yīng)該更加著重于針對(duì)各種典型病例制訂特定的高壓氧療法方案，在治療的過(guò)程中謹(jǐn)慎控制環(huán)境壓力和高氧暴露時(shí)間，在最大程度上減少治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，使其獲得更高的安全性和更好的療效，為腦缺血的治療和預(yù)后提供新方法和新思路。