楊 斌 張麗芝 陳琦芳 朱熙照 王正春**

（1）寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院，寧波 315000；2）寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，寧波 315211）

近年來，全球范圍內(nèi)肥胖的發(fā)病率急劇增加，肥胖已成為一個嚴(yán)峻的全球公共健康問題［1］。重度肥胖（severe obesity）通常被定義為體重指數(shù)（body mass index，BMI）達(dá)到40 kg/m2或更高［2］。BMI是根據(jù)個人身高和體重計算的指標(biāo)，通過將體重（以千克為單位）除以身高（以米為單位）的平方來計算［3］。重度肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥對人們的身體和心理健康造成嚴(yán)重危害［3］。減重手術(shù)（bariatric surgery）又被稱為肥胖手術(shù)，是一種通過手術(shù)來實現(xiàn)減重和治療肥胖癥的方法。該手術(shù)通過改變胃和/或腸道的大小或功能來降低食物攝入量或營養(yǎng)吸收［4］。對于重度肥胖患者，減重手術(shù)被認(rèn)為是實現(xiàn)短期和長期持續(xù)減重、改善并發(fā)癥、降低死亡率以及提高生活質(zhì)量的唯一干預(yù)措施。常見的減重手術(shù)包括腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB）、Roux-en-Y 胃旁路術(shù)（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）、袖狀胃切除術(shù)（sleeve gastrectomy，LSG）以及膽胰轉(zhuǎn)流合并或不合并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)［5］。這些手術(shù)通過不同的方式改變消化系統(tǒng)的解剖和生理機(jī)制，從而達(dá)到減重的效果。減重手術(shù)對于肥胖癥患者來說具有重要意義，它不僅可以幫助他們減重，還可以改善肥胖癥患者的認(rèn)知功能障礙，提高他們的生活質(zhì)量。

近年的研究表明，肥胖與認(rèn)知功能障礙之間存在密切關(guān)聯(lián)［6］。其中，肥胖患者往往表現(xiàn)出注意力降低、記憶受損和認(rèn)知靈活性下降等問題［7］。減重手術(shù)通過促進(jìn)顯著體重減輕和改善與減重相關(guān)的健康問題，被認(rèn)為可以改善接受手術(shù)者的認(rèn)知障礙。減重手術(shù)后認(rèn)知改善的一個假設(shè)機(jī)制是解決或改善了肥胖相關(guān)并發(fā)癥，如2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus，T2DM）和高血壓等，這些并發(fā)癥可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［6］。因此，通過減重手術(shù)改善這些并發(fā)癥可能帶來認(rèn)知改善的益處。此外，一些激素如胃饑餓素（ghrelin）、瘦素（leptin）和胰島素不僅參與了食欲控制和代謝過程，還在認(rèn)知過程中發(fā)揮重要作用。減重手術(shù)可以改變這些激素的水平，從而對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響［8］。此外，腸道微生物群是一種存在于胃腸道的復(fù)雜微生物群落，對認(rèn)知和健康起著關(guān)鍵作用［9］。減重手術(shù)后，可能會引起腸道微生物群組成和多樣性的改變，尤其是與腸-腦軸相關(guān)的調(diào)節(jié)，這被認(rèn)為與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)［10］。

本文首先概述了肥胖與認(rèn)知功能之間的密切關(guān)聯(lián)，然后重點(diǎn)綜述了近年來減重手術(shù)改善肥胖相關(guān)認(rèn)知損傷的研究進(jìn)展，包括激素調(diào)節(jié)的改變和腸道微生物群的改變等機(jī)制。相關(guān)機(jī)制的理解有助于進(jìn)一步理解減重手術(shù)與認(rèn)知功能之間的聯(lián)系，并為研究減重干預(yù)肥胖問題提供更廣泛的認(rèn)識。這將有助于制定更有效的干預(yù)措施，改善肥胖患者的認(rèn)知功能，并提升他們的整體健康狀況。

1 過度肥胖是認(rèn)知功能下降的關(guān)鍵因素之一

認(rèn)知功能是指記憶、注意力和執(zhí)行功能等心理過程。過度肥胖是與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)的一個關(guān)鍵因素。研究表明，肥胖對大腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不利影響，可能導(dǎo)致認(rèn)知功能的降低［11］。過度肥胖可引起慢性炎癥反應(yīng)、血流紊亂、神經(jīng)損傷以及激素和代謝異常，這些因素都與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，包括注意力減退、記憶受損和認(rèn)知靈活性降低［12］。既往在歐洲、北美、東亞以及非洲人群中開展的觀察性研究顯示，肥胖癥及其相關(guān)代謝紊亂是認(rèn)知功能損傷與癡呆癥的風(fēng)險因素［13］。一項基于多種族亞洲人群的分析數(shù)據(jù)的研究表明，過度肥胖與認(rèn)知功能之間存在獨(dú)立因果關(guān)聯(lián)［14］。此外，這些肥胖個體的認(rèn)知障礙在控制潛在混雜因素（如年齡、教育水平和合并疾?。┖笕匀淮嬖凇，F(xiàn)有文獻(xiàn)為肥胖與認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)提供了大量證據(jù)。

需要指出的是，肥胖和認(rèn)知功能損傷之間的關(guān)系可能是相互影響的，而不是簡單的因果關(guān)系。肥胖和認(rèn)知功能損傷可能受到共同的生物學(xué)因素的影響。例如，慢性炎癥、代謝紊亂和心血管疾病等因素可能同時影響腦部和身體健康，導(dǎo)致肥胖和認(rèn)知功能損傷的發(fā)生。另外，生活方式和行為習(xí)慣對肥胖和認(rèn)知功能都具有重要影響。不良的飲食習(xí)慣、缺乏體力活動、不良的睡眠質(zhì)量等行為因素可能同時對身體健康和認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響。還有心理社會因素如壓力、抑郁和社交隔離等可能對肥胖和認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。這些因素可能導(dǎo)致飲食習(xí)慣的改變、睡眠質(zhì)量下降以及認(rèn)知功能的減退。肥胖可能增加認(rèn)知功能損傷的風(fēng)險，同時認(rèn)知功能損傷可能導(dǎo)致行為和代謝的改變，從而促使肥胖的發(fā)生［15］。需要進(jìn)一步的研究來深入探究肥胖和認(rèn)知功能損傷之間的關(guān)系及其潛在機(jī)制。

1.1 肥胖與注意力減退和認(rèn)知控制障礙

多項研究表明，肥胖與注意力減退和認(rèn)知控制障礙之間緊密相關(guān)［16］。肥胖個體在維持專注力方面常遇到困難，并容易受到干擾，這對需要持續(xù)集中注意力和多任務(wù)處理能力產(chǎn)生負(fù)面影響［16］。此外，肥胖與認(rèn)知功能下降以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┑娘L(fēng)險增加之間也存在關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步支持肥胖與注意力減退和認(rèn)知控制障礙之間的聯(lián)系［17］。綜上所述，肥胖與注意力減退和認(rèn)知控制障礙密切相關(guān)。進(jìn)一步的研究將有助于更深入地了解這種關(guān)系，并為預(yù)防和干預(yù)肥胖相關(guān)的認(rèn)知問題提供更有效的措施。

1.2 肥胖與記憶障礙

肥胖與記憶障礙之間存在關(guān)聯(lián)的研究也日益增多。多項研究表明，肥胖個體在學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)中的表現(xiàn)較差［18］，尤其是在需要進(jìn)行復(fù)雜記憶和信息處理的任務(wù)中［19-20］。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個體還可能面臨更高的認(rèn)知衰退風(fēng)險，如輕度認(rèn)知障礙和老年癡呆癥［21-23］。

此外，研究表面肥胖與情景記憶障礙有關(guān)［24］。情景記憶是指記住特定事件或經(jīng)歷的能力，涉及將記憶中的信息與上下文環(huán)境聯(lián)系起來。研究表明，肥胖個體在情景記憶方面可能存在困難，導(dǎo)致記憶表現(xiàn)較差。肥胖個體可能在信息編碼和檢索方面遇到困難，這意味著他們可能會更難將新的信息存儲到記憶中或者從記憶中檢索出相關(guān)的信息［25］。這可能與肥胖對大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響有關(guān)，包括對記憶相關(guān)腦區(qū)的影響［26］。這種記憶問題可能對日常生活的各個方面產(chǎn)生影響。肥胖個體可能在學(xué)習(xí)新信息時遇到困難，回憶過去的事件時可能面臨挑戰(zhàn)，以及在組織思維和整合信息時可能感到困難［27］。這可能對學(xué)習(xí)、工作和日常任務(wù)的完成產(chǎn)生影響。

盡管肥胖與記憶障礙之間的確切機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究，但這些研究結(jié)果表明肥胖可能對記憶功能產(chǎn)生負(fù)面影響。進(jìn)一步了解這種關(guān)聯(lián)對于制定預(yù)防和干預(yù)肥胖相關(guān)記憶問題的策略具有重要意義，以提高個體的認(rèn)知健康和生活質(zhì)量。

1.3 肥胖與認(rèn)知靈活性下降

認(rèn)知靈活性是指人們在面對不同情境和任務(wù)時，能夠迅速調(diào)整注意力、思維和行為的能力。研究表明，肥胖個體可能在認(rèn)知靈活性方面表現(xiàn)較差，表現(xiàn)為解決問題困難、適應(yīng)新環(huán)境和產(chǎn)生替代解決方案的困難［28］。認(rèn)知過程中的這種認(rèn)知僵化可能阻礙適應(yīng)性行為和有效決策的進(jìn)行［29］。認(rèn)知靈活性下降可能表現(xiàn)為難以適應(yīng)新情境、切換任務(wù)時較為遲緩、固執(zhí)于一種思維方式或行為模式、難以處理多任務(wù)等。這可能對日常生活中需要靈活思維和行動的各種情境產(chǎn)生影響，包括學(xué)習(xí)、工作、社交和問題解決等方面。

有研究通過對正常體重和肥胖個體進(jìn)行認(rèn)知靈活性測試，顯示肥胖個體在靈活性任務(wù)中的表現(xiàn)較差，表明肥胖與認(rèn)知靈活性下降之間存在關(guān)聯(lián)［29］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與認(rèn)知靈活性下降之間的關(guān)系可能受到心理健康因素的調(diào)節(jié)。研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖個體中存在更高的焦慮和抑郁癥狀，這些心理健康問題與認(rèn)知靈活性的下降相關(guān)，這表明心理健康問題可能在肥胖與認(rèn)知靈活性之間的關(guān)系中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用［30］。另外，一項關(guān)于老年人的研究發(fā)現(xiàn)，中年肥胖對認(rèn)知靈活性的影響可能會延續(xù)到老年階段。研究人員發(fā)現(xiàn)，中年時期的肥胖與老年時期的認(rèn)知靈活性下降之間存在持續(xù)的關(guān)聯(lián)，這表明肥胖可能對認(rèn)知靈活性產(chǎn)生長期的影響，即使在老年人群中也是如此［28］。

雖然目前已有一些臨床研究結(jié)果支持肥胖與認(rèn)知靈活性之間的關(guān)聯(lián)，但確切的機(jī)制和潛在的干預(yù)措施仍需進(jìn)一步研究。這些研究結(jié)果對于深入理解肥胖與認(rèn)知功能關(guān)系以及改善肥胖個體的認(rèn)知靈活性具有指導(dǎo)意義，并為相關(guān)干預(yù)措施的制定提供支持。

2 肥胖相關(guān)認(rèn)知損傷的機(jī)制

過度肥胖可引起慢性炎癥反應(yīng)、血流紊亂、神經(jīng)損傷以及激素和代謝異常，這些因素都與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。首先，慢性炎癥反應(yīng)是肥胖患者普遍存在的情況［31］。脂肪細(xì)胞分泌的炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）可以通過多種途徑進(jìn)入大腦［31］，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而損害神經(jīng)元的功能和連接性，進(jìn)而影響認(rèn)知功能的正常運(yùn)作。其次，過度肥胖引起的血流紊亂也可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。肥胖者常伴隨心血管疾病，如高血壓和動脈硬化［32］，這些疾病可引起腦血管病變和腦灌注不足，影響大腦的氧供和營養(yǎng)供應(yīng)，損害腦區(qū)域的功能，可能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和功能異常，進(jìn)而影響認(rèn)知功能的正常運(yùn)作。另外，肥胖引起的激素和代謝異?？赡軐φJ(rèn)知功能產(chǎn)生直接或間接的影響［32］。例如，胰島素抵抗和脂肪組織激素的異常分泌可能干擾神經(jīng)元的功能和正常的神經(jīng)調(diào)節(jié)，直接或間接地影響認(rèn)知過程［33］。此外，過度肥胖常伴有情緒障礙，如自尊心降低、抑郁和焦慮等［34］。這些心理社會因素可能對認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響，如注意力不集中和記憶力下降［35］。

最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，海馬多巴胺2 型受體（hippocampal dopamine type 2 receptor，hD2R）神經(jīng)元在食物攝入時被激活，并影響食物與場所的聯(lián)系。這些hD2R 神經(jīng)元與嗅內(nèi)皮層（lateral entorhinal cortex，LEC）和間隔區(qū)（septal area，SA）相連，形成LEC-hD2R-SA神經(jīng)環(huán)路，控制進(jìn)食行為，防止動物過度進(jìn)食，調(diào)整動物與食物的關(guān)系［36］。這些研究強(qiáng)調(diào)了大腦在飲食行為和體重方面扮演的復(fù)雜角色。了解肥胖對認(rèn)知功能的影響對于確定改善肥胖個體的認(rèn)知結(jié)果的潛在干預(yù)措施，并促進(jìn)整體健康和個體生活質(zhì)量至關(guān)重要。

綜上所述，過度肥胖作為一個重要的因素，與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。減重手術(shù)等干預(yù)措施可以通過改善肥胖相關(guān)的炎癥反應(yīng)、血流紊亂和代謝異常等問題，有助于改善認(rèn)知功能。因此，減重干預(yù)對于肥胖者的認(rèn)知健康具有重要意義。

3 減重手術(shù)對肥胖相關(guān)的認(rèn)知障礙的影響

常見的減重手術(shù)類型包括RYGB、LSG、LAGB、膽胰轉(zhuǎn)流合并或不合并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)。其中，RYGB 和LSG 是臨床應(yīng)用最廣泛的手術(shù)類型［37］。在RYGB 中，一個小的胃袋與小腸連接，繞過胃、十二指腸和近端空腸，這是一個限制性和可逆的過程［37］。在LSG中，胃底部會被垂直切除，留下一個管狀的殘余胃，這個手術(shù)通過減小胃的容量來減少食物攝入量，從而達(dá)到減輕體重的目的［37］。在臨床實踐中，推薦為BMI≥35 kg/m2且至少有1種合并癥或BMI≥40 kg/m2的患者進(jìn)行減重手術(shù)［38］。盡管減重手術(shù)主要以其在減重和改善減重健康方面的有效性而聞名，但新出現(xiàn)的證據(jù)表明它可能 對認(rèn)知功能產(chǎn) 生影響［39］。Gunstad 等［40］和Alosco 等［41］指出，接受RYGB 手術(shù)的患者在短期和長期隨訪中的記憶能力優(yōu)于肥胖對照組。Pearce等［42］發(fā)現(xiàn)，LSG對執(zhí)行功能具有類似的益處。也有報道認(rèn)為減重手術(shù)對認(rèn)知功能沒有顯著影響［43］。減重手術(shù)對認(rèn)知的影響是一個復(fù)雜而廣泛的研究領(lǐng)域，探索減重手術(shù)如何影響認(rèn)知功能具有重要意義。

3.1 減重手術(shù)對注意力和執(zhí)行功能的改善

研究發(fā)現(xiàn)，在減重手術(shù)后，患者在注意力、執(zhí)行功能和信息處理速度方面表現(xiàn)出改善［44］。減重手術(shù)在一些研究中顯示對注意力和執(zhí)行功能的改善有積極的影響［45］。注意力和執(zhí)行功能是認(rèn)知過程中的重要組成部分，對于日常生活中的注意、集中和決策起著關(guān)鍵的作用。一項針對肥胖人群的研究發(fā)現(xiàn)，在接受減重手術(shù)后，許多患者在注意力和執(zhí)行功能方面表現(xiàn)出明顯的改善［46］，他們在任務(wù)執(zhí)行的準(zhǔn)確性和反應(yīng)時間上表現(xiàn)更好，顯示出更好的認(rèn)知控制和靈活性［28］。另一項研究通過使用認(rèn)知評估工具，比較了減重手術(shù)前后患者的注意力和執(zhí)行功能，結(jié)果顯示，手術(shù)后的患者在認(rèn)知測試中表現(xiàn)出更好的注意力和執(zhí)行功能，包括更好的集中力、注意分配和反應(yīng)靈敏度［47］。

雖然這些研究結(jié)果支持減重手術(shù)對注意力和執(zhí)行功能的改善，但需要指出的是，研究結(jié)果存在一定的異質(zhì)性，且仍有一些研究結(jié)果不一致。因此，對于注意力和執(zhí)行功能的改善，還需要進(jìn)一步的研究來確認(rèn)其效果，并深入探究減重手術(shù)對認(rèn)知功能的潛在機(jī)制。此外，注意力和執(zhí)行功能的改善可能受多種因素影響，包括手術(shù)類型、術(shù)后的營養(yǎng)狀態(tài)、心理健康等，因此需要綜合考慮這些因素的影響。

總的來說，盡管減重手術(shù)在一些研究中顯示出對注意力和執(zhí)行功能的改善，但需要更多的研究來深入了解減重手術(shù)對認(rèn)知功能的影響，并確定最佳的治療策略和術(shù)后管理，以最大程度地提高患者的認(rèn)知功能和整體生活質(zhì)量。

3.2 減重手術(shù)對記憶和學(xué)習(xí)能力的改善

有證據(jù)表明，減重手術(shù)可能改善患者的記憶和學(xué)習(xí)能力［46，48］。一些研究表明，接受減重手術(shù)后的患者在記憶和學(xué)習(xí)方面可能表現(xiàn)出一定的改善。有報道稱，手術(shù)后的患者在記憶任務(wù)中表現(xiàn)更好，包括詞匯學(xué)習(xí)、空間導(dǎo)航和工作記憶任務(wù)等［47］。另一項研究對手術(shù)前后的肥胖人群進(jìn)行了認(rèn)知評估，發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)后的患者在學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)中表現(xiàn)出顯著的改善。他們在學(xué)習(xí)新信息、保持信息和回憶信息方面表現(xiàn)更好［48］。然而，也有一些研究未能觀察到明顯的記憶和學(xué)習(xí)能力改善。一項系統(tǒng)綜述回顧了減重手術(shù)對認(rèn)知功能的影響，并發(fā)現(xiàn)在記憶和學(xué)習(xí)方面的改善結(jié)果不一致［49］。一些研究顯示手術(shù)后的患者在這些認(rèn)知任務(wù)中表現(xiàn)出改善，而其他研究則未觀察到明顯的變化［50］。需要注意的是，減重手術(shù)可能對記憶和學(xué)習(xí)能力產(chǎn)生的影響受到多種因素的影響，如手術(shù)類型、術(shù)后的營養(yǎng)狀況、心理健康等。此外，個體差異和研究設(shè)計的差異也可能解釋了研究結(jié)果的不一致性。

綜上所述，盡管一些研究表明減重手術(shù)對記憶和學(xué)習(xí)能力可能有積極的影響，但仍需要更多的研究來進(jìn)一步了解減重手術(shù)對認(rèn)知功能的影響，并確定其潛在的機(jī)制。此外，對于記憶和學(xué)習(xí)能力的改善，綜合考慮手術(shù)后的管理和康復(fù)計劃，包括營養(yǎng)補(bǔ)充、心理支持和認(rèn)知訓(xùn)練等，可能對提高患者的認(rèn)知功能和整體生活質(zhì)量更為重要。另外，減重手術(shù)可能有助于預(yù)防與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展［51］。

3.3 減重手術(shù)對認(rèn)知靈活性的改善

減重手術(shù)可能對認(rèn)知靈活性產(chǎn)生一定的影響。認(rèn)知靈活性是指人們在面對不同任務(wù)和情境時，能夠靈活調(diào)整認(rèn)知策略和思維方式的能力。它在日常生活中的重要性體現(xiàn)在適應(yīng)性問題解決、創(chuàng)造性思維和情緒調(diào)節(jié)等方面。一些研究發(fā)現(xiàn)，接受減重手術(shù)的患者在認(rèn)知靈活性方面可能表現(xiàn)出改善［47］。減重手術(shù)可通過改變大腦中的神經(jīng)途徑和調(diào)節(jié)機(jī)制，從而對認(rèn)知功能產(chǎn)生積極的影響。例如，手術(shù)后的患者可能表現(xiàn)出更好的認(rèn)知靈活性，包括任務(wù)切換、反應(yīng)抑制和靈活性思維等方面［52］。一項對肥胖人群進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)后的患者在認(rèn)知靈活性測試中表現(xiàn)出更好的表現(xiàn)［52］。他們在任務(wù)切換、反應(yīng)抑制和抽象推理等方面顯示出更高的靈活性［52］。此外，還有一些研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)后的患者在認(rèn)知靈活性任務(wù)中的執(zhí)行效率和準(zhǔn)確性有所提高。他們可能更好地適應(yīng)任務(wù)的需求變化，更快地轉(zhuǎn)換注意力和思維策略。

需要指出的是，減重手術(shù)對認(rèn)知靈活性的改善可能受到多種因素的影響，如手術(shù)類型、手術(shù)后的身體狀況、心理狀態(tài)和康復(fù)計劃等。此外，個體差異和研究設(shè)計的差異也可能解釋了研究結(jié)果的不一致性。綜上所述，減重手術(shù)可能對認(rèn)知靈活性的改善產(chǎn)生積極的影響，但仍需要更多的研究來深入了解手術(shù)對認(rèn)知靈活性的具體影響機(jī)制，并確定最有效的康復(fù)策略，以提高患者的認(rèn)知靈活性和整體生活質(zhì)量。

然而，需要指出的是，研究結(jié)果存在一定的差異和不確定性。影響認(rèn)知的因素可能受到個體差異、手術(shù)類型、術(shù)后遵循的生活方式變化以及營養(yǎng)狀況等多種因素的影響。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)后的一段時間后，認(rèn)知功能可能出現(xiàn)下降或穩(wěn)定。因此，繼續(xù)的研究和長期的隨訪是必要的，以更好地理解減重手術(shù)對認(rèn)知的影響。

4 減重手術(shù)改善肥胖癥認(rèn)知功能障礙的機(jī)制

減重手術(shù)改善肥胖癥相關(guān)的認(rèn)知功能障礙可能涉及多種機(jī)制（圖1）。潛在機(jī)制包括體重減輕、激素調(diào)節(jié)的改變（例如胃饑餓素、瘦素）、胰島素敏感性的改善、全身性炎癥的減少以及腸道菌群的變化［39］。減重手術(shù)與認(rèn)知之間的關(guān)系是復(fù)雜且多因素的，其確切的機(jī)制仍在探索中。在這里，將討論減重手術(shù)后解決肥胖相關(guān)并發(fā)癥、激素變化、腸-腦-軸、炎癥、腦結(jié)構(gòu)和營養(yǎng)因素對認(rèn)知功能的影響的研究進(jìn)展。識別這些機(jī)制可以幫助發(fā)現(xiàn)干預(yù)的新靶點(diǎn)，并為在減重和認(rèn)知功能方面優(yōu)化患者的結(jié)果提供基礎(chǔ)。

Fig.1 Possible mechanisms of cognitive impairment associated with obesity,and bariatric surgery improves obesity-related cognitive impairment and its mechanisms圖1 過度肥胖伴隨的認(rèn)知障礙及其可能的機(jī)制和減重手術(shù)改善肥胖相關(guān)的認(rèn)知障礙及其機(jī)制

4.1 肥胖相關(guān)合并癥的改善

減重手術(shù)可以改善與肥胖相關(guān)的多種合并癥，如T2DM、心臟病、高血壓、中風(fēng)、睡眠呼吸暫停、肥胖性肺部疾病和哮喘等，這些合并癥可能通過多種機(jī)制對認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響。減重手術(shù)后，解決或改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥可能有助于恢復(fù)認(rèn)知功能。具體來說，通過改善糖尿病控制和降低心血管疾病風(fēng)險等因素，這些疾病的解決可能與手術(shù)后的認(rèn)知改善相關(guān)聯(lián)［53］。T2DM 是一種常見的與肥胖相關(guān)的合并癥，而減重手術(shù)可以顯著改善T2DM的病情［54］。手術(shù)后，許多患者的胰島素敏感性得到改善，血糖控制穩(wěn)定，甚至有些患者可以停用糖尿病藥物［55］，這種改善可能與認(rèn)知功能的恢復(fù)有關(guān)。此外，減重手術(shù)還可以降低心血管疾病的風(fēng)險，如心臟病、高血壓和中風(fēng)［56］，這些疾病與認(rèn)知功能下降有關(guān)。通過降低這些風(fēng)險因素，減重手術(shù)可能有助于改善認(rèn)知功能。

4.2 減重手術(shù)引起的激素變化

減重手術(shù)后出現(xiàn)的食欲下降被歸因于腸道激素和神經(jīng)肽的變化，這些變化會影響大腦中的飽腹感信號。減重手術(shù)會引起個體胃饑餓素、瘦素、胰島素和胃肽樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）等激素變化，這些變化可能直接或間接地影響大腦，從而影響認(rèn)知功能和神經(jīng)可塑性［57］。研究表明，減重手術(shù)后胃饑餓激素水平下降，從而減少食欲和食物攝入量［58］。此外，術(shù)后調(diào)節(jié)能量平衡的瘦素可能也會受到影響［8］。胃饑餓素和瘦素等調(diào)節(jié)食欲的激素的改變可能通過影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)保護(hù)因子來影響認(rèn)知功能。胰島素抵抗常與肥胖相關(guān)，并與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。減重手術(shù)改善胰島素敏感性，增強(qiáng)的胰島素敏感性可能改善腦部對葡萄糖的利用和供應(yīng)，支持神經(jīng)元功能和認(rèn)知表現(xiàn)［59］。

4.3 減重手術(shù)后腸道微生物組成的變化與腸-腦-軸

腸道微生物群是寄居在胃腸道中的各種微生物的群體，對人類健康起著至關(guān)重要的作用［60］。研究表明，腸道微生物群的組成和多樣性的改變與各種健康狀況相關(guān)，包括肥胖、減重性疾病甚至認(rèn)知功能障礙［61］。探究減重手術(shù)對腸道微生物群的影響可以為腸-腦-軸在減重干預(yù)對認(rèn)知的影響中的潛在作用提供有價值的見解。腸-腦-軸是指腸道微生物組與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通信。腸道微生物組會產(chǎn)生影響大腦功能的減重物和神經(jīng)遞質(zhì)。減重手術(shù)會改變腸道微生物組的組成和多樣性，手術(shù)后腸道微生物組的這些變化可能導(dǎo)致腸-腦-軸通信的變化，從而影響認(rèn)知功能，盡管具體機(jī)制仍在研究中。

腸道微生物組通過發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生多種減重物和神經(jīng)遞質(zhì)，這些物質(zhì)可以影響認(rèn)知功能和行為［62］。腸道微生物組通過膳食纖維的發(fā)酵產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）［63］。這些短鏈脂肪酸具有神經(jīng)活性，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)信號傳導(dǎo)和神經(jīng)炎癥，被認(rèn)為與認(rèn)知功能的改善以及神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)有關(guān)［64］。腸道微生物組中的乳酸菌屬（Lactobacillus）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）被認(rèn)為可以刺激血清素的產(chǎn)生［65］。血清素在調(diào)節(jié)情緒、食欲和睡眠中扮演了重要的角色［66］。腸道微生物組的組成變化可能影響血清素水平，從而影響認(rèn)知功能和行為。腸道微生物組中的某些細(xì)菌能夠產(chǎn)生γ-氨基丁酸（gamma amino butyric acid，GABA）。GABA 被認(rèn)為參與調(diào)節(jié)壓力、焦慮和認(rèn)知功能［67］。腸道微生物組可以影響多巴胺的產(chǎn)生和信號傳導(dǎo)，從而影響與動機(jī)、注意力和學(xué)習(xí)相關(guān)的認(rèn)知過程［68］。此外，腸道微生物組可以產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)，例如色氨酸是血清素的前體物質(zhì)，酪氨酸是多巴胺的前體物質(zhì)［69-70］。腸道微生物組的變化可能影響這些前體物質(zhì)的可用性，從而可能影響神經(jīng)遞質(zhì)水平和認(rèn)知功能。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，與LSG 或可調(diào)節(jié)胃束帶手術(shù)相比，RYGB手術(shù)后觀察到最顯著的腸道微生物群變化［71］。在RYGB 手術(shù)后的3 個月內(nèi)，微生物多樣性和豐富度增加，甚至在手術(shù)后一兩年仍然持續(xù)增加。革蘭氏陰性菌E.coli的相對豐度在RYGB手術(shù)后被發(fā)現(xiàn)增加。與術(shù)前相比以及與未進(jìn)行減重手術(shù)的肥胖患者相比，在RYGB手術(shù)后觀察到了腸道中擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）和疣微菌門（Verrucomicrobia）（如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila））增加，以及厚壁菌門（Firmicutes）減少。且RYGB 手術(shù)后，擬桿菌屬（Bacteroides）和普雷沃菌屬（Prevotella）比值較高與體重減輕和瘦素水平升高相關(guān)［72］。此外，RYGB 術(shù)后患者腸道中厚壁菌門（Firmicutes）、梭狀芽胞桿菌（Clostridia）和疣微菌門（Verrucomicrobia）的豐度較低，而γ-變形菌綱（Gammaproteobacteria）的豐度明顯增加。術(shù)后減重組的腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、梭桿菌科（Fusobacteriaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）的相對豐度顯著增加［73］。為了進(jìn)一步了解RYGB 手術(shù)后體重減輕良好（strong weight loss，SWL）和體重減輕不佳（poor weight loss，PWL）個體之間的微生物組成和功能差異，研究人員使用小鼠模型進(jìn)行了實驗。結(jié)果顯示，盡管兩組小鼠的食物攝入量沒有差異，接受PWL 微生物群移植的小鼠體重增加超過接受SWL微生物群移植的小鼠。此外，與SWL和非手術(shù)對照組（non-surgical control group，NSC）的小鼠相比，PWL 組的小鼠腸道中巴恩斯氏菌屬（Barnesiella）的豐度較高。因此，研究人員認(rèn)為PWL 個體的微生物群獨(dú)立于食物攝入量，在RYGB 手術(shù)后對體重增加有貢獻(xiàn)［74］。不同研究中觀察到的RYGB 術(shù)后的微生物變化并不完全一致，這可能是由于微生物組分析方法的差異（例如，熱釋放測序、宏基因組、逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR））、手術(shù)后不同的隨訪時間框架、術(shù)前存在T2DM和隊列中使用的藥物（例如，質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物或抗糖尿病藥物）所致。

有研究報道，無論手術(shù)前還是手術(shù)后的任何時間點(diǎn)，在接受RYGB 或LSG 手術(shù)的患者之間腸道細(xì)菌的相對豐度和β多樣性沒有差異，且患者的體重減輕在兩種手術(shù)之間是相似的［75］。該研究排除了術(shù)前極低熱量飲食（very low-calorie diet，VLCD）的影響，認(rèn)為肥胖手術(shù)本身導(dǎo)致了腸道微生物組成的顯著和持久變化［71］。也有報道表明，RYGB 或LSG 手術(shù)后存在不同的腸道微生物群［76-79］。LSG 手術(shù)與嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）、真細(xì)菌（Eubacterium）、流感嗜血桿菌（Haemophilus）和經(jīng)黏液真桿菌屬（Blautia）水平較高相關(guān)，而RYGB手術(shù)則導(dǎo)致韋榮氏球菌屬（Veillonella）、史雷克氏菌屬（Slackia）和氨基酸球菌屬（Acidaminococcus）水平增加。在LSG 受試者中觀察到乳酸桿菌目（Lactobacillales）的相對豐度增加［80-81］，在物種水平上觀察到單形擬桿菌（Bacteroides uniformis）［82-83］和腸道羅斯拜瑞氏菌（Roseburia intestinalis）的增加，以及厚壁菌門［84-85］、雙歧桿菌科（Bifidobacteriaceae）［78，85］和糞球菌（Coprococcus）種［83-84］的減少。Murphy等［77］研究了患有T2DM 的肥胖患者在RYGB 或LSG手術(shù)后的腸道菌群變化，在進(jìn)行基線糞便采樣時，所有患者在過去至少2 周內(nèi)一直進(jìn)行VLCD。RYGB 手術(shù)后檢測到厚壁菌門和放線菌門（Actinobacteria）增加以及擬桿菌門減少。相反，LSG手術(shù)導(dǎo)致擬桿菌門的增加。

總體而言，腸道微生物組產(chǎn)生的物質(zhì)對認(rèn)知功能的影響突顯了腸-腦-軸的重要性和腸道與大腦之間的雙向通信。需要進(jìn)一步研究，以充分了解腸道微生物組及其產(chǎn)物如何影響認(rèn)知功能和行為的具體機(jī)制。

4.4 減重手術(shù)降低系統(tǒng)性炎癥標(biāo)記物變化

肥胖以慢性低度炎癥為特征，這可能對認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響［86］。減重手術(shù)已被證明能夠降低系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物，如C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）和促炎細(xì)胞因子［39］。降低炎癥水平可能有助于保護(hù)認(rèn)知功能，促進(jìn)認(rèn)知改善。術(shù)后的炎癥減少可能通過增強(qiáng)血管健康，從而改善肥胖相關(guān)的認(rèn)知障礙［87］。

4.5 減重手術(shù)帶來的腦結(jié)構(gòu)和功能變化

減重手術(shù)與腦結(jié)構(gòu)變化相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)后，在涉及認(rèn)知控制和獎賞加工的區(qū)域，灰質(zhì)體積和皮質(zhì)厚度增加，這些結(jié)構(gòu)變化可能有助于觀察到的認(rèn)知改善。減重手術(shù)伴有大腦中樞系統(tǒng)反應(yīng)活性的改變，功能性磁共振成像（fMRI）研究結(jié)果顯示，減重手術(shù)患者術(shù)后中樞獎勵系統(tǒng)反應(yīng)活性降低，而中樞認(rèn)知控制系統(tǒng)的抑制性控制功能增強(qiáng)［86］。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖造成大腦功能和結(jié)構(gòu)的顯著變化，而減重手術(shù)在降低肥胖患者體重的同時，能夠調(diào)節(jié)大腦功能異常和促進(jìn)大腦結(jié)構(gòu)的可塑性變化。減重手術(shù)調(diào)節(jié)肥胖患者靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能連接，逆轉(zhuǎn)大腦結(jié)構(gòu)及功能異常，使其趨向于正常體重者。一些神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果顯示，減重手術(shù)能夠減少腦萎縮、增強(qiáng)局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［58］。這些對腦保護(hù)作用可能是脂肪因子、腸道激素和腸道微生物的變化，但確切的機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。考慮到該手術(shù)在治療T2DM并發(fā)肥胖中的高效性及安全性，作者提出需要進(jìn)行長期隨訪的隨機(jī)對照試驗，從而準(zhǔn)確評估減重手術(shù)對T2DM相關(guān)認(rèn)知功能障礙（type 2 diabetes related cognitive dysfunction，TDACD）的影響［88］。減重手術(shù)還通過改變額-中邊緣回路的功能和結(jié)構(gòu)來影響對食物偏好和認(rèn)知功能，產(chǎn)生重大影響。

需要注意的是，這些機(jī)制在減重手術(shù)對認(rèn)知影響中的相對貢獻(xiàn)尚未完全理解，可能涉及復(fù)雜的相互作用。需要進(jìn)一步研究來闡明這些機(jī)制及其在減重手術(shù)后觀察到的認(rèn)知變化中的具體作用。此外，雖然減重手術(shù)可能對認(rèn)知功能的改善有積極的影響，但具體的認(rèn)知改善程度可能因個體差異而異。其他因素，如手術(shù)本身對身體的影響、手術(shù)后的生活方式改變、營養(yǎng)狀況和對生活方式改變的遵循程度以及心理因素等，也可能對認(rèn)知產(chǎn)生影響。因此，在考慮減重手術(shù)時，綜合評估和討論這些因素非常重要。

5 總結(jié)和展望

肥胖與大腦功能和結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，包括對外部刺激（即食物線索、味覺和嗅覺）的神經(jīng)反應(yīng)、靜息狀態(tài)活動和功能連接、大腦激活和認(rèn)知任務(wù)（即沖動性決策、抑制控制、學(xué)習(xí)/記憶和注意力）中的功能連接［89］。研究表明，肥胖本身與認(rèn)知障礙有關(guān)，包括注意力減退、記憶受損和認(rèn)知靈活性降低［90］。減重手術(shù)是一種旨在幫助嚴(yán)重肥胖者實現(xiàn)顯著和持久減重的外科手術(shù)，通過減小胃的大小或繞過部分消化系統(tǒng)來實現(xiàn)。盡管越來越多的證據(jù)表明，減重手術(shù)對認(rèn)知功能具有積極影響，但其潛在機(jī)制尚未完全闡明，可能涉及復(fù)雜的相互作用。目前提出的可能機(jī)制包括解決肥胖相關(guān)合并癥、激素調(diào)節(jié)的變化（如胃饑餓素、瘦素和胰島素）、炎癥改善以及通過腸道微生物群介導(dǎo)的腸-腦-軸的改變等。減重手術(shù)與認(rèn)知之間的關(guān)系是復(fù)雜且多因素的，涉及各種生理和心理因素，需要進(jìn)一步研究來闡明這些機(jī)制及其在減重手術(shù)后觀察到的認(rèn)知變化中的具體作用。

然而，需要注意的是，盡管諸多研究報道了減重手術(shù)后認(rèn)知功能的改善，但改善的程度和性質(zhì)存在差異或無顯著變化［47］。這些研究結(jié)果的不一致性很可能與現(xiàn)有研究的局限性有關(guān)，如樣本量小和潛在混雜因素，譬如年齡、手術(shù)前認(rèn)知狀況、手術(shù)類型、術(shù)后營養(yǎng)缺乏癥狀以及術(shù)后生活方式改變的遵守程度等因素都可能影響結(jié)果［50］。因此，為了全面闡明減重手術(shù)后認(rèn)知改善的程度，并確定其中的潛在機(jī)制，未來需要進(jìn)行更大樣本量和更長隨訪期的進(jìn)一步研究。長期隨訪研究對于了解認(rèn)知改善在時間上的穩(wěn)定性以及在手術(shù)后初始階段是否會出現(xiàn)認(rèn)知衰退至關(guān)重要。另外，使用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，如fMRI 和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI），可以揭示減重手術(shù)后大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化。這有助于確定涉及觀察到的認(rèn)知改善的大腦區(qū)域和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。未來需要系統(tǒng)地研究減重手術(shù)后腸道菌群的作用及其對認(rèn)知功能的影響，了解腸道菌群組成和減重產(chǎn)物如何與認(rèn)知結(jié)果相關(guān)，以更好地了解激素變化、減重改善及其與減重手術(shù)后認(rèn)知功能的相互作用。