王龍龍 魏語佳 李潤澤 李雙燕 徐桂芝

（河北工業(yè)大學(xué)電氣工程學(xué)院，省部共建電工裝備可靠性與智能化國家重點實驗室，河北省生物電磁與神經(jīng)工程重點實驗室，天津 310130）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種進行性神經(jīng)退行性疾?。?-4］，其臨床表現(xiàn)為記憶障礙、執(zhí)行功能障礙、失語等認知功能障礙，是最常見的癡呆類型。AD患者通常伴隨不同程度的認知功能障礙，日常生活能力的逐漸下降等問題，不僅嚴重危害患者的健康和生活質(zhì)量，還給患者家庭帶來沉重的負擔(dān)。此外，AD還給全世界的醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。2015 年，全球用于AD 的經(jīng)濟成本已超過0.9 萬億美元［1］。隨著全球范圍人口老齡化程度的加劇，預(yù)計2050 年時用于AD的經(jīng)濟成本會增至9.1萬億美元。AD的致病因素有多種［5］，例如β 淀粉樣蛋白（amyloid βprotein，Aβ）沉積形成斑塊［6-7］和tau 磷酸化積累形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)引起的神經(jīng)元和突觸的喪失［8］，以及小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的大腦炎癥等［4］。此外，與學(xué)習(xí)記憶等功能密切相關(guān)的γ節(jié)律（30～100 Hz）神經(jīng)振蕩活動異常［4，9-11］也與AD 密切相關(guān)。目前，針對AD 的藥物治療僅能對半數(shù)患者起到暫時緩解的作用，且療效甚微［2］。因此，非藥物療法逐漸成為一種新的選擇方案。近年來，針對AD 的非藥物物理療法得到廣泛關(guān)注，并取得良好的臨床效果［12-14］。Iaccarino 等［15］于2016年提出一種通過40 Hz的外部光閃爍刺激來改善認知功能的方案，該方案基于AD動物模型和人類患者γ節(jié)律活動異常的特點［16］，將γ節(jié)律神經(jīng)振蕩作為作用靶點，使用40 Hz的光閃爍刺激進行調(diào)控，有效緩解了AD動物模型的病理特征。盡管在臨床應(yīng)用中，這種非藥物療法仍然是一個相對較新的研究領(lǐng)域，但該技術(shù)顯示出良好的治療效果。與傳統(tǒng)治療方法相比，該方案具有無痛、無創(chuàng)、操作簡便等優(yōu)點，為將來AD的治療提供了一種重要選擇［17-18］。本文將針對治療AD 的40 Hz 光閃爍刺激方案進行介紹，總結(jié)其對AD動物模型和人類患者認知行為的作用效果，討論其改善AD病理特征的機制研究，最后對該方案的局限性和未來發(fā)展方向進行總結(jié)，以期為今后40 Hz光閃爍刺激預(yù)防治療AD方面的研究提供參考。

1 基于γ振蕩調(diào)控的40 Hz光閃爍刺激方案

神經(jīng)振蕩是中樞神經(jīng)系統(tǒng)電活動的節(jié)律性波動［19-20］，反映了神經(jīng)元集群興奮性和抑制性相互作用的周期性變化。腦內(nèi)的神經(jīng)振蕩活動按照頻率從低到高一般劃分為：δ（1～4 Hz）、θ（4～12 Hz）、β（12～30 Hz）、γ（30～100 Hz），不同頻率段的神經(jīng)振蕩在大腦執(zhí)行不同功能活動中發(fā)揮作用。其中，γ 振蕩是腦電活動中頻率范圍在30～100 Hz 之間的高頻快速振蕩，通常被認為是由包含小白蛋白和生長抑素的錐體細胞-中間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的興奮性和抑制性相互作用產(chǎn)生的［21-22］，在記憶編碼、工作記憶、記憶檢索等認知過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［21-26］。γ振蕩還以相位同步等形式參與腦區(qū)間的信息交互［23］，以實現(xiàn)更復(fù)雜的認知功能。在涉及學(xué)習(xí)記憶的認知任務(wù)中，海馬和新皮層等相關(guān)腦區(qū)γ振蕩的功率會增加［27］，同時腦區(qū)之間的同步性也會增強［28-30］。這些發(fā)現(xiàn)使研究人員做出假設(shè)，將γ節(jié)律神經(jīng)振蕩作為一種神經(jīng)信息處理機制，在神經(jīng)回路中能夠選擇性地傳遞感覺信息，配置神經(jīng)回路，并形成功能性神經(jīng)元集群，從而對感官處理，注意和記憶功能進行編碼［31-34］。因此，γ振蕩作為一個與認知相關(guān)的重要神經(jīng)節(jié)律，在AD等認知障礙疾病中具有重要的研究價值。

對AD動物模型和人類患者的腦電信號研究表明，γ 節(jié)律的神經(jīng)振蕩活動存在異常。AD 動物模型在執(zhí)行空間記憶等認知任務(wù)時，γ 振蕩明顯異常［35-37］，包括hAPP-J20、ApoE4、5×FAD 等多種典型AD小鼠模型在內(nèi)的AD模型中，γ振蕩的活動功率顯著降低。人類AD 患者的腦電圖（electroencephalogram，EEG）顯示γ振蕩出現(xiàn)明顯的混亂現(xiàn)象，例如，靜息態(tài)時AD 患者的γ 振蕩活動強度及其與低頻節(jié)律的耦合強度高于健康對照組［38］，而執(zhí)行認知任務(wù)時，AD患者的γ振蕩功率顯著降低［26］。此外，老年人的EEG 中也出現(xiàn)了γ振蕩功率下降的現(xiàn)象［39］。這些臨床研究中γ振蕩異常與認知功能障礙的密切聯(lián)系表明，γ振蕩異?？赡苁且鹫J知障礙的一種機制，而不僅僅是一種表象［16］?；诖?，研究人員［40-42］提出γ 振蕩可能是認知障礙疾病的潛在診斷靶點，并試圖通過調(diào)控γ振蕩的活動強度，改善認知功能障礙［43-45］。Cardin等［46］通過光遺傳技術(shù)以40 Hz 的藍光脈沖刺激驅(qū)動FS-PV 中間神經(jīng)元，有效增強了γ 振蕩的功率，表明通過外加的特定頻率刺激能夠顯著增強對應(yīng)頻率的神經(jīng)振蕩活動。Rager和Singer［47］采用外部可變頻率（2～50 Hz）的非侵入性光閃爍刺激來調(diào)控貓的神經(jīng)回路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貓的視網(wǎng)膜-丘腦-視覺皮層系統(tǒng)對光閃爍刺激產(chǎn)生了對應(yīng)頻率的功率增強，即夾帶效應(yīng)。夾帶效應(yīng)被定義為“與外部刺激的節(jié)律同步”，即腦內(nèi)神經(jīng)振蕩與外部刺激產(chǎn)生的一種同步化現(xiàn)象［48］，本質(zhì)上是內(nèi)生神經(jīng)活動的動態(tài)特性受外在動態(tài)特性的調(diào)制，即外界節(jié)律通過反復(fù)重置內(nèi)生振蕩的相位，使神經(jīng)元集群的活動逐漸趨于同步，并與外界刺激發(fā)生相位鎖定，從而調(diào)節(jié)腦內(nèi)的神經(jīng)興奮性節(jié)律振蕩。這種夾帶效應(yīng)為外部刺激調(diào)控神經(jīng)振蕩提供了重要的可選擇方案。此外，多項研究［17，49-50］表明，在清醒的人類健康受試者的EEG中也發(fā)現(xiàn)了視覺誘發(fā)的γ振蕩夾帶效應(yīng)，并且視覺誘發(fā)的γ振蕩似乎不僅限于視覺皮層，在頂葉和額葉等腦區(qū)也發(fā)現(xiàn)一定程度的響應(yīng)。

基于這些模式化的視覺刺激對視覺皮層和額葉等腦區(qū)γ 振蕩的調(diào)控效果，Iaccarino 等［15，51］設(shè)計出一種以特定頻率閃爍的光刺激方案來對AD小鼠模型的神經(jīng)振蕩進行調(diào)控。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模擬γ振蕩的40 Hz 光閃爍刺激能夠有效提升視覺皮層中40 Hz節(jié)律神經(jīng)振蕩的功率，調(diào)控鋒電位的發(fā)放頻率，同時有效改善AD小鼠模型的病理癥狀。而后續(xù)的研究［52］也表明，40 Hz 的光閃爍刺激在有效增強視覺皮層γ振蕩活動強度的同時，還有效調(diào)控了海馬的CA1、齒狀回以及前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）等高階認知腦區(qū)的γ 振蕩功率，并加強了這些腦區(qū)之間30～50 Hz 節(jié)律振蕩的同步性。更有研究［51，53］指出，光閃爍刺激對神經(jīng)振蕩的夾帶效應(yīng)具有頻率特異性，頻率為40 Hz時效果最為明顯，而在20、80 Hz以及隨機頻率時則無明顯效果。Lee 等［54］探究了適用于人類患者的最優(yōu)刺激頻率，并提出34～38 Hz 的閃爍頻率夾帶效果最好。此外，使用亮度在300～1 200 lx 范圍，具有50%占空比的周期性方波（例如，對于40 Hz的頻率，25 ms的周期中12.5 ms亮和12.5 ms暗）比10%或25%占空比能夠更有效和更可靠地誘導(dǎo)夾帶現(xiàn)象［51］。這種特異于40 Hz的光閃爍刺激方案對視覺皮層以及海馬等認知相關(guān)腦區(qū)的有效調(diào)控，將成為非侵入性的神經(jīng)振蕩調(diào)控的重要方案，也為將來AD的臨床治療和預(yù)防提供了一個重要的選擇方案。

2 40 Hz光閃爍刺激對AD動物模型和患者認知行為的影響

40 Hz 光閃爍刺激方案在多種AD 動物模型的認知行為上表現(xiàn)出良好的治療效果，其認知水平得到有效改善，其中效果最為顯著的是檢測空間學(xué)習(xí)和記憶水平的莫里斯水迷宮（Morris water maze，MWM）認知任務(wù)。多數(shù)研究［52-53，55-56］表明，長期光閃爍刺激可以有效減少多種AD 小鼠模型在MWM任務(wù)中的潛伏期時長，同時保持游泳速度不變，從而有效改善其空間學(xué)習(xí)能力。同時，空間探索試驗也表明，刺激后小鼠的跨越平臺次數(shù)和目標象限時間增多，空間記憶功能得到改善。但是，在新目標定位（novel object location，NOL）和新物體識別（novel object recognition，NOR）實驗中都顯示改善效果不明顯［52］。然而，最近的一項研究［55］將視覺刺激與聽覺刺激應(yīng)用于青年5×FAD小鼠后，發(fā)現(xiàn)在NOL和NOR測試中的行為表現(xiàn)得到改善，空間學(xué)習(xí)記憶得到提升。此外，40 Hz光閃爍刺激結(jié)合運動能夠有效改善3×Tg-AD 小鼠的逃避任務(wù)表現(xiàn)，提高空間學(xué)習(xí)記憶和長期記憶功能［56］。表1為基于40 Hz光閃爍刺激形成的治療方案在不同的AD動物模型認知任務(wù)的改善效應(yīng)。這些結(jié)果提示了40 Hz光閃爍刺激的長期作用對改善認知功能的整體潛力。

Table 1 Effects of 40 Hz light flicker stimulation on cognitive tasks in AD model animals表1 40 Hz光閃爍刺激及改進方案對 AD模型動物認知任務(wù)的作用

40 Hz 光閃爍刺激不僅在AD 動物模型中開展了大量實驗，也已經(jīng)開始在人類患者中的臨床實驗中進行探索性的初步研究，且取得令人滿意的結(jié)果。Jones等［17］分析了無癲癇家族病史的健康被試處于不同頻率的光閃爍刺激時的EEG，發(fā)現(xiàn)頻率為40 Hz時，光閃爍刺激的夾帶效應(yīng)最明顯，同時多個腦區(qū)的γ 振蕩功率也得到顯著提升。Zhang等［18］發(fā)現(xiàn)40 Hz光閃爍刺激在增強40 Hz節(jié)律振蕩活動強度的同時，顯著改善了健康被試與AD相關(guān)的EEG 微狀態(tài)指標，包括覆蓋范圍、過渡持續(xù)時間和Lempel-Ziv 復(fù)雜度等。Zibrandtsen 等［57］檢查了年齡對40 Hz光閃爍刺激夾帶效應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡對誘導(dǎo)的γ振蕩活動影響較小，且沒有對夾帶效應(yīng)的誘導(dǎo)幅度或空間分布產(chǎn)生影響。這一事實在肯定40 Hz 光閃爍刺激能夠有效夾帶γ 振蕩的同時，也對未來治療老齡AD 患者的臨床應(yīng)用具有重要意義。

為了驗證光閃爍長期刺激的耐受性和安全性，He等［58］讓10名由AD引起的輕度認知障礙患者接受40 Hz/d 的光閃爍和聲音刺激1 h，持續(xù)4 周或8周。結(jié)果表明，刺激方案安全、可靠，并且患者在治療后表現(xiàn)出初步的免疫和網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)，排除了安全性、依從性和耐受性的潛在擔(dān)憂，進一步促進了40 Hz 光閃爍刺激在AD 治療中的臨床應(yīng)用。而結(jié)合了 40 Hz聲光刺激的感官刺激模式也已表明能夠有效改善AD 患者的睡眠質(zhì)量［59］，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂［60］，所有受試者在較長的治療期間（1 h/d，60 d）都表現(xiàn)出良好的耐受性。此外，40 Hz 的紅光［61］、紫光［62］和藍光［63］的光閃爍刺激也能夠在健康被試的枕葉區(qū)域產(chǎn)生夾帶效應(yīng)，并且產(chǎn)生獨特的光生物神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)。結(jié)合晝夜節(jié)律和不同顏色的 40 Hz光閃爍刺激可能具有更好的效果［64］。

在臨床應(yīng)用中，Cognito Therapeutics公司開發(fā)的一種通過40 Hz 非侵入性刺激來治療AD 的創(chuàng)新數(shù)字療法在輕度認知功能損害和AD患者中獲得了積極結(jié)果，同時顯示出良好的安全性和耐受性。這種非侵入性神經(jīng)刺激器械也已獲得美國食品藥品管理局（FDA）突破性醫(yī)療器械認定，用于治療AD相關(guān)認知功能癥狀。這些研究結(jié)果都表明，40 Hz光閃爍刺激在人類被試上也能夠夾帶γ振蕩，并有效改善相關(guān)的認知障礙，為進一步促進40 Hz光閃爍刺激在AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用提供了支持。

3 40 Hz光閃爍刺激改善AD癥狀的可能機制

40 Hz 的光閃爍刺激在有效提升視覺皮層以及海馬等多個認知腦區(qū)γ振蕩功率、改善認知行為障礙的同時，還能有效改善AD 的病理特征。40 Hz光閃爍長期作用能夠有效降低AD 小鼠模型的Aβ和tau 水平，減少小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答，增強基因和蛋白質(zhì)的表達，促進神經(jīng)元中突觸傳遞和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，從而起到神經(jīng)保護作用，改善AD病癥。

在Aβ 沉積形成斑塊的AD 小鼠模型（5×FAD）研究中，40 Hz的光閃爍刺激不僅能夠有效降低視覺皮層Aβ 斑塊負荷的大小和數(shù)量，還能有效減少Aβ斑塊的形成［15］。Shen等［65］的研究進一步表明，40 Hz的光閃爍可能增加了淀粉樣前體蛋白（APP）在漿膜上的錨定，以進行非淀粉樣蛋白的進程，然后與KCC2（一種神經(jīng)元特異性的K+-Cl?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白）發(fā)生物理作用，維持突觸表面GABAA受體α1的水平，以減少Aβ的生成。值得注意的是，短時的光閃爍刺激對Aβ 的作用是短暫的，刺激持續(xù)1 h，作用將持續(xù)12～24 h。因此需要每天刺激1 h，并在1 周或更長時期產(chǎn)生累積的作用，以改善Aβ斑塊負荷。

在另一種tau 神經(jīng)纖維纏結(jié)的AD 小鼠模型（Tau P301S）中，連續(xù)7 d（1h/d）的40 Hz 光閃爍刺激有效調(diào)節(jié)了神經(jīng)元和突觸蛋白的磷酸化狀態(tài)，減少了磷酸化的tau蛋白水平［15］。這表明光閃爍刺激的保護作用會泛化到其他病原蛋白，而不僅僅針對一種病理。Yao等［66］的研究也表明，40 Hz光閃爍長期作用30 d后，改善了APP/PS1小鼠的晝夜節(jié)律紊亂，減少了下丘腦中的tau水平。

同時，40 Hz 光閃爍刺激還能夠改善小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Iaccarino 等［15］的研究表明，40 Hz的光閃爍刺激能夠上調(diào)5×FAD小鼠視覺皮層中與吞噬作用和遷移/細胞黏附的相關(guān)基因，改變小膠質(zhì)細胞的形態(tài)，包括增大小膠質(zhì)細胞體的直徑，增多其數(shù)量等，從而減緩小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，同時還能促進小膠質(zhì)細胞對Aβ 斑塊的吞噬和攝取作用，減少Aβ斑塊的形成，降低Aβ斑塊水平。而Adaikkan 等［52］的研究表明，6 周的光閃爍刺激能夠降低CK-p25 和P301S 小鼠模型的干擾素反應(yīng)基因CD40 等神經(jīng)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，進而降低神經(jīng)炎癥指標，包括減少小膠質(zhì)細胞數(shù)量和細胞之間的距離，恢復(fù)小膠質(zhì)細胞至穩(wěn)態(tài)等。這種神經(jīng)炎癥的減少有益于神經(jīng)退行性疾病的恢復(fù)。長期光閃爍刺激引起的小膠質(zhì)細胞反應(yīng)的不同可能與AD致病因素有關(guān)。5×FAD小鼠的小膠質(zhì)細胞形態(tài)變化，可能是由于小膠質(zhì)細胞對增加的Aβ 斑塊進行吞噬作用的需求；在CK-p25 和P301S小鼠模型中，光閃爍刺激減少了小膠質(zhì)細胞體的大小及其炎癥反應(yīng)，這有助于減少突觸修剪和小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。此外，Zhu等［67］也發(fā)現(xiàn)40 Hz光閃爍刺激減少了焦慮樣小鼠的小膠質(zhì)細胞數(shù)量。小膠質(zhì)細胞的反應(yīng)方式可能反映出長期的光閃爍刺激參與小膠質(zhì)細胞狀態(tài)變化以改善炎癥反應(yīng)。

此外，長期光閃爍刺激還可以提供全面的神經(jīng)保護，減少神經(jīng)元和突觸的損傷。Adaikkan 等［52］通過對CK-p25 和P301S 小鼠進行長期的光閃爍刺激，發(fā)現(xiàn)其V1、海馬以及PFC 等多個大腦區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元和突觸的損傷都有所恢復(fù)。這種神經(jīng)元和突觸喪失的減少，表明神經(jīng)元向變性程度較低的方向轉(zhuǎn)化。同時，長期的刺激還引起細胞保護蛋白質(zhì)的上調(diào)和DNA 損傷的減少，使得神經(jīng)元向退化程度較低的狀態(tài)轉(zhuǎn)變。Park等［56］的研究還表明，40 Hz光閃爍與運動相結(jié)合有效改善了3×Tg-AD 小鼠的Ca2+和線粒體中的H2O2等活性氧的穩(wěn)態(tài)，抑制了海馬體細胞凋亡，減少了Bax、細胞色素c、半胱天冬酶3 等促凋亡因子，改善了抗凋亡因子Bcl-2 的減少，顯示出全面的神經(jīng)保護作用。

神經(jīng)振蕩的研究表明，40 Hz 的光閃爍刺激能夠有效調(diào)控海馬、PFC 等AD 相關(guān)腦區(qū)的γ 振蕩功率［52］。Khachatryan等［68］還發(fā)現(xiàn)，40 Hz光刺激期間執(zhí)行簡單的認知任務(wù)不僅對γ夾帶的程度有積極影響，還促進γ夾帶傳播到其他神經(jīng)區(qū)域，包括深部神經(jīng)區(qū)域，如海馬體等許多AD 療法的主要靶點，并且在這些區(qū)域還具有保留效果。40 Hz長期光閃爍刺激還恢復(fù)了神經(jīng)振蕩之間的協(xié)同作用，恢復(fù)了CA1 腦區(qū)的θ 相位和低γ 振幅（30～55 Hz）之間的相位幅值耦合［53］。同時增強了記憶相關(guān)的核心大腦區(qū)域的活動強度和功能連接［63］。

然而，也有研究［69］表明連續(xù)10 d 的40 Hz 光閃爍刺激并沒有改善輕至中度AD 患者的Aβ 負荷指標。但實驗并沒有排除乙酰膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊）對大腦神經(jīng)生理狀況的可能負面影響。研究結(jié)果提示可能需要更長時間的治療來誘導(dǎo)Aβ 的清除。

這些發(fā)現(xiàn)表明，40 Hz 光閃爍長期刺激能夠通過夾帶效應(yīng)在大腦中提供全面的神經(jīng)保護作用，從而有效降低AD 動物模型的Aβ 斑塊、tau水平以及小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答等與AD有關(guān)的病理特征。這種通過調(diào)控神經(jīng)振蕩的非侵入性物理刺激方案對于改善AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療具有廣闊的應(yīng)用前景。

4 總結(jié)與展望

本文介紹了針對AD的40 Hz光閃爍刺激方案，綜述了其改善AD動物模型和人類患者認知行為表現(xiàn)的研究，歸納了其改善AD病理特征的機理研究進展。40 Hz 的光閃爍刺激在有效增強視覺皮層γ振蕩活動強度的同時，還有效調(diào)控了海馬前額葉皮層等高階認知腦區(qū)的γ振蕩功率，并加強了這些腦區(qū)之間γ 振蕩的同步性。在認知行為表現(xiàn)的研究中，40 Hz 的光閃爍刺激方案能夠有效改善AD 小鼠模型的空間認知功能，同時在人類患者的初步臨床實驗中也取得令人滿意的結(jié)果。其可能的機制是40 Hz 的光閃爍刺激通過降低Aβ 和tau 水平，減少小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答，增強基因和蛋白質(zhì)的表達，促進神經(jīng)元中突觸傳遞和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，從而起到神經(jīng)保護作用，使得AD 的病理特征得到改善。

盡管基于外部40 Hz光閃爍刺激的治療方案作為AD的治療和預(yù)防方法已經(jīng)在臨床上取得了初步的成效，但該方法也存在相應(yīng)的局限性。一方面，該刺激在細胞和分子水平上的潛在機制尚未完全闡明。例如小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、Aβ 斑塊和tau磷酸化的減少并不能完全描述AD的病理機制，這些蛋白質(zhì)分子的減少并不一定會導(dǎo)致AD癥狀的改善。尤其是小膠質(zhì)細胞雖然可能有助于清除Aβ以及釋放神經(jīng)保護性生長因子，但也會引起炎癥損傷［70］，造成AD 病癥加劇。另一方面，長期的光閃爍刺激是否會引起癲癇等副作用還尚不清楚，且對于AD 患者是否存在特定的γ 振蕩活性缺陷以及AD 是具有γ 振蕩活性缺陷還是過量仍存在爭議。一些研究［38，71］報道了AD 患者的γ 振蕩功率增加，且γ振蕩同步與AD嚴重程度之間沒有顯著相關(guān)性。AD的神經(jīng)生理學(xué)是復(fù)雜的，其特征可能是整個網(wǎng)絡(luò)中的障礙與正常神經(jīng)通路的缺陷。盡管Huang等［72］提供了一種可能的光閃爍刺激改善海馬γ 振蕩活動的神經(jīng)回路機制，即起源于視網(wǎng)膜并包含腹側(cè)膝狀體和團聚核的雙突觸視覺回路。但目前還無法直接應(yīng)用到人類的臨床實驗中，還需要進一步的研究。

盡管可能存在局限性，但基于40 Hz光閃爍刺激的療法在小鼠模型中顯示出了良好的效果。未來研究的領(lǐng)域應(yīng)包括刺激模式的優(yōu)化、刺激參數(shù)的改進以及更多具有認知機制的研究，以證明該方案的臨床療效。在AD的物理刺激模式治療中，結(jié)合聲光等多種刺激模式可能要比單一刺激更有效果。同時，多種光源的刺激模式也是值得探究的，不同顏色的光不僅可以發(fā)揮40 Hz 的閃爍頻率對γ 振蕩的夾帶效應(yīng)，還可以發(fā)揮特殊波長光的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。因此，多方式融合的刺激模式值得進一步的研究以探索出更為有效果的治療方案。此外，40 Hz光閃爍刺激在小鼠腦內(nèi)誘導(dǎo)γ 振蕩需要1 h 的持續(xù)刺激，而人類腦內(nèi)引起的響應(yīng)持續(xù)時間通常相對較短，需要進行長期治療，因此可能會伴隨安全性、依從性等問題。未來的研究將需要在人類患者中確定刺激的潛在效應(yīng)和副作用，以優(yōu)化相關(guān)的刺激參數(shù)，制定相關(guān)診斷標準，提升安全性與可靠性。更重要的是深入探究AD患者γ振蕩活動異常的機理，可以通過確定γ 振蕩活動異常與Aβ 等病理學(xué)之間的因果關(guān)系假設(shè)，促進非侵入性刺激調(diào)控神經(jīng)振蕩改善AD病癥的發(fā)展。