張安琪 王 玲 王 寧 楊佳佳 鄭晨光* 明 東

（1）天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，天津 300072；2）天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院，天津 300072；3）天津市腦科學(xué)與神經(jīng)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300072）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年人中最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型。AD 的發(fā)病率和致死率正在迅速增加，2018年全球癡呆癥患病率約為5 000萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2050年將增加兩倍［1］，且AD和其他形式的癡呆癥現(xiàn)已躋身全球十大死因之列［2］。最新的研究表明，中國(guó)有1 507 萬(wàn)60 歲及以上的癡呆癥患者，其中AD患者有983萬(wàn)人［3］。AD的病理特征為大腦皮層萎縮并伴有β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少以及老年斑的形成。AD 患者的主要臨床特征為進(jìn)行性認(rèn)知障礙，認(rèn)知障礙是指一個(gè)人在記憶、學(xué)習(xí)新事物、集中注意力或做出影響日常生活的決定方面存在困難。AD早期主要的認(rèn)知障礙表現(xiàn)為記憶力下降，隨著疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)更嚴(yán)重的記憶障礙、執(zhí)行功能衰退、視覺(jué)空間感知障礙等，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量［4］。現(xiàn)今，AD的藥物治療存在一些不良的效果且療效有限［4-5］，目前依然沒(méi)有出現(xiàn)能夠從根本上減緩或逆轉(zhuǎn)AD病理進(jìn)程的藥物［6］，尋找有效治療AD的新方法已成當(dāng)務(wù)之急。

神經(jīng)調(diào)控作為一種非藥物治療方法為改善AD認(rèn)知障礙提供了新的研究方向，神經(jīng)調(diào)控是通過(guò)電、磁、光等刺激來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能，從而達(dá)到治療疾病的目的［7］。利用不同的刺激手段和作用參數(shù)，神經(jīng)調(diào)控可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元及其周?chē)窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)，因此，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)既是研究神經(jīng)環(huán)路、解析腦功能的重要工具，又可以是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效手段。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為常用的無(wú)創(chuàng)調(diào)控手段，具有操作簡(jiǎn)單、安全等優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床治療。有許多研究表明，TMS 和tDCS 在神經(jīng)退行性疾病中有積極作用，有望改善患者的記憶和認(rèn)知過(guò)程［8-9］。此外，腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）和光遺傳學(xué)技術(shù)是侵入性神經(jīng)調(diào)控方法，可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)腦區(qū)或特異細(xì)胞類(lèi)型的精準(zhǔn)調(diào)控，目前多應(yīng)用于神經(jīng)環(huán)路和病理機(jī)制的研究［10］。近年來(lái)，這些神經(jīng)調(diào)控技術(shù)已逐漸應(yīng)用于AD的治療和機(jī)制研究，本文從作用機(jī)制、目標(biāo)腦區(qū)、刺激參數(shù)對(duì)上述幾種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在改善AD認(rèn)知障礙研究現(xiàn)狀和發(fā)展前景進(jìn)行綜述，為今后神經(jīng)調(diào)控應(yīng)用于治療AD患者提供新思路。

1 基于無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的臨床研究現(xiàn)狀

1.1 基于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）的臨床研究現(xiàn)狀

TMS 是基于法拉第電磁感應(yīng)原理，通過(guò)刺激線(xiàn)圈產(chǎn)生脈沖磁場(chǎng)并穿透顱骨到達(dá)皮質(zhì)，繼而調(diào)控皮質(zhì)興奮性，從而發(fā)揮作用的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)［11］。根據(jù)TMS刺激脈沖的模式不同，主要分為單脈沖、成對(duì)脈沖、重復(fù)脈沖等，其中目前最常用的是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。rTMS是指在一段時(shí)間內(nèi)以相同強(qiáng)度向目標(biāo)腦區(qū)傳送多個(gè)脈沖序列［12］。目前，rTMS 已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥和強(qiáng)迫癥，且廣泛應(yīng)用于包括中風(fēng)、偏頭痛、癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)疾?。?3］。

近年來(lái)，許多臨床研究表明，rTMS 是治療AD 認(rèn)知功能障礙的有效方法，但其對(duì)AD 患者的治療效果受到刺激靶區(qū)、刺激頻率、刺激維持時(shí)間等參數(shù)的影響（表1）。Meta 分析結(jié)果表示，大多數(shù)rTMS 參數(shù)設(shè)置都顯著提高了AD 患者整體認(rèn)知功能［14-15］。對(duì)于刺激靶區(qū)，rTMS 常用的是與AD早期工作記憶和特定執(zhí)行功能衰退有關(guān)的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），刺激其可以改善AD患者記憶和認(rèn)知功能［16-17］。此外，海馬腦區(qū)是與記憶功能相關(guān)的重要腦區(qū)之一，雖然TMS 不能直接刺激位于深層的海馬體，但有研究發(fā)現(xiàn)以與海馬區(qū)功能連接程度最高的左側(cè)頂葉皮質(zhì)作為治療靶點(diǎn)可以改善AD患者認(rèn)知功能，尤其是記憶能力［18-19］。除了單一位點(diǎn)刺激，還有研究進(jìn)行了rTMS多位點(diǎn)刺激，但結(jié)果不盡相同。有研究將刺激左側(cè)DLPFC 與刺激六個(gè)腦區(qū)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)兩種方案在改善認(rèn)知功能等方面無(wú)差異［20］，但有分析結(jié)果顯示多靶點(diǎn)刺激比單靶點(diǎn)治療效果好［21-22］。對(duì)于刺激頻率，為了保證安全性，rTMS刺激方案一般分為高頻和低頻。高頻（＞5 Hz）會(huì)增加皮層興奮性，低頻（＜1 Hz）會(huì)抑制皮質(zhì)興奮性，基于兩種不同刺激方案都有研究顯示rTMS可以改善AD患者認(rèn)知能力［23-24］，Meta分析結(jié)果顯示其治療效果高頻優(yōu)于低頻［22，25-27］。對(duì)于刺激時(shí)間，有分析結(jié)果顯示長(zhǎng)期rTMS（超過(guò)5 次）比短期rTMS（少于3次）對(duì)AD患者認(rèn)知功能的改善有更好的作用［21］，超過(guò)10 次比少于10 次的效果更好［22］，進(jìn)一步有研究顯示5～30 次rTMS 的效果可以持續(xù)4～12周［16］。

Table 1 The summary of clinical studies on rTMS improving cognitive impairment in AD patients表1 關(guān)于rTMS改善AD患者認(rèn)知功能障礙的臨床研究總結(jié)

除了rTMS本身的刺激參數(shù)，患者的自身情況和是否結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練也會(huì)影響治療效果。有Meta分析表示受教育程度較高以及輕中度AD患者分別比受教育程度較低和嚴(yán)重癡呆癥患者更有可能從rTMS 中受益［22］。此外，有臨床研究結(jié)果顯示，rTMS 同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練可以改善AD 患者認(rèn)知障礙［28-30］，且Meta分析也表示rTMS同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練比僅使用rTMS效果更好［22］。

綜上所述，rTMS 有助于改善AD 患者的認(rèn)知障礙，臨床常用DLPFC 為靶點(diǎn)，研究結(jié)果表明，進(jìn)行長(zhǎng)期高頻刺激效果更好，還可以與認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合進(jìn)行治療。但由于rTMS 治療AD 的臨床研究數(shù)量較少，存在個(gè)體差異性，對(duì)于目前得到的結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證，且臨床試驗(yàn)中rTMS 治療AD 尚無(wú)統(tǒng)一的方案。未來(lái)需要繼續(xù)探究rTMS 刺激部位、刺激頻率對(duì)其改善AD認(rèn)知功能療效的影響，以及探究針對(duì)每個(gè)患者量身定制rTMS 治療方案的可能性。

1.2 基于tDCS的臨床研究現(xiàn)狀

tDCS 是通過(guò)在頭皮上釋放微弱的電流（1～2 mA），引起細(xì)胞跨膜電位的超極化或去極化，從而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)［12］。tDCS相比rTMS空間分辨率低，但其價(jià)格更便宜，攜帶方便，操作相對(duì)容易，可以在患者家中使用［8］。目前研究表明，tDCS 已被應(yīng)用于許多神經(jīng)退行性疾病和精神障礙疾病的治療中［31-32］。

近年來(lái)，一些臨床研究發(fā)現(xiàn)tDCS 能改善AD患者的記憶和認(rèn)知功能（表2），但tDCS 對(duì)AD 患者的治療效果受多種參數(shù)影響，包括刺激極性、刺激次數(shù)和刺激部位等［33-36］。對(duì)于刺激極性，tDCS誘導(dǎo)的效應(yīng)以極性特異性方式調(diào)節(jié)。根據(jù)極性不同，可將tDCS 分為陽(yáng)極經(jīng)顱直流電刺激（anodal transcranial direct current stimulation，atDCS）和陰極經(jīng)顱直流電刺激（cathodal transcranial direct current stimulation，ctDCS）。atDCS 使神經(jīng)元發(fā)生去極化反應(yīng)，增加皮層興奮性；ctDCS使神經(jīng)元發(fā)生超極化反應(yīng)，降低皮層興奮性，此效應(yīng)與細(xì)胞膜靜息電位變化有關(guān)［37］。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，與假刺激組相比，atDCS 刺激組AD 患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分有顯著改善，而ctDCS刺激組沒(méi)有［38］；但另一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果表示與假刺激相比，atDCS刺激組AD評(píng)估量表評(píng)分沒(méi)有顯著差異，可能是研究數(shù)量較少導(dǎo)致的［39］。對(duì)于刺激次數(shù)，有Meta 分析指出，相比于重復(fù)多次的tDCS 治療，單次對(duì)AD 患者的認(rèn)知功能改善更顯著［40］。對(duì)于刺激部位，不同的研究聚焦于不同的腦區(qū)。Meta分析表明，相比于刺激左側(cè)DLPFC，刺激顳葉皮質(zhì)能更顯著的改善AD 患者的認(rèn)知功能［40］，雙顳葉tDCS刺激組較雙額葉tDCS刺激組和假刺激組患者工作記憶任務(wù)準(zhǔn)確度顯著提高［41］。

Table 2 The summary of clinical studies on tDCS improving cognitive impairment in AD patients表2 關(guān)于tDCS改善AD患者認(rèn)知功能障礙的臨床研究總結(jié)

與rTMS 相同，tDCS 也可以結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)AD患者認(rèn)知障礙進(jìn)行改善。有結(jié)果顯示，tDCS聯(lián)合工作記憶訓(xùn)練組和聯(lián)合對(duì)照認(rèn)知訓(xùn)練組的患者延遲回憶與邏輯記憶能力明顯提高［42］，且對(duì)多個(gè)腦區(qū)進(jìn)行atDCS刺激并聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，相比假手術(shù)組，刺激組改善了AD 患者整體認(rèn)知功能［43］。除此之外，有Meta 分析顯示學(xué)歷高的患者認(rèn)知功能改善更明顯［40］。

綜上所述，tDCS 可增強(qiáng)AD 患者的認(rèn)知功能，對(duì)AD的治療具有巨大的潛力?，F(xiàn)今的研究結(jié)果顯示使用單次atDCS 刺激顳葉皮質(zhì)更能顯著的改善AD患者的認(rèn)知功能，與認(rèn)知訓(xùn)練的結(jié)合和針對(duì)患者情況的不同治療方案也許會(huì)成為提高療效的新方向，但目前利用tDCS 治療AD 的研究患者樣本數(shù)量較少，數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較高，最佳刺激模式還有待設(shè)計(jì)并通過(guò)樣本量更大的研究進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.3 rTMS和tDCS的比較及面臨的挑戰(zhàn)

基于rTMS 和tDCS 的非侵入式神經(jīng)調(diào)控方法作為一種安全、新型的治療技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于許多疾病的治療。對(duì)于治療AD 患者，rTMS 和tDCS都可以改善其認(rèn)知障礙［44］，最近的一些Meta分析對(duì)這兩種治療方式改善AD 認(rèn)知的療效進(jìn)行了分析。其中一項(xiàng)分析表示，rTMS 更顯著地改善了AD患者的整體認(rèn)知功能和神經(jīng)精神癥狀［45］。輕度認(rèn)知障礙是AD的前癡呆階段，每年約有22%的輕度認(rèn)知障礙患者發(fā)展成AD［46］。有研究表明，這兩種神經(jīng)調(diào)控方法對(duì)AD患者的治療效果可能比輕度認(rèn)知障礙患者更好，且高頻rTMS在改善整體認(rèn)知方面比atDCS 更有效［9］。另外一項(xiàng)研究對(duì)使用TMS 和tDCS 來(lái)緩解AD 和輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知障礙的研究的刺激參數(shù)和方法進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在TMS 參數(shù)范圍內(nèi)劃定的范圍似乎是有效的，但對(duì)tDCS的有效性提出了質(zhì)疑［47］。最新的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果也表明，rTMS 是治療AD 患者一般認(rèn)知功能的有效方法，而tDCS 對(duì)AD 患者的認(rèn)知功能無(wú)明顯治療作用［48］。

盡管上述研究顯示，rTMS和tDCS對(duì)AD患者認(rèn)知障礙具有一定的改善作用，但這種新型的治療方法還面臨許多挑戰(zhàn)。比如，目前沒(méi)有明確證據(jù)支持這些方法可以改變AD的生理病理基礎(chǔ)從而阻止病理進(jìn)程，且非侵入式的腦刺激存在很多局限性，例如刺激精度低、效應(yīng)大小不一，考慮到AD患者依從性較差的問(wèn)題，使用非侵入刺激的方式患者可能很難積極地參與相應(yīng)的康復(fù)治療［8］。除此之外，雖然大部分研究的刺激靶區(qū)為DLPFC，但AD中哪個(gè)腦區(qū)為最佳靶點(diǎn)，尚未達(dá)成共識(shí)［12］，且刺激參數(shù)不統(tǒng)一，因此臨床中沒(méi)有完善的治療共識(shí)供參考?，F(xiàn)今已報(bào)道的研究中，患者樣本小、數(shù)據(jù)異質(zhì)性較高，未來(lái)需要更大樣本的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)探索神經(jīng)調(diào)控療法的最優(yōu)刺激組合模式和參數(shù)，探索無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控的關(guān)鍵作用機(jī)制，為更加有效地應(yīng)用于臨床治療AD提供幫助。

2 基于有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的研究現(xiàn)狀

2.1 基于DBS的研究現(xiàn)狀

DBS 是通過(guò)立體定向技術(shù)將刺激電極植入腦內(nèi)靶點(diǎn)，通過(guò)脈沖發(fā)生器發(fā)出電脈沖給予靶區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)電刺激從而改善患者的癥狀［49］。在過(guò)去的10年間，DBS的應(yīng)用在AD動(dòng)物模型和臨床患者中均顯示出一定的積極作用［50］，且在DBS 應(yīng)用于AD臨床治療中的決策分析模型表明，DBS比標(biāo)準(zhǔn)治療更有效和更具成本效益［51］。但與其他電刺激技術(shù)相比，DBS 是一種具有多種風(fēng)險(xiǎn)的侵入性技術(shù)，包括大手術(shù)中出血、感染或其他副作用，而且DBS治療AD尚處探索階段。然而，作為一種比非侵入方法具有更高時(shí)間和空間分辨率的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，DBS的應(yīng)用從腦功能網(wǎng)絡(luò)層面在明確改善AD認(rèn)知功能最佳刺激靶區(qū)和相關(guān)作用機(jī)制方面揭示了一系列重要發(fā)現(xiàn)。

為了確定DBS 的最佳刺激靶點(diǎn)，許多研究利用AD模型鼠來(lái)探究其治療效果（表3）。DBS可以被用于調(diào)節(jié)與認(rèn)知有關(guān)的特定神經(jīng)環(huán)路［10］，包括與記憶和認(rèn)知相關(guān)的膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)和Papez環(huán)路。許多研究表明，記憶神經(jīng)環(huán)路損傷會(huì)導(dǎo)致AD等癡呆癥［52］，目前對(duì)DBS 的動(dòng)物研究主要以膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)中的Meynert 基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）和Papez 環(huán)路中穹窿、內(nèi)嗅皮層為靶點(diǎn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。NBM 發(fā)出廣泛的膽堿能神經(jīng)投射到大腦新皮層和海馬，參與認(rèn)知和記憶功能［53］。以NBM為刺激靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)NBM-DBS可以改善AD 大鼠的記憶力［54］，減少了海馬和皮層神經(jīng)元的凋亡［55］。經(jīng)典的Papez 環(huán)路主要由內(nèi)嗅皮層、海馬、丘腦前核、乳頭體、扣帶回及其連接構(gòu)成，與情景記憶和空間記憶有關(guān)系，其中穹窿是連接海馬和乳頭體等區(qū)域的重要解剖結(jié)構(gòu)。以穹窿為靶點(diǎn)對(duì)AD模型鼠進(jìn)行長(zhǎng)期DBS治療后，大鼠腦皮層和海馬中的Aβ斑塊沉積顯著減少［56］。以?xún)?nèi)嗅皮層為靶點(diǎn)對(duì)AD模型鼠進(jìn)行DBS發(fā)現(xiàn)小鼠海馬區(qū)和皮質(zhì)中的tau 的磷酸化減少、tau 寡聚體的積累減少［57-58］、Aβ斑塊沉積減少［59］。綜上，嚙齒類(lèi)動(dòng)物AD模型在DBS后，其認(rèn)知行為、神經(jīng)活動(dòng)、病理特征得到有效緩解。

Table 3 The summary of research on DBS improving cognitive impairment in AD model rats or mice表3 關(guān)于DBS改善AD模型鼠認(rèn)知功能障礙的研究總結(jié)

與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)似，目前對(duì)AD患者的臨床DBS治療靶點(diǎn)主要集中于NBM 和穹窿。有研究發(fā)現(xiàn)，NBM-DBS 對(duì)AD 患者的感覺(jué)記憶具有積極影響［60］。慢性的穹窿DBS 可以穩(wěn)定或減緩一些AD患者的記憶衰退［50］，可以改善嚴(yán)重AD 患者的認(rèn)知表現(xiàn)、精神狀態(tài)和社會(huì)表現(xiàn)［61］，而且有研究發(fā)現(xiàn)電刺激穹窿和胼胝體下區(qū)會(huì)使48% AD 患者產(chǎn)生記憶閃回［62］。

綜上，作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床患者的DBS 都顯示出一定的改善效應(yīng)，且對(duì)認(rèn)知功能相關(guān)環(huán)路的刺激結(jié)果為明確AD認(rèn)知障礙在腦功能網(wǎng)絡(luò)層面的治療靶點(diǎn)提供了新思路。但大部分研究，尤其是臨床研究均以小樣本量進(jìn)行，且大多對(duì)海馬腦區(qū)直接施加電刺激的研究并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，反而會(huì)引起記憶功能的中性或負(fù)性影響［63］。因此，DBS 對(duì)AD治療效果及其作用機(jī)制尚不明確，如何選擇治療的最優(yōu)靶點(diǎn)和電刺激參數(shù)也是有待進(jìn)一步探究的關(guān)鍵問(wèn)題。

2.2 基于光遺傳學(xué)的研究現(xiàn)狀

雖然DBS 可以直接作用于神經(jīng)組織，但細(xì)胞特異性低，而將遺傳學(xué)與光學(xué)相結(jié)合的光遺傳技術(shù)可以直接作用于神經(jīng)元。光遺傳學(xué)使用遺傳學(xué)手段，常以病毒工具或者轉(zhuǎn)基因動(dòng)物為載體，將光感基因載入到特定神經(jīng)細(xì)胞中，在細(xì)胞上形成光敏蛋白，光敏蛋白能夠被不同波長(zhǎng)的光刺激激活，引起神經(jīng)元的興奮或抑制，從而精確地控制特定神經(jīng)元及神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)［64］。光遺傳學(xué)具有高時(shí)間特異性、高空間特異性以及高細(xì)胞類(lèi)型特異性的特點(diǎn)。近年來(lái)，許多研究通過(guò)光遺傳學(xué)激活不同的神經(jīng)元，在個(gè)體行為方面緩解學(xué)習(xí)和記憶功能，從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)元層面改善AD模型病理性特征并揭示AD的發(fā)病機(jī)制（表4）。

Table 4 The summary of studies on optogenetics improving cognitive impairment in AD model mice表4 關(guān)于光遺傳改善AD模型鼠認(rèn)知功能障礙的研究總結(jié)

神經(jīng)細(xì)胞以突觸的形式互聯(lián)，形成神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，神經(jīng)元群體以特定的節(jié)律同步放電，來(lái)實(shí)現(xiàn)特定的認(rèn)知功能。近年的研究表明，利用光遺傳刺激不同靶點(diǎn)可以從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層面改善AD 認(rèn)知障礙。突觸功能障礙會(huì)造成學(xué)習(xí)記憶障礙，AD模型動(dòng)物參與空間記憶編碼和提取的海馬CA3 區(qū)中突觸受損，Yang等［65］利用光遺傳刺激CA3錐體神經(jīng)元可以顯著恢復(fù)APP/PS1 小鼠（AD 轉(zhuǎn)基因模型）受損的短期空間記憶，并且增強(qiáng)了突觸的密度、強(qiáng)度和突觸的可塑性。突觸通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息，神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)元產(chǎn)生并分泌的化學(xué)物質(zhì)，通過(guò)突觸間隙擴(kuò)散引起下游神經(jīng)元的興奮或抑制，AD狀態(tài)下興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡受損。有研究顯示光遺傳激活谷氨酸能神經(jīng)元和GABA 能神經(jīng)元可以改善AD鼠認(rèn)知和記憶功能［66-68］。神經(jīng)節(jié)律是神經(jīng)元群體間有節(jié)律的同步性電活動(dòng)，與認(rèn)知等高級(jí)腦功能有關(guān)。參與記憶和認(rèn)知最重要的腦區(qū)之一的海馬體中，神經(jīng)節(jié)律主要包括theta 節(jié)律（4～12 Hz）、gamma節(jié)律（25～100 Hz）等［69］，且小清蛋白（parvalbumin，PV）細(xì)胞在協(xié)調(diào)海馬theta 和gamma 節(jié)律起著至關(guān)重要的作用［70］。Etter 等［71］用40 Hz 對(duì)內(nèi)側(cè)隔核PV 神經(jīng)元進(jìn)行光遺傳學(xué)刺激可恢復(fù)AD模型小鼠海馬的慢gamma節(jié)律幅度和相位-幅度耦合，并改善小鼠的空間記憶能力。然而，與調(diào)節(jié)海馬PV 神經(jīng)元不同，光遺傳激活基底前腦PV神經(jīng)元后觀察到淀粉樣蛋白的濃度增加［72］。

除了從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層面改善AD認(rèn)知障礙，一些研究結(jié)果顯示可以利用光遺傳直接刺激與記憶相關(guān)的印跡細(xì)胞，即從神經(jīng)元層面影響AD 記憶功能。Semon［73］于二十世紀(jì)初期提出了描述記憶本質(zhì)的印跡細(xì)胞，指出“印跡（engram）”是記憶的載體，由學(xué)習(xí)引起的持久性物理或化學(xué)變化，印跡細(xì)胞則是構(gòu)成印跡的關(guān)鍵部分。利用光遺傳學(xué)技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)印跡細(xì)胞傾向于重復(fù)性活動(dòng)以同步、協(xié)調(diào)的方式進(jìn)行工作，不同群體的印跡細(xì)胞組成不同類(lèi)型的同步性活動(dòng)以呈現(xiàn)記憶［74］。當(dāng)經(jīng)歷一件事情時(shí)，相關(guān)印跡細(xì)胞被激活，經(jīng)過(guò)記憶鞏固過(guò)程后印跡細(xì)胞被事件相關(guān)的線(xiàn)索再次激活，從而實(shí)現(xiàn)記憶提?。?5］。近年來(lái)，關(guān)于AD印跡細(xì)胞的研究揭示了早期AD 記憶障礙是由于記憶提取損傷［76］。Roy 等［77］和Perusini 等［78］的研究在情景恐懼實(shí)驗(yàn)范式下，通過(guò)光遺傳病毒標(biāo)記了恐懼記憶相關(guān)的印跡細(xì)胞，光激活這些印跡細(xì)胞能夠誘導(dǎo)記憶提取，使早期AD小鼠產(chǎn)生與對(duì)照組小鼠相同程度的恐懼記憶行為。他們的研究都證明，早期AD模型中負(fù)責(zé)編碼原始記憶的印跡細(xì)胞在記憶提取時(shí)沒(méi)有被正確地重新激活。此外，Roy 等［77］的研究還發(fā)現(xiàn)，早期AD 小鼠的海馬齒狀回（dentate gryus，DG）印跡細(xì)胞樹(shù)突棘密度低。然而，光遺傳誘導(dǎo)DG印跡細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)后，不僅可以恢復(fù)DG印跡細(xì)胞的樹(shù)突棘密度，還可以恢復(fù)自然提取線(xiàn)索引起的記憶提取能力。以上利用光遺傳學(xué)方法，以AD印跡細(xì)胞為靶點(diǎn)的研究幫助我們重新審視已知的AD病理機(jī)制，為AD病理下記憶形成和提取過(guò)程的研究提供了全新的視角。

綜上所述，光遺傳學(xué)在神經(jīng)科學(xué)研究中尤其是在AD治療和探究其機(jī)制方面有廣泛的用途。相比傳統(tǒng)電刺激和藥物等方式，光遺傳學(xué)特異性更強(qiáng)、靈敏性更好、更精準(zhǔn)，可以幫助研究人員從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)元層面深入闡釋AD 的發(fā)病機(jī)制，明確AD的損傷腦區(qū)，有助于為實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)調(diào)控的高效作用提供有效靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出更具針對(duì)性的有效治療措施。

3 總結(jié)與展望

AD 是現(xiàn)今威脅全球健康的重大問(wèn)題之一，迄今為止，大量分子靶向藥理學(xué)臨床試驗(yàn)的失敗促使研究者的目光轉(zhuǎn)向非藥物治療手段。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)作為一種新型的干預(yù)策略，為研究者提供了新方向。rTMS和tDCS作為非侵入式神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，因其安全、無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中取得了良好的療效，但現(xiàn)有研究樣本量小、評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一，最佳刺激參數(shù)和作用靶點(diǎn)等刺激策略有待進(jìn)一步明確。相比非侵入的神經(jīng)調(diào)控方法，侵入式的DBS和光遺傳技術(shù)能直接作用于神經(jīng)組織甚至單類(lèi)型神經(jīng)元，具有很高的空間和時(shí)間分辨率，對(duì)多刺激靶點(diǎn)的研究為AD認(rèn)知功能障礙的治療方法和作用機(jī)制研究提供了新思路。未來(lái)的研究除了增加患者和動(dòng)物研究的樣本之外，可以聚焦于利用DBS 和光遺傳學(xué)的精準(zhǔn)調(diào)控特點(diǎn)，深入探究AD 的發(fā)病機(jī)制，從而確定AD治療的最佳靶點(diǎn)，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行侵入或非侵入式的治療。綜上，神經(jīng)調(diào)控對(duì)AD機(jī)制和治療的研究及其在臨床的應(yīng)用還有很多挑戰(zhàn)，但其擁有良好的應(yīng)用前景，隨著相關(guān)研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)有希望成為治療AD的有效手段。

致謝感謝SciDraw.io提供大腦和神經(jīng)元圖片。