陳 曦 王佳寧 孫 丹 閆小寧 李文彬

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽(yáng) 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，陜西西安 710003

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種常見(jiàn)的慢性和復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚疾病，多以瘙癢、濕疹及皮膚干燥為主要特征[1]。AD 最常出現(xiàn)在兒童時(shí)期，全世界兒童AD 的累積發(fā)病率為10%～20%[2]，近幾十年來(lái)患病率仍在逐漸增加。常規(guī)治療方法可能難以控制AD 的發(fā)病進(jìn)展，免疫抑制劑可能的不良反應(yīng)限制了其在青少年中的應(yīng)用[3]。研究表明，AD 的發(fā)展機(jī)制與皮膚屏障功能障礙和免疫反應(yīng)失調(diào)有關(guān)，維生素D可以增強(qiáng)表皮屏障[4-5]。部分研究認(rèn)為，25 羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]的缺乏可能是AD 病理生理學(xué)中需要考慮的因素，但在臨床試驗(yàn)和觀察性研究中得到的結(jié)果是有爭(zhēng)議的[6]。本研究通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析，以此確定AD 患兒的血清25（OH）D水平，并通過(guò)對(duì)維生素D 干預(yù)治療的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析以評(píng)價(jià)維生素D 治療AD 的有效性，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)自2010 年1 月至2022年11 月發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索相關(guān)中文關(guān)鍵詞：維生素D、VD、兒童特應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性皮炎患兒；英文關(guān)鍵詞：Vitamin D、Vit D、children/child with Atopic Dermatitis、AD。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入文獻(xiàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、病例對(duì)照研究，無(wú)論采用盲法、隱藏分組與否；②納入患者為兒童（年齡＜18歲）；③RCT 研究采用特異性皮炎評(píng)分（scoring of atopic dermatitis，SCORAD）或濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）對(duì)AD 的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，不限是否隨訪；④病例對(duì)照中研究25（OH）D 水平；⑤納入AD 患兒符合Hanifin-Rajka 標(biāo)準(zhǔn)、Williams 特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)其中之一[7]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)類型為系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述、前后對(duì)照試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane 協(xié)作組提供的RevMan 5.3 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料單位統(tǒng)一選用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD），單位不統(tǒng)一時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），使用95%CI 表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P＞0.05，I2≤50%時(shí)，可認(rèn)為多個(gè)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取

由3 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料后進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或交由第三方進(jìn)行判定。資料提取包括：①納入研究的基本信息，第一作者、標(biāo)題、發(fā)表年份及發(fā)表期刊等；②患者的基本情況、例數(shù)等；③干預(yù)措施，包括使用的藥物、療程等；④結(jié)局指標(biāo)的判定標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)量的數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按檢索策略最終納入20 篇文獻(xiàn)，其中5 篇[8-12]RCT 及15 篇[13-27]病例對(duì)照研究文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1～2。

表1 納入RCTs 研究基本特征

表2 納入病例對(duì)照研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 RCT 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

①盲法使用：3 篇[8-10]使用雙盲；②隨機(jī)序列的產(chǎn)生：3 篇[8-10]對(duì)具體隨機(jī)序列產(chǎn)生方法進(jìn)行了描述，余2 篇[11-12]僅提到“隨機(jī)”；③分配隱藏：3 篇[8-10]使用分配隱藏，1 篇[8]使用信封隱藏，2 篇[9-10]使用瓶子分配隱藏；④對(duì)結(jié)果分析者使用的盲法：3 篇[8-10]提及使用對(duì)分析者的盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整產(chǎn)生的偏倚：無(wú)。⑥選擇性發(fā)表：均未提及。見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 RCT 研究中EASI 2 項(xiàng)研究[8，10]共191 例患兒報(bào)道了EASI，各研究具有同質(zhì)性（P=0.51，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組EASI 高于對(duì)照組[WMD=-3.79，95%CI（-6.38，-1.20），P=0.004]。見(jiàn)圖3。

圖3 維生素D 治療AD 的EASI 森林圖

2.3.2 RCT 研究 中SCORAD 3 項(xiàng)研究[9，11-12]共110 例患兒報(bào)道了SCORAD，各研究具有同質(zhì)性（P=0.58，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組SCORAD 評(píng)分高于對(duì)照組 [WMD=-6.06，95%CI（-10.12，-2.00），P=0.003]。見(jiàn)圖4。

圖4 維生素D 治療AD 的SCORAD 指數(shù)森林圖

2.3.3 病例對(duì)照研究中血清25（OH）D 水平 納入15 項(xiàng)研究[13-27]共1 948 例患兒，通過(guò)比較兩組血清25（OH）D 水平，各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其中血清25（OH）D 單位不同，進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，AD 患兒組血清25（OH）D 水平低于對(duì)照組[SMD=-0.80，95%CI（-1.18，-0.41），P＜0.000 1]。見(jiàn)圖5。

圖5 血清25（OH）D 水平的森林圖

3 討論

皮膚在宿主防御微生物入侵和過(guò)敏原滲透方面起著重要作用。AD 患兒皮膚樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）的異?？赡苁菍?dǎo)致AD 發(fā)病的原因，同時(shí)造成過(guò)敏原高反應(yīng)性和對(duì)感染的易感性增加[24]。近年來(lái)研究表明，維生素D 的缺乏與AD 的發(fā)病率和嚴(yán)重程度有關(guān)。維生素D 是一種主要在皮膚中合成的脂溶性維生素，它參與了先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)機(jī)制[28]。維生素D 對(duì)免疫細(xì)胞有廣泛的影響，包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和DCs，他們都表達(dá)維生素D受體。駐扎在皮膚的DCs，如朗格漢斯細(xì)胞和真皮DCs，有助于識(shí)別和捕獲過(guò)敏原和外來(lái)抗原，并激活先天和適應(yīng)性免疫，最終導(dǎo)致IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)[22]。同時(shí)，維生素D 已被證明在維持表皮的滲透性屏障方面具有有益作用，其可能通過(guò)增強(qiáng)滲透性屏障的完整性和抗菌肽的表達(dá)，以及抑制炎癥反應(yīng)，在AD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。補(bǔ)充維生素D 可以促進(jìn)免疫力和表皮屏障完整性的改變，有可能改善AD 的臨床表現(xiàn)，所以補(bǔ)充維生素D 作為一種輔助治療手段是有用的[14]。

本研究的局限性：①納入RCT 過(guò)少；②納入RCT觀察指標(biāo)較少；③納入研究的治療周期未統(tǒng)一，可能對(duì)結(jié)果存在影響；④由于各地區(qū)陽(yáng)光照射不同或季節(jié)未限定，不同地區(qū)、季節(jié)的維生素D 基線水平差異很大，結(jié)果可能會(huì)有異質(zhì)性。

綜上所述，AD 患兒有很高的維生素D 缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充維生素D 可改善AD 患兒臨床癥狀，但該結(jié)論仍需更多雙盲、多中心、大樣本、遠(yuǎn)期隨訪的高質(zhì)量RCT 來(lái)驗(yàn)證。