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        重癥鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對神經(jīng)重癥患者腦保護研究進展

        2023-11-27 17:21:43張學芝羅濤濤頡永樂
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2023年27期

        盧 銘 張學芝 羅濤濤 頡永樂

        1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,甘肅蘭州 730000;2.甘肅省天水市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,甘肅天水 741000

        創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因。據(jù)統(tǒng)計,交通事故和TBI是世界上第三大最常見死亡原因[1],美國每年發(fā)生TBI 有170 萬人,死亡達5.2 萬人[2-3],不發(fā)達國家情況更糟。2015 年美國疾控中心估計320 萬~530 萬人有TBI 相關(guān)殘疾[4]。影響TBI 患者預(yù)后因素眾多,采取腦保護措施,可降低死亡率和致殘率。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可控制腦電風暴,降低顱內(nèi)壓,改善TBI 病理生理[5],但目前無針對TBI 患者的方案。本文對TBI 病理生理、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜必要性、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的腦保護作用及相關(guān)爭論進行綜述。

        1 TBI 病理生理

        TBI 指外界暴力作用于頭部致腦實質(zhì)直接和間接損傷。直接損傷發(fā)生在創(chuàng)傷瞬間,外力破壞大腦結(jié)構(gòu)完整性所致,迅速演變?yōu)槔^發(fā)改變。機械應(yīng)力致腦組織損傷引起腦血流量與代謝、炎癥與凋亡、興奮毒性與水腫之間失衡[6]。創(chuàng)傷后幾小時到幾天,繼發(fā)損傷成為TBI 主要因素。繼發(fā)損傷是神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞功能障礙、代謝變化、神經(jīng)炎癥、腦水腫及釋放的各種信號和炎癥因子所致[7]。TBI 誘發(fā)多種繼發(fā)損傷,包括神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞和腦水腫[8]。Ladak 等[3]發(fā)現(xiàn)繼發(fā)損傷與TBI 分子機制相關(guān),興奮毒性、神經(jīng)炎癥和細胞因子損傷、氧化損傷和細胞死亡是細胞損傷主要機制。興奮毒性是谷氨酸受體上調(diào)致細胞過度興奮所致[9]。神經(jīng)炎癥由小膠質(zhì)細胞引起,破壞血腦屏障[10],增加腦實質(zhì)內(nèi)細胞因子、補體蛋白和其他炎癥介質(zhì)水平。神經(jīng)炎癥引起活性氧積累,致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)羰基化和脫氧核糖核酸氧化,引起細胞膜通透性和流動性改變。膜通透性增加,半胱氨酸天冬氨酸酶激活導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡;壞死和自噬機制也導(dǎo)致細胞死亡[11-12]。Zhao 等[13]在總結(jié)TBI 病理生理與細胞微粒(microparticle,MP)關(guān)系時提出,損傷細胞產(chǎn)生MP 對TBI 病理有深刻影響,MP 介導(dǎo)細胞間通信,導(dǎo)致繼發(fā)損傷,引起TBI 炎癥。TBI 病理生理極其復(fù)雜,還包括腦灌注、腦氧代謝、鈣穩(wěn)態(tài)等[14]。充分理解TBI 病理生理才能更好實施腦保護。

        2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜重要性

        鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)基礎(chǔ)治療之一,神經(jīng)重癥也廣泛應(yīng)用。TBI 患者常有高顱壓、腦神經(jīng)損傷癥狀,伴疼痛躁動[15],在損傷幾小時內(nèi)使用麻醉藥已被證實具有神經(jīng)保護作用[16]。TBI 患者會遭受各種應(yīng)激,致血壓和顱內(nèi)壓波動,加重腦水腫,危及生命[17]。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可以改善呼吸窘迫,降低跨肺壓,提高人機協(xié)調(diào)性,降低氧耗,改善缺氧,是治療TBI 關(guān)鍵措施,具有神經(jīng)保護和防止繼發(fā)性腦損傷作用[18],提升腦組織對局部缺血耐受性,發(fā)揮腦保護作用[19]。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜能減少癲癇發(fā)作,協(xié)同控制腦壓,避免躁動,還能控制兒茶酚胺風暴,降低大腦氧耗和基礎(chǔ)代謝率[20]。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可預(yù)防治療TBI 患者顱內(nèi)高壓發(fā)作[21],并降低譫妄發(fā)生率,對譫妄患者具有治療作用[22]。研究表明,在確保腦灌注穩(wěn)定情況下,巴比妥昏迷療法可以降低顱內(nèi)壓和顱內(nèi)代償儲備指數(shù),控制難治性高顱壓[23]。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是治療TBI 患者重要措施,但具體方案未明確。

        3 鎮(zhèn)痛藥物選擇

        鎮(zhèn)痛優(yōu)先也是神經(jīng)重癥共識[24]。鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)有腦保護作用,無額外損傷,半衰期短且無蓄積等特點。阿片類藥物作為神經(jīng)重癥鎮(zhèn)痛首選,起效快、易調(diào)控、用量少、價格低[25]。目前常用阿片類藥物有嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼。TBI 患者應(yīng)用阿片類藥物鎮(zhèn)痛,不影響顱內(nèi)壓、腦灌注壓及平均動脈壓;與嗎啡和舒芬太尼比較,芬太尼導(dǎo)致更低顱內(nèi)壓和灌注壓[26],提示存在副作用。瑞芬太尼可改善缺氧缺血性腦損傷,減少神經(jīng)元損傷和凋亡,并通過抑制鋅指蛋白結(jié)構(gòu)域和某些轉(zhuǎn)錄因子表達,減輕炎癥,實現(xiàn)腦保護;還降低谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞毒性,保護腦神經(jīng)[27-28]。瑞芬太尼不影響重型TBI 患者的平均動脈壓、顱內(nèi)壓和腦血流動力學[29],還減少機械通氣時間、脫機時間和ICU 住院時間[30]。TBI 患者應(yīng)用瑞芬太尼鎮(zhèn)痛快速安全有效,副作用小,無蓄積,不影響神經(jīng)功能判斷,值得推薦。

        4 鎮(zhèn)靜藥物選擇

        TBI 患者理想鎮(zhèn)靜藥應(yīng)起效快,代謝迅速,循環(huán)影響小,副作用少,無蓄積,有利于意識判斷,且具有腦保護作用。臨床應(yīng)用較多的鎮(zhèn)靜藥物有苯二氮類、丙泊酚和右美托咪定,各有特點。苯二氮類具有順應(yīng)性遺忘作用,效果理想,但易蓄積,增加譫妄發(fā)生率;丙泊酚效果明顯,呈劑量正相關(guān),起效快,會引起低血壓、高血脂,甚至過敏及丙泊酚輸注綜合征;右美托咪定模擬生理睡眠,降低炎癥風暴,協(xié)同鎮(zhèn)痛,但鎮(zhèn)靜淺,有降低血壓及心率作用。

        4.1 苯二氮類

        4.2 丙泊酚

        丙泊酚起效快,半衰期短,蘇醒快,ICU 廣泛應(yīng)用。研究表明,丙泊酚能減少興奮性氨基酸堆積,改善γ-氨基丁酸作用,起鎮(zhèn)靜效果,同時抑制細胞鈣超載,與氧自由基結(jié)合,減緩過氧化物級聯(lián)反應(yīng),抑制神經(jīng)元炎癥反應(yīng)保護腦組織[35-36]。意識障礙患者應(yīng)用丙泊酚可改變大腦網(wǎng)絡(luò)重構(gòu),有協(xié)助意識恢復(fù)潛能[37]。丙泊酚大量快速輸注會出現(xiàn)低血壓,橫紋肌溶解,高脂血癥及丙泊酚輸注綜合征等致命事件[38]。

        4.3 右美托咪定

        右美托咪定是一種選擇性α2 受體激動劑,通過抑制藍斑核去甲腎上腺素釋放和競爭性結(jié)合α2 受體,減緩交感風暴,具有冷靜抗焦慮和輕度鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。研究表明,右美托咪定通過神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凋亡等多種細胞信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護功能[39-40],明顯降低譫妄發(fā)生率[41]。右美托咪定可使患者保持良好合作性,不成癮,能減少苯二氮類用量,具有鎮(zhèn)痛藥節(jié)省效應(yīng),但使用負荷劑量時會導(dǎo)致心動過緩、低血壓[42]。

        4.4 瑞馬唑侖

        5 總結(jié)與展望

        TBI 病理生理機制復(fù)雜,失控炎癥風暴致腦細胞功能障礙,疼痛刺激腦壓波動,影響預(yù)后。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是神經(jīng)重癥基礎(chǔ)治療之一,在控制顱內(nèi)壓,保護腦功能,改善總體預(yù)后方面有重要意義。當前指南共識無神經(jīng)重癥鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案,臨床上常用阿片類藥物鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜選擇存在爭議。瑞芬太尼聯(lián)合瑞馬唑侖的超短效方案,無明顯蓄積、副作用小、血流動力學穩(wěn)定,也有腦保護作用,不影響意識判斷,是神經(jīng)重癥患者最佳選擇,但缺乏循證支持,期待大型臨床研究開展。

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