高丹丹 張 恒 秦浩人 王 輝

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，天津 301617；2.天津市人民醫(yī)院 南開大學(xué)附屬人民醫(yī)院放射治療科，天津 300121

近年來，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)病率逐漸呈年輕化趨勢(shì)[1]。目前，將50 歲前診斷為CRC定義為早發(fā)性結(jié)直腸癌（early-onset colorectal cancer，EOCRC）[2]，現(xiàn)EOCRC 的發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升[3]。據(jù)預(yù)測(cè)，到2030 年，＜50 歲的CRC 患者約占35%[4]。EOCRC 具有獨(dú)特的病因?qū)W和生物學(xué)特征，可能是不同于晚發(fā)性CRC 的獨(dú)立亞型[5-6]，相較于晚發(fā)性CRC，EOCRC 患者臨床分期晚，預(yù)后差[7-8]，分子譜變異大[9]。手術(shù)切除是EOCRC 的主要治療方式，為提高術(shù)后EOCRC 患者效果、改善生活質(zhì)量和延長生存期，本研究通過SEER 數(shù)據(jù)庫對(duì)術(shù)后EOCRC 相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行深入研究，以期為改善術(shù)后EOCRC 的生存質(zhì)量提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

從SEER 數(shù)據(jù)庫中提取2010—2015 年接受手術(shù)治療的EOCRC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜50 歲；②經(jīng)病理確定的原發(fā)性結(jié)腸癌或直腸癌；③種族、婚姻狀況、分化程度、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）水平等信息完整；④接受手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原發(fā)惡性腫瘤；②30 d 內(nèi)死亡。

1.2 觀察指標(biāo)

從SEER 數(shù)據(jù)庫中獲取以下臨床變量：性別、年齡、種族、婚姻狀況、原發(fā)部位、腫瘤大?。[瘤最大直徑）、組織學(xué)類型、美國癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、TNM 分期、分化程度、SEER 分期、CEA水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用X-tile 軟件確定年齡和腫瘤大小的適當(dāng)臨界值。采用R 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析?；贑ox 回歸篩選的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，構(gòu)建3 年和5 年總生存率（overall survival，OS）的概率列線圖。并使用C 指數(shù)、受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、校準(zhǔn)曲線對(duì)模型的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行驗(yàn)證，通過決策曲線分析來評(píng)估列線圖的臨床有效性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

通過X-tile 軟件確定年齡和腫瘤大小變量的截?cái)嘀担▓D1）。

圖1 年齡與腫瘤大小的最佳截?cái)嘀?/p>

從SEER 數(shù)據(jù)庫中共納入7 930 例符合條件的術(shù)后EOCRC 患者，并以7∶3 隨機(jī)分配到訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集一般資料比較（例）

2.2 術(shù)后EOCRC 患者預(yù)后Cox 回歸分析

將訓(xùn)練集患者的信息納入Cox 回歸分析顯示，種族、婚姻狀況、組織學(xué)類型、TNM 分期、分化程度、SEER 分期及CEA 水平是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（HR＞1，P＜0.05）。見表2。

表2 術(shù)后EOCRC 患者預(yù)后Cox 回歸分析

2.3 列線圖構(gòu)建

為了預(yù)測(cè)術(shù)后EOCRC 患者的生存時(shí)間，基于Cox 回歸分析結(jié)果，將9 個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素構(gòu)建列線圖。見圖2。

圖2 術(shù)后EOCRC 患者預(yù)后列線圖模型

2.4 預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià)及驗(yàn)證

訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C 指數(shù)分別為0.801、0.811。在訓(xùn)練集中，模型預(yù)測(cè)患者3、5 年生存率的AUC 分別為0.862、0.845，AJCC 分期預(yù)測(cè)的AUC 分別為0.803、0.792。在驗(yàn)證集中，模型預(yù)測(cè)3、5 年的AUC 分別為0.860和0.854，AJCC 分期預(yù)測(cè)的AUC 分別為0.790、0.784，提示模型相較于AJCC 分期有更好的區(qū)分度。校準(zhǔn)曲線和決策曲線提示預(yù)后模型能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者生存情況。見圖3。

圖3 術(shù)后EOCRC 患者ROC 曲線、校準(zhǔn)曲線及決策曲線

2.5 術(shù)后EOCRC 患者的風(fēng)險(xiǎn)分層

根據(jù)列線圖獲得患者對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)總得分，使用X-tile 軟件計(jì)算總得分與預(yù)后相關(guān)的臨界值，見圖4?；诹芯€圖評(píng)分將患者分為低、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組。根據(jù)分組繪制訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組患者的生存曲線，見圖5。該風(fēng)險(xiǎn)分層能夠較準(zhǔn)確地識(shí)別高危群體。

圖4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最佳截?cái)嘀?/p>

圖5 訓(xùn)練集、驗(yàn)證集風(fēng)險(xiǎn)分層的生存曲線

3 討論

EOCRC 的生存分析結(jié)果已有報(bào)道[10-13]，但是術(shù)后EOCRC 的相關(guān)預(yù)后研究尚處于空白狀態(tài)，且該列線圖在預(yù)測(cè)術(shù)后EOCRC 患者的總生存期（overall survival，OS）中優(yōu)于AJCC 分期系統(tǒng)。

據(jù)列線圖可得知，TNM 分期、分化程度及SEER分期是影響預(yù)后的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，這與CRC 預(yù)后模型的研究一致[14]。本研究中，腫瘤大小和原發(fā)部位與OS無關(guān)，因此是否可將腫瘤原發(fā)部位作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后影響因素存在較大爭議。研究顯示[15]，左半結(jié)腸癌患者的OS 高于右半結(jié)腸癌患者。在本研究中，左側(cè)CRC 占46.1%，使用X-tile 軟件確定腫瘤大小的適當(dāng)臨界值，但目前大部分對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤大小的劃分是任意的。CRC 的患病率存在性別差異[16]，本研究術(shù)后EOCRC 的男女患病率基本一樣，考慮EOCRC 的發(fā)病與遺傳密切相關(guān)，約20%歸為遺傳因素，主要與錯(cuò)配修復(fù)基因突變有關(guān)。目前，術(shù)前血清CEA 水平具有重要的預(yù)后意義[17]，但關(guān)于其最佳臨界值仍有爭議。

另外，種族是影響術(shù)后EOCRC 患者OS 的獨(dú)立因素，歐羅巴人種發(fā)病率普遍高，但預(yù)后較尼格羅人種好?，F(xiàn)普遍認(rèn)為，不同種族間的遺傳差異也是腫瘤預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[18]。目前包括腫瘤在內(nèi)的疾病病因已不僅是生物學(xué)因素，更與心理狀態(tài)密切相關(guān)[19]，而婚姻狀態(tài)作為重要的社會(huì)心理因素，對(duì)癌癥進(jìn)展有著重要影響。Aizer 等[20]發(fā)現(xiàn)，已婚癌癥患者更易于接受系統(tǒng)規(guī)范的治療，生存期顯著延長。雖然EOCRC患者的腫瘤較晚發(fā)性CRC 更具侵襲性，但有研究表明EOCRC 患者的預(yù)后更好[21]，可能與心理狀態(tài)和積極治療有關(guān)。在列線圖中發(fā)現(xiàn)，高分化與中分化分層不明顯，也證實(shí)了研究中一般將分化程度作為雙層分層變量，分為低級(jí)別和高級(jí)別。

然而，本研究也存在一些局限性。作為一項(xiàng)回顧性研究，列線圖仍需前瞻性研究驗(yàn)證。而且，SEER 數(shù)據(jù)庫中沒有記錄患者的詳細(xì)治療信息，包括化療方案和具體的手術(shù)方法等。另外，其他預(yù)后影響因素[22-25]，如KRAS、BRAF、體重指數(shù)、家族史、低纖維攝入量及飲食習(xí)慣沒有包含在SEER 數(shù)據(jù)庫中。