張妍妍，宋小剛，馬霞，門琦軒，陳永清

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院心血管內科，甘肅蘭州 730050；2.寧夏醫(yī)科大學研究生院，寧夏銀川 750004；3.甘肅省中心醫(yī)院心血管內科，甘肅蘭州 730050

認知障礙（cognitive impairment，CI）是由多種原因導致的認知功能多領域、不同程度的損傷，持續(xù)惡化可導致患者癡呆。根據(jù)其病變程度可分為輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆。高血壓是老年人群最常見的慢性疾病之一，長期高血壓可引起腦部組織和功能損傷，導致認知功能受損，進一步可發(fā)展為癡呆[2]。繼心血管疾病、腦血管疾病和腫瘤之后，癡呆已成為危害老年人群身心健康的第4大病因[1]。近年來，尿酸（uric acid，UA）對認知功能影響的相關研究越來越多，但尚無定論。本文就老年高血壓人群血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平與認知功能的相關性研究進展進行綜述，以期為臨床早期預防老年人群的認知損害、延緩癡呆的發(fā)生發(fā)展提供一定的理論參考。

1 SUA與原發(fā)性高血壓

UA是一種水溶性抗氧化劑，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮清除自由基功能，同時兼具金屬離子螯合功能。任何影響UA攝入和代謝的因素均可導致SUA水平升高。一項體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，生理濃度的SUA可減少脂質過氧化，減少自由基對脫氧核糖核酸的氧化損傷，清除超氧化物、羥自由基和單線態(tài)氧；上述反應主要通過阻止超氧化物歧化酶的降解和酪氨酸殘基的硝化反應實現(xiàn)[3]。低水平SUA會減弱細胞的抗氧化能力；而高水平SUA不僅是痛風的主要致病因素，亦是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。心血管疾病和心血管危險因素可增加癡呆的發(fā)病風險[4]。SUA水平與高血壓、動脈粥樣硬化、心房顫動、心力衰竭等心血管疾病呈正相關[5]；其機制主要包括氧化應激反應增加、一氧化氮可利用性下降、內皮功能障礙、炎癥反應增加、血管平滑肌細胞增生、胰島素抵抗和代謝紊亂[6]。

研究證實，SUA水平的增加是患者由前期狀態(tài)進展為高血壓的預警標志[7]。Mortada[8]研究顯示，氧化應激引起的內皮功能障礙在高血壓等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用，SUA可顯著增加內皮細胞中活性氧化物質和血管緊張素Ⅱ的生成。Kuwabara等[9]在一項納入9萬多例受試者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，SUA水平每升高1mg/dl，高血壓患者的患病率便增加1.2倍。此外，SUA水平的四分位數(shù)分組顯示，SUA水平最高組的男性和女性高血壓患病率分別為最低組的1.7倍和3.4倍。這一結果與楊堅煒[4]的研究結果一致，即較高的基線SUA水平可單獨增加高血壓的發(fā)生風險。Zhu等[10]進行的一項橫斷面研究結果顯示，與對照組患者相比，高血壓前期組和高血壓組患者的SUA水平顯著升高，提示較高的SUA水平與中國成年人的高血壓前期和高血壓相關。研究顯示，高尿酸血癥患者的SUA水平與血壓呈正相關，推測腎臟損害可能參與高血壓和高尿酸血癥的病理過程，SUA和血壓水平的異常相互影響、相互促進[11]。Sanchez-Lozada等[12]研究表明，細胞外UA水平的升高可導致痛風、腎結石及血管鈣化中尿酸的沉積，細胞內尿酸鹽的增加可能密切參與原發(fā)性高血壓的發(fā)病過程。綜上，高尿酸血癥可增加高血壓的患病率并增加心腦血管疾病事件的發(fā)生風險。

2 SUA與神經(jīng)退行性認知功能障礙

2.1 SUA的神經(jīng)保護作用

作為人體至關重要的抗氧化劑，SUA主要通過清除過氧化物、羥基、氧自由基，抑制過氧化亞硝酸鹽介導的硝化反應，增強紅細胞膜的脂質過氧化等途徑，降低機體的氧化應激水平[12]。UA正是通過其抗氧化特性發(fā)揮神經(jīng)保護作用，這種神經(jīng)保護作用主要體現(xiàn)在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）等神經(jīng)退行性疾病所致的癡呆患者中。

β淀粉樣蛋白1–42是評估認知功能的生物標志物，高水平SUA可降低該蛋白的不利影響。Ye等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高水平SUA可降低患者認知功能的下降速度，特別是在MCI和AD亞組女性受試者中。高水平SUA可降低帕金森病性癡呆的發(fā)病風險。一項基于90 214例患者的對照研究提示，UA對PD具有保護作用，且存在性別差異[14]?？椎律彽萚15]研究認為，SUA可減輕PD癡呆患者的癥狀，推測其可能是通過抗氧化應激反應保護多巴胺神經(jīng)元。此外，UA對星形膠質細胞也具有一定的保護和促進作用[16]。

Molshatzki等[17]研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病患者的低UA水平與其較差的認知功能有關，基線SUA水平的增加與認知能力的增強相關。Xue等[18]研究提示，低水平UA是MCI的危險因素。李倩等[19]研究發(fā)現(xiàn)，伴有同型半胱氨酸升高的高血壓患者，其SUA水平與蒙特利爾認知評估量表評分呈正相關，與MCI呈負相關，SUA可保護衰老相關的認知功能下降。若患者既往有心血管疾病，較低的SUA水平與之后更低的認知功能存在相關性，這與白靜等[20]的研究結論一致。Euser等[21]研究提示，較高的SUA水平與老年癡呆癥風險的降低及更好的認知功能有關，在矯正心血管危險因素后，高水平的SUA對認知功能的保護作用仍有意義。

一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平與AD大鼠學習能力的改善存在顯著的量效關系，其中SUA為5～10mg/（kg·d）組大鼠的改善效果最佳，其余組大鼠的神經(jīng)保護作用均下降或消失，表明SUA對神經(jīng)的保護作用存在濃度依賴性[22]。一項基于2102例中國老年人的大型橫斷面研究顯示，只有SUA水平處于正常范圍時，較高的SUA水平才與MCI發(fā)病率較低、認知功能較好相關，認知功能隨著SUA水平的提高而提高；該研究還提供了SUA水平升高與高尿酸血癥患者MCI無關的證據(jù)[23]。

2.2 SUA的神經(jīng)損害作用

關于SUA與神經(jīng)退行性病變的關系，有學者提出SUA神經(jīng)損害論。劉佳等[24]研究發(fā)現(xiàn)，基線UA位于高水平時，患者的認知能力下降速度增加，SUA可能通過β淀粉樣蛋白效應參與AD的產(chǎn)生，SUA通過增強β淀粉樣蛋白的促凋亡作用對神經(jīng)元產(chǎn)生不利影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，高水平SUA患者的言語記憶能力和工作記憶測試能力表現(xiàn)不佳[13]。高尿酸飲食可增加促炎細胞因子的過度表達，激活Toll樣受體4/核因子NF-κB信號通路，促進Wistar大鼠海馬中膠質細胞增生。研究認為，UA可激活Toll樣受體4/核因子NF-κB信號通路，通過引起海馬炎癥、促進膠質細胞增生等途徑，導致認知功能障礙[25]。

3 SUA與血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）

血管性癡呆是VCI發(fā)展的終末階段，是第2大癡呆類型，其嚴重影響患者的生活質量。作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，SUA是機體含量最豐富的天然抗氧化劑，其通過保護神經(jīng)元減緩甚至逆轉認知功能的下降。研究發(fā)現(xiàn)，當SUA水平升高至4mg/dl以上時，抗氧化作用可轉變?yōu)榇傺趸饔?，SUA可參與神經(jīng)元損害及多種心腦血管疾病的進展中[26-28]。研究發(fā)現(xiàn)，氧自由基等有害物質可參與VCI的發(fā)生、發(fā)展過程[29]。當神經(jīng)元受到慢性缺氧、炎癥因子和老齡化等氧化損傷因子影響時，細胞會產(chǎn)生大量活性氧，而過量的活性氧又可導致細胞氧化損傷，表現(xiàn)為脫氧核糖核酸斷裂、蛋白質變性和脂質過氧化，從而造成神經(jīng)元變性、代謝紊亂等[30]。Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，SUA在300～400μmol/L濃度區(qū)間時，VCI患者的SUA水平高于非認知功能障礙人群，該區(qū)間尚未達到男性確診為高尿酸血癥范圍，在臨床上易被忽視[27]。Wang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的SUA與VCI相關，預測腦血管病患者發(fā)生輕度VCI的SUA最佳臨界濃度為353.96μmol/L，敏感度為68.50%、特異度為91.20%。SUA除可通過氧化應激影響血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展外，也可通過血管的病理改變增加CI和癡呆的發(fā)生風險[31-32]，其機制與史秀麗[33]的研究結果一致。高水平SUA與血管相關疾病的發(fā)生風險增加相關，以上因素均可使個體發(fā)生VCI[31]。持續(xù)存在的血壓異常升高可引起長穿通支變性，導致深部腦白質異常；還可引起血管內皮損傷、平滑肌細胞玻璃樣變性、纖維素樣壞死，導致血管狹窄，機體為保障腦血供，升高血壓，致小血管破裂，形成惡性循環(huán)[34]。

4 小結與展望

大量研究發(fā)現(xiàn)，UA在認知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展中起“雙刃劍”作用。在神經(jīng)退行性疾病相關的認知功能障礙中，SUA可降低患者認知功能的下降速度，減低癡呆發(fā)病率；在VCI中，高水平SUA可加速CI進展；SUA對老年高血壓群體認知功能的影響存在最佳范圍值，在該范圍內，老年高血壓人群認知功能下降較慢，癡呆的發(fā)生風險較低；且SUA對心血管系統(tǒng)的損害作用較低，心血管疾病的發(fā)生風險相對較低，可使老年高血壓人群在上述兩方面獲益。上述研究結論為老年高血壓人群認知功能的保護提供理論參考。